變應(yīng)性鼻炎相關(guān)基因研究

1、變應(yīng)性鼻炎相關(guān)基因研究【摘要】變應(yīng)性鼻炎與遺傳因素有關(guān),是一種遺傳性疾病,是一種復(fù)雜的多基因遺傳病,但還無(wú)詳細(xì)的遺傳形式和特征。有報(bào)道證實(shí),遺傳因素也可導(dǎo)致下呼吸道黏膜反響性增高或炎癥加劇而引發(fā)哮喘。近年來(lái)通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查獲取特應(yīng)癥家系,對(duì)陽(yáng)性個(gè)體的DNA進(jìn)展微衛(wèi)星標(biāo)記物的連鎖分析,已在此根底上有不少的基因區(qū)，如并報(bào)道了一些候選基因與IgE程度相關(guān)11q13區(qū)及12q，以及發(fā)現(xiàn)有關(guān)的核因子NF-B激活蛋白AP-1、組胺受體及相關(guān)基因、5-脂氧合酶ALX5、抗血管緊張轉(zhuǎn)換酶AE、內(nèi)皮素ET-1基因等參與變態(tài)反響，同時(shí)在一些基因中發(fā)現(xiàn)與該病有關(guān)的突變。但目前為止尚未報(bào)道該病的特異性致病基因，本文就

2、近年來(lái)研究及進(jìn)展與哲理進(jìn)展討論?！娟P(guān)鍵詞】變應(yīng)性鼻炎基因遺傳性疾病【Abstrat】Beingtrelatetheredityfatrinrespnsetallergirhinitis,itbeakindfhereditarydiseasefpliatedanygenehereditarydisease,butstillhavennretehereditydeandharateristi.Thereerereprtsnfir,inheritfatranalsauselerbreathtratusarespndthatallergiinreasesahEightenrinflaatindisea

3、setturnrsebutausesastha.btaininginrespnsetthediseasehuseespeiallythrughepideilgyinquisitininreentyears,tpsitivegenderindividualftheDNAarryntinysatellitearkingtheatenaftheanalysis,alreadyatthistherearentafegeneareasnthefundatin,suhasseandidatefreletingenesandIgElevelrelated11q13areasand12q,anddetetin

4、relevantfthepitfatrNF-BativatedprteinAP-1,histainereeptrandrelatedgene,5-lipxygenase(ALX5),anti-angitensin-nvertingenzye(AE),endthelingeneET-1et.,partiipateallergireatin.Intheeantie,disvertheutatinfrhavingsethingtdiththatdiseaseinsegenes.Buturrentlydidntyetreprtthepartiularitythatshuldgetsikiththere

5、sultthatthegenefdisease,thisartileakesprgresstdisussaevlveentithphilsphyinreentyears.【Keyrds】allergirhinitis；gene；hereditarydisrders變應(yīng)性鼻炎又稱過(guò)敏性鼻炎,是特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)(主要是組胺)釋放、并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反響性疾病，是世界范圍內(nèi)常見病,且不易被治愈。我國(guó)的變應(yīng)性鼻炎患者由于人口眾多,與其他國(guó)家相比,患者絕對(duì)數(shù)是驚人的,冷空氣刺激、氣候變化等是變應(yīng)性鼻炎的危險(xiǎn)因素,且大部分患者有家族史,家系和一級(jí)親

6、屬患病率明顯高于普通人群,說(shuō)明變應(yīng)性鼻炎有遺傳性。同時(shí)提出了包括哮喘、鼻炎、過(guò)敏性皮疹在內(nèi)的特應(yīng)癥的概念。近年來(lái)分子遺傳學(xué)的研究說(shuō)明，由于哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性皮疹一樣的特點(diǎn)，可能受一樣的易感基因控制，同時(shí)，流行病學(xué)的資料也說(shuō)明哮喘和變應(yīng)性鼻炎是相關(guān)的上呼吸道炎癥疾病，只是基因表現(xiàn)的不同而出現(xiàn)嚴(yán)重程度不一的病癥。熊伯華1等2022年在對(duì)一男性變應(yīng)性鼻炎患者詢問(wèn)家族史過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)其家族連續(xù)5代都有變應(yīng)性鼻炎患者,進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn),該家族共五代111人,、代皆為變應(yīng)性鼻炎患者?；疾÷示鶠?00%。代有19人患病,患病率為65.52%。代也有11人患病,患病率為26.83%,患病最小年齡為13歲,、

7、代患病率高達(dá)73.53%,先證者級(jí)親屬患病率為50%，比已經(jīng)報(bào)道的全球平均發(fā)病率在10%25%高出很多。現(xiàn)我們搜集變應(yīng)性鼻炎的文獻(xiàn)和家系資料,分析遺傳特征及遺傳相關(guān)危險(xiǎn)因素。1相關(guān)IgE相關(guān)的候選基因2相關(guān)細(xì)胞因子基因簇的研究變應(yīng)性鼻炎主要為型變態(tài)反響，臨床和實(shí)驗(yàn)研究主要著重于IgE所導(dǎo)致的臨床相關(guān)病癥，遺傳方面也主要研究與IgE有關(guān)的基因。隨研究深化，許多病癥難以僅用IgE所導(dǎo)致型變態(tài)反響完全解釋，隨后發(fā)現(xiàn)變態(tài)反響性炎癥中有很多細(xì)胞因子的參與，且相應(yīng)有高程度的表達(dá)，所以在相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體的基因位點(diǎn)尋找特應(yīng)癥的候選基因也是一個(gè)途徑，如今研究較多的是5號(hào)染色體和12號(hào)染色體，二者都有一個(gè)聚

8、集的細(xì)胞因子集落基因，前者含有一些內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子如IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-11、IL-15及SF、集落刺激因子G-SF、-SF、G-SF，以及相應(yīng)的趨化因子、單核細(xì)胞趨化吸附蛋白P-1、嗜酸細(xì)胞趨化因子PANTES。Kdppelan7在Hlland對(duì)哮喘核心家系調(diào)查，說(shuō)明高IgE與5q細(xì)胞因子基因簇確實(shí)存在著明顯的相關(guān)性。arsh8通過(guò)血緣分析法選取11個(gè)Aissh家族，170個(gè)體，在5q31.1選用5個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)該區(qū)與IL-4有明顯相關(guān)。所報(bào)道的IL-4基因位于5q31近端部分25kb，IL-49是激活B淋巴細(xì)胞使之表達(dá)IgE的重要因子之一，它能

9、導(dǎo)致大量IgE與肥大細(xì)胞外表的IgE受體結(jié)合，激發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放一系列與炎癥有關(guān)的介質(zhì)，引起黏膜水腫，黏液分泌增加，氣道痙攣，還能通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮VA-1表達(dá)和上調(diào)嗜酸性細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生而促進(jìn)嗜酸細(xì)胞部分的聚集，促進(jìn)炎癥開展，與IgE存在一定相關(guān)性。有報(bào)道在IL-4引導(dǎo)區(qū)發(fā)5個(gè)變異，其中一個(gè)變異是IL-4引導(dǎo)區(qū)，-590/T，已在美國(guó)10和日本11證實(shí)與IgE程度相關(guān)。但是其他的研究卻不能相應(yīng)重復(fù)其相關(guān)性，所以對(duì)其與IE合成的相關(guān)尚還缺乏信服的根據(jù)。從疾病的運(yùn)動(dòng)開展中去把握反映病變基因本質(zhì)的特征疾病是一個(gè)開展變化著的過(guò)程，每地區(qū)性很可能存在較大的差異，要正確掌握各個(gè)詳細(xì)病變的矛盾特殊性

10、，就必須以運(yùn)動(dòng)開展的觀點(diǎn)把握病程演變的規(guī)律。找到基因突變的規(guī)律性或各地區(qū)存在的差異特點(diǎn)。同時(shí)還需要另一方面與特應(yīng)癥相關(guān)的基因，如激素受體基因、-SF基因、2腎上腺受體位點(diǎn)，并認(rèn)為該基因簇只與氣道高反響有關(guān)。由于各種人群采樣的不同，使研究結(jié)果存在明顯的出入，所以對(duì)該區(qū)確切的相關(guān)基因位點(diǎn)的結(jié)論尚需進(jìn)一步的研究。雖然在細(xì)胞因子基因簇的研究中發(fā)現(xiàn)了很多可能的基因點(diǎn)，但仍需廣泛的集思廣益。有研究者發(fā)現(xiàn)第12對(duì)染色體也是一個(gè)典型的候選基因區(qū)，其中包括干擾素、NS、干細(xì)胞因子、類胰島素生長(zhǎng)因子-1及核因子NFYB和信息因子STAT-6。干擾素可以啟動(dòng)激發(fā)T輔助1型細(xì)跑(Thl)的分化，從而產(chǎn)生抑制Th2淋巴

11、細(xì)胞分化及IL-4產(chǎn)生的反響力，從而到達(dá)減少變應(yīng)性疾病和哮喘的發(fā)病率。類胰島素生長(zhǎng)因子-1參與B、T淋巴細(xì)胞的分化，NFYB亞型參與H類和IL-4基因的上調(diào)。Kathleen12,13使用17個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)該區(qū)域進(jìn)展不平衡連鎖分析，發(fā)現(xiàn)12q1524.1區(qū)與IgE相關(guān)，認(rèn)為它可能是特應(yīng)癥的候選基因，推測(cè)可能該區(qū)域的多基因單獨(dú)或互相作用而參與變態(tài)炎性反響。還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)12q13.12q23.3還含BTG1B細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因114及相關(guān)的STAT6信號(hào)肽，該信號(hào)肽參與IL-4的很多生物活性如誘導(dǎo)IgE和Th2淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，特別發(fā)現(xiàn)其中的IFNGA和D12S313兩個(gè)微衛(wèi)星的連鎖位點(diǎn)與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)分析

12、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管原因尚未說(shuō)明。但是多年前做過(guò)很多實(shí)驗(yàn)，就證明了變應(yīng)性疾病是遺傳的，并且符合基因的遺傳規(guī)律。然基因是有別離規(guī)律的，Heinzann15,16在特應(yīng)病癥的核心家系中使用12q1324中的4個(gè)高度多態(tài)的微衛(wèi)心標(biāo)記作血緣相關(guān)分析和連鎖不平衡試驗(yàn)，同時(shí)使用SSP-分析和直接測(cè)序相結(jié)合分析SPF、LTA4H、TR2和STAT6基因的多態(tài)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該區(qū)與血清IgE程度、吸入物過(guò)敏或特應(yīng)質(zhì)相關(guān)，并且雖證實(shí)在SF基因上有3個(gè)單核苷酸多態(tài)并含一常見突變，但均與該病無(wú)關(guān)。筆者也獨(dú)立做過(guò)幾個(gè)同類的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)材料一樣，結(jié)果完全一樣。這里我們必須分析一下，人對(duì)問(wèn)題認(rèn)識(shí)、對(duì)地區(qū)性的認(rèn)識(shí)、對(duì)環(huán)境

13、污染和過(guò)敏物質(zhì)的認(rèn)識(shí)，在前文講到變應(yīng)性鼻炎問(wèn)題時(shí)，曾提到認(rèn)識(shí)問(wèn)題，如今需要著重討論一下。3相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的研究研習(xí)2001年人類基因組方案、美國(guó)塞萊拉遺傳信息公司在美國(guó)?科學(xué)?雜志和英國(guó)?自然?雜志結(jié)合宣布,他們繪制出了準(zhǔn)確、明晰、完好的人類基因組圖譜?；蚪M方案完成后新的難題擺在了科學(xué)家的面前,就是基因功能的研究,以及怎樣進(jìn)步基因功能研究的效率。轉(zhuǎn)基因技術(shù)較好地繼承了生理學(xué)原有的研究思路,可能成為基因與整體功能聯(lián)絡(luò)起來(lái)的重要研究方法之一,成為今后大規(guī)模進(jìn)展基因功能研究的有效手段?，F(xiàn)代轉(zhuǎn)基因技術(shù)是研究上述問(wèn)題的很好工具,通過(guò)它可以對(duì)一個(gè)構(gòu)造但功能未知的基因,利用分子生物學(xué)技術(shù)增強(qiáng)或減弱其表達(dá)程

14、度,然后觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物整體功能狀態(tài)的變化,推測(cè)相應(yīng)基因的功能。轉(zhuǎn)基因技術(shù)很好地繼承了生理學(xué)的研究思路,是研究基因功能的有力手段,是將基因與其整體功能聯(lián)絡(luò)起來(lái)的重要研究方法。轉(zhuǎn)錄因子是能影響基因轉(zhuǎn)錄的一類蛋白，它的重要性在于參與多種生理反響，許多疾病的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子程度上的變異導(dǎo)致基因產(chǎn)物的變化而引起疾病的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)有一些轉(zhuǎn)錄因子參與變態(tài)反響過(guò)程，如核因子NF-B在免疫刺激物因素作用下可激活而調(diào)節(jié)許多與免疫功能和炎癥有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子NF-B本身序列是GGATTT，能與某些基因啟動(dòng)子區(qū)的固定核苷酸序列位點(diǎn)結(jié)合而啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄，而許多參與變態(tài)炎癥反響的物質(zhì)如IL-2、IL-6、G-SF

15、、IA-1、H-1等均含該固定核苷酸序列，在免疫原的刺激下，NF-B的活化引起這基因轉(zhuǎn)錄增加、并能進(jìn)一步反響，擴(kuò)大炎癥信息。在對(duì)變態(tài)反響性的研究中可發(fā)現(xiàn)NF-B的轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)，同時(shí)，糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽及其他免疫抑制劑卻可通過(guò)阻止核轉(zhuǎn)錄因子與相應(yīng)的DNA結(jié)合，而抑制炎癥過(guò)程，對(duì)此類抗炎藥物的作用提出新的解釋。因此我們?cè)谘芯孔儜?yīng)性鼻炎與基因相關(guān)因素時(shí)，還發(fā)現(xiàn)一氧化氮的產(chǎn)物也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞NF-B的活性17,18，抑制血小板粘附和平滑肌增殖，并降低內(nèi)皮白細(xì)胞的粘附，這對(duì)于新的抗過(guò)敏藥物的研究有所啟示。另一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白AP-1也是參與體內(nèi)免疫系統(tǒng)調(diào)控的重要的轉(zhuǎn)錄因子，AP-1屬堿性亮氨酸長(zhǎng)鏈，

16、AP-1參與T細(xì)胞的活化和多種細(xì)胞因子基因表達(dá)的調(diào)控，和參與B細(xì)胞的活化及免疫球蛋白產(chǎn)生的調(diào)控。在過(guò)敏原刺激時(shí)能迅速誘導(dǎo)AP-1的產(chǎn)生并相應(yīng)與T細(xì)胞、B細(xì)胞及細(xì)胞因子的啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)的AT-1位點(diǎn)結(jié)合，而調(diào)控相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，該調(diào)控過(guò)程在變態(tài)反響中存在異常19。由于轉(zhuǎn)錄因子在炎癥過(guò)程中的作用，所以變態(tài)反響性疾病很可能存在轉(zhuǎn)錄基因上的變異，通過(guò)復(fù)雜的作用機(jī)制誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，所以如今各國(guó)都在尋找控制轉(zhuǎn)錄因子基因上的突變，該方面研究的打破必將對(duì)疾病病因及治療帶來(lái)新的場(chǎng)面。4其他相關(guān)候選基因的研究5結(jié)語(yǔ)和展望總之，變應(yīng)性鼻炎及特應(yīng)癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳病，其受遺傳和環(huán)境的雙重影響，對(duì)其遺傳方式及相關(guān)基因

17、的研究是目前的一個(gè)熱點(diǎn)。變應(yīng)性疾病是一個(gè)復(fù)雜的免疫和炎癥性疾病,它的病理生理學(xué)過(guò)程比擬復(fù)雜,包括多種基因的互相作用,遺傳因素與環(huán)境因素的互動(dòng)以及不同族群的反響性差異等。近年來(lái),全球變應(yīng)性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),尤其是在生活程度較高的工業(yè)化或興隆國(guó)家,患病率大約為10%25%,呈現(xiàn)高流行率。目前我國(guó)缺乏全國(guó)范圍內(nèi)的變應(yīng)性鼻炎流行病學(xué)數(shù)據(jù),這提示流行病學(xué)調(diào)查是今后我國(guó)該領(lǐng)域研究的一個(gè)重要課題。然變應(yīng)性疾病可應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可準(zhǔn)確地操作單個(gè)基因,也可以研究經(jīng)典遺傳學(xué)無(wú)法理解的基因的表型效應(yīng)。雖然目前可以做到某些組織中的特異性表達(dá),但并非所有組織都能做到這一點(diǎn)。這樣就出現(xiàn)了在多個(gè)組織中的表達(dá)或者敲除基因,空間特異性就差一些,這給基因的功能研究帶來(lái)了許多不確定性。因此,在今后的研究中應(yīng)該注意組織和時(shí)間特異性的控制。另外,基因表型之間的關(guān)系的研究形式過(guò)于簡(jiǎn)單化,應(yīng)結(jié)合蛋白質(zhì)組研究技術(shù),在不同基因、蛋白質(zhì)之間建立聯(lián)絡(luò),研