重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈的溶栓治療缺血性卒中-修改后課件

1、重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA)靜脈溶栓治療缺血性卒中聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐光軍內(nèi)容 深入認(rèn)識缺血半暗帶 靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 時間就是大腦 靜脈溶栓實(shí)施 靜脈溶栓后臨床管理 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預(yù)措施缺血半暗帶概念相對于中心壞死區(qū)而提出的一個非常重要的概念其介于正常腦組織與中心壞死區(qū)之間，由于腦血流灌注降低，其電活動停止、功能喪失，但膜結(jié)構(gòu)保持完整。 缺血半暗帶高度動態(tài)變化，在一定時間內(nèi)恢復(fù)血流灌注，則神經(jīng)細(xì)胞可以存活并恢復(fù)功能；否則將進(jìn)展為不可逆的腦損害。缺血半暗帶影響因素缺血半暗帶的存在，主要依賴于兩個要素：1、側(cè)枝循環(huán) 2、缺血持續(xù)時間。側(cè)枝循環(huán)是缺血半暗帶存在的解剖學(xué)基礎(chǔ)

2、，其決定了缺血半暗帶的大小和范圍。 由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、血管的側(cè)支循環(huán)不同，缺血半暗帶存在的時間存在時間有明顯個體差異 。缺血半暗帶存在時間有個體差異性，應(yīng)用CT灌注成像對腦梗死缺血半暗帶的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：在所研究的20例患者中，有16例患者缺血半暗帶在腦梗死超急性期（6h）及急性期（26-30h）都存在，但隨時間的延長缺血半暗帶在減小，壞死灶在擴(kuò)大。有4例患者在腦梗死超急性期不存在缺血半暗帶。IP 存在的時間窗不是嚴(yán)格的6 h，有一定的個體差異，可延長至24 h，更有國外學(xué)者甚至認(rèn)為可達(dá)48 h。缺血半暗帶存在時間的個體差異性缺血半暗帶演變模式驟變型 缺血事件發(fā)生后,由于患者的腦組

3、織血流儲備能力、側(cè)支循環(huán)代償建立不完善,患者的缺血耐受能力差,在缺血發(fā)生的早期,神經(jīng)組織快速壞死梗死形成,由于梗死形成迅速,盡管在溶栓時間窗內(nèi)(3小時),由于沒有可挽救的腦組織,患者溶栓效果通常較差，同時,由于腦組織壞死,溶栓后出血的風(fēng)險較高。 漸變型 急性缺血性事件發(fā)生后,缺血組織有一定的血流儲備能力、周圍側(cè)支循環(huán)在一定程度上代償供血,但這種代償仍然不能滿足組織正常代謝的需求,隨著缺血時間的延長,缺血半暗帶的范圍隨缺血時間的延長在逐漸縮小,腦組織終將發(fā)生梗死。這種類型是臨床上最為常見,對于這類患者,缺血半暗帶存在的范圍隨時間的延長而逐漸減小,所以臨床醫(yī)生要爭分奪秒,積極進(jìn)行干預(yù),最大限度的挽

4、救可挽救的腦組織。缺血半暗帶演變模式靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥：既往有顱內(nèi)出血史；近 3 個月有重大頭顱外傷史或卒中史；可疑的蛛網(wǎng)膜下腔出血；近 1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；近期有顱內(nèi)或椎管手術(shù)；血糖180 mmHg 和（或）舒張壓100 mmHg；活動性出血；急性出血傾向，血小板計數(shù)低于 100109L或其他情況；已口服抗凝藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.7；48h 內(nèi)接受過肝素治療（APTT 超出參考范圍）；目前正在使用凝血酶抑制劑；CT提示多腦葉梗死（低密度灶1/3大腦半球）靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3h內(nèi)rt-PA靜脈溶

5、栓相對禁忌癥：輕型卒中、癥狀快速改善的卒中； 妊娠；癇性發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害癥狀；近 2 周內(nèi)曾行大型外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷；近 3 周內(nèi)有消化或泌尿系統(tǒng)出血；近 3 個月內(nèi)有心肌梗死；靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)癥：有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀癥狀持續(xù) 3-4.5h年齡 18 歲；患者或家屬簽署知情同意書。靜脈溶栓禁忌癥向適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)換發(fā)病時接受抗凝治療因抗凝本身增加出血風(fēng)險，以前溶栓隨機(jī)對照研究均將發(fā)病時使用口服抗凝劑、發(fā)病前48 h內(nèi)使用肝素且部分凝血活酶時間延長作為明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，而使用抗血小板藥物并不是排除標(biāo)準(zhǔn)。加拿大卒中網(wǎng)和美國跟著指南走兩個大樣

6、本登記項(xiàng)目的結(jié)果顯示，對于發(fā)病時口服抗凝劑，但國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)17的患者在發(fā)病3 h內(nèi)實(shí)施靜脈rtPA溶栓不增加出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險，而且可減少不良預(yù)后結(jié)局。靜脈溶栓禁忌癥向適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)換輕型卒中、癥狀快速改善的卒中；美國跟著指南走的大宗卒中登記資料顯示：輕型卒中或癥狀快速改善卒中患者如果不接受rt-PA治療，有近1/3的患者將出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良結(jié)局。有溶栓登記研究顯示NIHSS20分是癥狀性顱內(nèi)出血的危險因素。其他幾個溶栓研究也顯示高NIHSS、基線CT顯示大面積梗死早期征象(如大腦中動脈高密度影、腦室受壓、腦溝變淺等)者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險增高。然而針對NINDS、ECASSI、和ATLANTIS的

7、匯總分析發(fā)現(xiàn)即使其基線NIHSS20分，其溶栓依然獲益，獲益程度并不劣于4分)可停止繼續(xù)給藥。 藥物達(dá)到最大劑量時，無論患者有無神經(jīng)功能 改善終止靜脈溶栓劑使用。溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓 增高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥 物。判定終止靜脈溶栓藥物使用的指征靜脈溶栓后臨床管理頭顱CT復(fù)查 溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓增高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥物，緊急復(fù)查頭顱CT。 溶栓后患者癥狀、體征明顯改善或相對平穩(wěn)，無明顯惡化，可于溶栓后24小時復(fù)查。鼻飼管、導(dǎo)尿管在病情許可的情況下應(yīng)延遲留置。靜脈溶栓后臨床管理 靜脈溶栓后24小時內(nèi)，一般不使用抗凝、抗血小

8、板 制劑。 24小時后如無禁忌可使用阿司匹林300mg/日，共 10天，以后改為維持量100mg/日。對阿司匹林不 能耐受者可換用氯吡格雷75mg/日。應(yīng)用抗血小板 制劑期間需要監(jiān)測皮膚、粘膜、臟器出血的癥狀和 體征。 常規(guī)使用改善腦循環(huán)、清除自由基、腦保護(hù)等藥物。 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預(yù)措施 顱內(nèi)出血 再灌注損傷。 血管再閉塞。顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血是溶栓治療最主要也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，它直接影響治療效果及疾病的轉(zhuǎn)歸，也是臨床開展溶栓治療的主要限制因素之一。癥狀性腦出血：指CT檢查高密度出血體積超過梗死體積的30%，有明顯占位效應(yīng)，有時是遲發(fā)型再灌注，出血量大，常伴相應(yīng)的癥狀和臨床體征，增加腦梗死面

9、積，影響預(yù)后。非癥狀性腦出血：阻塞血管再通后腦組織的自然狀態(tài)，出血常里單獨(dú)或融合的斑點(diǎn)狀，是再灌注的標(biāo)志之一，可能改善臨床預(yù)后。 NINDS實(shí)驗(yàn)報告rt-PA靜脈溶栓癥狀性腦出血發(fā)生率為6.4%(安慰劑組為0.6%) 顱內(nèi)出血引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的因素：溶栓前神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重；溶栓前頭部CT存在腦梗死早期征象如腦水 腫等；治療時間窗長于 6 小時；伴發(fā)房顫、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病抗凝及血小板制劑的使用等均與繼發(fā)顱內(nèi)出 血有關(guān)。顱內(nèi)出血引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的機(jī)制：目前多認(rèn)為與梗死造成的血管壁損傷有關(guān)，血管內(nèi)皮破損甚至發(fā)生缺血壞死，當(dāng)側(cè)支循環(huán)開放或血管再通時，便會引起血液的外滲；溶栓藥物

10、的應(yīng)用容易繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，干擾機(jī)體自身凝血功能；血流再通后灌注壓的異常增高；再灌注損傷引起腦梗死再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制主要包括：自由基大量生成，引發(fā)脂質(zhì)過氧化瀑布效應(yīng)，促使蛋白質(zhì)變性，影響細(xì)胞膜屏障功能和離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能；興奮性氨基酸使細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨?，通過增加致炎基因的表達(dá)而起到細(xì)胞毒性作用；線粒體功能的障礙引起細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，造成能量生成障礙及細(xì)胞不可逆損傷，活化相關(guān)酶類，使前列腺素、游離脂肪酸等物質(zhì)加劇對損傷細(xì)胞的毒害；梗死造成血腦屏障破壞導(dǎo)致白細(xì)胞的滲出、聚集，發(fā)揮吞噬、免疫作用的同時，還可釋放炎性物質(zhì)進(jìn)一步引起內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷。再灌注損傷減輕再灌注損傷的方法：嚴(yán)格的血壓管理脫水藥物的合理應(yīng)用溶栓術(shù)后的腦保護(hù)治療血管再閉塞 靜脈溶栓后血管的再閉塞發(fā)生率為 10%-20%。目前對于其發(fā)生率、機(jī)制及處理方法的研究均較少。導(dǎo)致血管發(fā)生再閉塞的機(jī)制可能涉及溶栓后血管內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的酶學(xué)平衡變化以及原血栓部位凝血過程的再次激活。被溶解的血栓脫落、移位可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端分支血管的栓塞。血管再閉塞 目前有研究者提出，溶栓治療后可適當(dāng)應(yīng)用抗血小板藥物或抗凝藥物，除了可促進(jìn)血管完全再通外，也可能有避免再閉塞的作用。思考 目前高血壓是rt-PA溶栓后不良預(yù)后和slCH的危險因素，溶栓時收縮壓 180mm Hg或者舒張壓100mm Hg被視為溶栓研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，所