醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第05章 補(bǔ)體系統(tǒng)

1、1Chapter 5 Complement system補(bǔ) 體 系 統(tǒng) Jules Bordet (1870-1961)細(xì)菌發(fā)生凝集細(xì)菌發(fā)生溶解2新鮮免疫血清34補(bǔ)體概述補(bǔ)體（complement，C): 補(bǔ)體是廣泛存在于血清、組織液與細(xì)胞膜表面的，一組經(jīng)活化后具有酶活性、可介導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，包括30余種組分，故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。5補(bǔ)體系統(tǒng)的組成1、補(bǔ)體的固有成分 2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白3、補(bǔ)體受體 補(bǔ)體的命名1.參與經(jīng)典激活途徑的固有成分，按發(fā)現(xiàn)先后命名：（C1-C9)2.補(bǔ)體系統(tǒng)的其他成分用大寫英文字母命名(B、D、P因子等）。3.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白多按功能命名：如C1抑制物，C4結(jié)

2、合蛋白。4.補(bǔ)體活化后的裂解片斷：加英文小寫字母作為后綴。5.具酶活性的成分加上劃線。6.滅活片斷在前加字母i。C3C3a+C3b C3bBb iC3b6 補(bǔ)體理化性質(zhì) 均為糖蛋白，多球蛋白。 血清含量相對穩(wěn)定，與抗原刺激無關(guān)。C3最多 對熱不穩(wěn)定（56，30min滅活） 主要來源于肝臟（血漿中，90），和巨噬細(xì)胞（組織的炎癥灶中）。補(bǔ)體是一種急性期蛋白。78第一節(jié) 補(bǔ)體的活化激活物質(zhì): 免疫復(fù)合物（immune complex, IC）始動(dòng)環(huán)節(jié)：C1與IC中抗體分子的Fc段結(jié)合 激活條件: 1. C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3 的CH2區(qū)結(jié)合才能活化 2.每一個(gè)C1分子必須同時(shí)與兩個(gè)

3、以 上Ig的Fc段結(jié)合 3. 游離或可溶性抗體不能通過經(jīng)典 途徑激活補(bǔ)體9經(jīng)典激活途徑(classical pathway,CP) C1分子C1q,C1r,C1s等3種分子組成的多聚體復(fù)合物C1q亞單位球部：與Ig Fc段結(jié)合C1r,C1s:單鏈蛋白質(zhì),絲氨酸蛋白酶HeadsStalk10補(bǔ)體經(jīng)典活化途徑的識(shí)別階段1.Ig-Ag結(jié)合2.Fc段構(gòu)象改變3.C1q頭部與Fc段結(jié)合4.C1q亞單位構(gòu)象改變5.裂解C1r6.裂解C1s11補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑C1s裂解后產(chǎn)生的小片段:具有酶活性StartMg2+ Ca2+1213 旁路途徑（alternative pathway,AP）激活由C3開始，不

4、依賴于特異性Ab參與成分:C3、B、D、P因子激活物:細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、凝集的IgA、 IgG4等 提供微環(huán)境(提供保護(hù)性環(huán)境和接觸表面)感染早期的防御機(jī)制14進(jìn)入液相Bb:具酶活性穩(wěn)定結(jié)構(gòu)附于顆粒性表面特點(diǎn)： 識(shí)別自己與非己 補(bǔ)體效應(yīng)重要的放大機(jī)制補(bǔ)體激活的旁路途徑15MBL：甘露聚糖結(jié)合凝集素(炎癥期產(chǎn)生的蛋白)；MASP：MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶。 MBL途徑(MBL pathway)MBL結(jié)構(gòu)示意圖N 端C 端16激活物：含甘露糖、巖藻糖等的病原微生物。MBL結(jié)合細(xì)菌甘露糖殘基,構(gòu)象發(fā)生改變補(bǔ)體激活的MBL途徑17膜攻擊復(fù)合物的組裝：membrane attack complex

5、，MAC-細(xì)胞溶解三條補(bǔ)體活化途徑共同末端通路三條補(bǔ)體激活途徑的比較非特異性免疫感染早期體液免疫效應(yīng)階段感染中晚期18191.細(xì)胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶細(xì)胞） Complement dependent cytotoxicity, CDC溶解各種靶細(xì)胞抗微生物感染、抗腫瘤溶解自身細(xì)胞可致組織損傷血清總補(bǔ)體活性測定第二節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用202.調(diào)理作用： C3b、C4b、iC3b 21 3.炎癥介質(zhì)（C3a、 C4a和C5a)C3a，C4a,C5a:炎癥介質(zhì)C3a，C5a:過敏毒素224.清除循環(huán)免疫復(fù)合物 抑制IC形成或溶解IC 通過免疫黏附作用清除IC23 5.維持免疫自穩(wěn)清除凋亡細(xì)胞 (

6、C1q、C3b、iC3b)識(shí)別結(jié)合凋亡細(xì)胞， 被吞噬細(xì)胞清除參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的活化增殖參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)參與免疫記憶的形成：濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC） 6. 固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁（CR2)24B FDC7.與血液中其他級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)相互作用具有共同的激活物質(zhì)具有某些相似的生物學(xué)功能C1INH抑制a、a、激肽釋放酶和纖溶酶 補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)間的 相互影響與調(diào)節(jié)，介導(dǎo)炎癥、超敏反應(yīng)、休克等258.補(bǔ)體受體介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)CR1: C3bR, C4bR 調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化，調(diào)理吞噬，促進(jìn)循環(huán)IC清除CR2: 結(jié)合C3b的裂解片段 B細(xì)胞活化的輔助受體;

7、EB病毒的受體CR3: iC3bR 調(diào)理吞噬，促進(jìn)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及在組織損傷部位積聚 CR4: iC3bR 增強(qiáng)Fc受體介導(dǎo)的吞噬作用2627補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（complement control protein,CCP）: 組成：體液中可溶性和細(xì)胞膜膜結(jié)合調(diào)控蛋白。 功能：主要控制C3轉(zhuǎn)化酶以及MAC。第三節(jié) 補(bǔ)體激活途徑的調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化的調(diào)控機(jī)制：控制活化的啟動(dòng)；活性片段的自發(fā)衰變；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用。C1INHC4bp/CR1/MCP/I因子/ DAFH因子/CR1/ MCP/ I因子/DAFC8bp/CD59/SP/SP40/40P因子28升高惡性腫瘤：23倍（結(jié)腸癌C3a,子宮頸

8、癌C3、 C4 ） 多種腫瘤：MCP、DAF、CD59某些傳染病，急性炎癥下降消耗過多（形成抗原抗體復(fù)合物）,如，鏈球菌感染后腎小球腎炎，SLE等。大量丟失（外傷、手術(shù)和大失血）補(bǔ)體合成不足，主要見于慢性肝病。 第四節(jié) 補(bǔ)體相關(guān)疾病及干預(yù)策略2930遺傳性補(bǔ)體缺陷 補(bǔ)體功能異常 補(bǔ)體相關(guān)的生物治療策略第四節(jié) 補(bǔ)體相關(guān)疾病及干預(yù)策略31遺傳性補(bǔ)體缺陷1.對病原體易感2.與IC相關(guān)的自身免疫病3.特殊的補(bǔ)體缺陷病多數(shù)補(bǔ)體成分缺陷屬常染色體隱性遺傳；遺傳性CP、AP成分缺陷約占原發(fā)性免疫缺陷病2；男女發(fā)病率相近；人群中總體發(fā)病率約萬分之一，以C2、C1q、C1INH缺陷較常見。臨床表現(xiàn)：32遺傳性補(bǔ)

9、體缺陷3.特殊的補(bǔ)體缺陷病 臨床表現(xiàn)遺傳性血管神經(jīng)性水腫 (hereditary angioedema,HAE）：機(jī)制： C1INH缺陷。C4和C2裂解增多，C2b具激肽樣活性，使血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加、皮膚黏膜水腫。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的局限性皮膚和粘膜水腫，可累及全身，常見皮下水腫和胃腸道水腫所致消化道癥狀，若喉頭水腫可引起窒息死亡。33補(bǔ)體功能異常的主要臨床疾病補(bǔ)體與異種器官移植：豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面Gal1-3Gal糖基，與人體內(nèi)天然抗體（IgM）結(jié)合而激活補(bǔ)體，致超級性排斥反應(yīng)。措施：DAF、MCP、CD59轉(zhuǎn)基因豬 培育GGTA1（1，3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶）基因敲除豬 血漿置換去除天然IgM 預(yù)先用抗C5、C8mAb灌洗供體器官34補(bǔ)體功能異常的主要臨床疾病1. 表達(dá)CCP的模擬蛋白2. 整合、上調(diào)或結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白3. 干擾補(bǔ)體與免疫復(fù)合物結(jié)合4. 利用CR或CCP作為受體補(bǔ)體與傳染?。翰≡w逃避補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊的機(jī)制：補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白與腫瘤：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CCP而導(dǎo)致免疫逃逸。補(bǔ)體系統(tǒng)與母胎耐受： 生殖系統(tǒng)細(xì)胞和體液高表達(dá)CCP。35補(bǔ)體相關(guān)的生物治療策略1.抗感染、 2.糾正補(bǔ)體缺陷、3.免疫抑制療法 ：治療自身免疫病遺傳性補(bǔ)體缺陷的治療原則：基于抑制補(bǔ)體異?；罨男滦透?/p>