脂質(zhì)體阿霉素為主方案治療高齡非霍奇金淋巴瘤的臨床研究課件

1、朱宏麗 解放軍總醫(yī)院老年血液科脂質(zhì)體阿霉素為主方案治療高齡非霍奇金淋巴瘤的臨床研究研究背景近幾十年來(lái)淋巴瘤發(fā)病呈上升趨勢(shì)，其中主要是NHL的增加，NHL發(fā)病率一般每年升高約3%4%，在老年組的升高更顯著。NHL發(fā)病率從兒童至80歲一直隨年齡增加而穩(wěn)定升高，每年上升2.65.8例/10萬(wàn)，在80歲時(shí)發(fā)病率接近40/10萬(wàn)。老年界定 老年期可區(qū)分為初老期或老年前期、老年期和長(zhǎng)壽期三個(gè) 階段 北美和多數(shù)歐洲國(guó)家以65歲為界 亞太地區(qū)把60歲以上定為老年人我國(guó)劃分標(biāo)準(zhǔn)老年前期或初老期 45-59歲老年期 60-89歲長(zhǎng)壽期 90歲以上老年期免疫功能特點(diǎn) 胸腺 胸腺重量下降、退化是老年免疫功能減退的主要

2、原因脾臟和扁桃體的重量下降，全身淋巴結(jié)中淋巴濾泡也減少細(xì)胞學(xué)改變 包括淋巴細(xì)胞分布異常，少部分歸于感染、抗原抗體復(fù)合物、激素等改變免疫活性細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)和表面受體，從而導(dǎo)致免疫功能減退,是老年免疫功能減退的基礎(chǔ)老年期免疫功能特點(diǎn)老年人的免疫器官及其活性都趨向衰退T、B淋巴細(xì)胞發(fā)生功能變化抗原刺激下免疫球蛋白產(chǎn)生明顯減少可能導(dǎo)致老年人免疫功能減低易發(fā)生各種感染或腫瘤老年期疾病的特點(diǎn) 多病性不典型性發(fā)病快、病程短易有意識(shí)障礙容易引起水、電解質(zhì)紊亂容易發(fā)生全身衰竭容易發(fā)生后遺癥和并發(fā)癥對(duì)治療的反應(yīng)不同老年淋巴瘤特點(diǎn)更易發(fā)生結(jié)外病變常伴隨較高的治療毒性死亡率老年患者顯示很高的淋巴瘤相關(guān)死亡率聯(lián)合化療方案

3、反應(yīng)延續(xù)時(shí)間短研究背景WHO/IARC：惡性淋巴瘤流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中國(guó)30440例世界300571例世界171820例中國(guó)10406例惡性淋巴瘤發(fā)病率惡性淋巴瘤死亡率10.1310.71呈顯著上升趨勢(shì)淋巴瘤研究進(jìn)展和現(xiàn)狀2001年WHO最新淋巴組織腫瘤分類法的提出：形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)相結(jié)合分類；強(qiáng)調(diào)疾病發(fā)生部位，同種細(xì)胞類型淋巴瘤在不同部位其生物學(xué)特性不一。惡性淋巴瘤的病因和發(fā)病機(jī)理不清；侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制未闡明；長(zhǎng)期存活率至今尚未得到徹底解決。研究背景脂質(zhì)體阿霉素成年人療效和安全性已得到肯定高齡患者一般狀態(tài)較差心、肺、腎等基礎(chǔ)疾??？本研究34例高齡NHL11例32.420例58.

4、8%3例8.880-89歲70-79歲90-99歲病理類型20例1例7例4例1例1例年齡結(jié)構(gòu)（中位年齡84歲）DLBCLCLL/SLLMALTDLBCL伴T表達(dá)FLT-NHL病例資料主要臟器慢性疾病情況B組癥狀的占61.8 %(21/34) IPI指標(biāo)35分的為14例，占41.2 % 治療方案鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 20mg/m2靜脈輸注監(jiān)測(cè)心電、血壓、呼吸，觀察患者皮膚、神志等情況 單藥治療2-3次/w聯(lián)合治療1次/w4 or 1次/3w療效評(píng)價(jià) 采用UICC療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）四個(gè)等級(jí)。治療4療程后評(píng)估。不良反應(yīng) 按照WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

5、：0級(jí)(無(wú))、級(jí)(輕度)、級(jí)(中度)、級(jí)(重度)和級(jí)(威脅患者生命)。化療1個(gè)療程以上可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分別考察患者1年、3年、5年的無(wú)病生存率和總生存率。 生存情況 ResponsecaseproportionCR2470.6%PR617.7%SD12.9% 結(jié)果（療效評(píng)價(jià)）PD38.8% 全組34例患者共接受176療程化療, 平均5.2個(gè)療程,平均每個(gè)患者累計(jì)應(yīng)用劑量127.0mg?？傆行?CR+PR)為88.3%結(jié)果 PD的3例患者均在確診時(shí)即為IIIIV期，同時(shí)都具有B組癥狀，且體質(zhì)較差，存在不同程度心、肺腎等多臟器功能不全以及明確的肺部感染，治療后可有不同程度緩解

6、，但由于基礎(chǔ)疾病多，臟器功能差不能進(jìn)行后續(xù)治療，又多次復(fù)發(fā)，疾病進(jìn)展。療效評(píng)價(jià)23例患者應(yīng)用過(guò)程中及其后未出現(xiàn)任何不適，為0級(jí)(67.6%)，4例患者為I級(jí)不良反應(yīng)(11.8%)4例患者為II級(jí)不良反應(yīng)(11.8%)，其中1例患者出現(xiàn)脫發(fā)以及皮膚花斑樣改變，無(wú)感覺(jué)障礙，無(wú)潰瘍等情況。3例為出現(xiàn)IIIIV級(jí)不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制,表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白減少。2例23例4例不良反應(yīng)1例4例心臟毒性均出現(xiàn)在化療前已有輕度心電圖異常的病例中，表現(xiàn)為心電圖異常較前加重,發(fā)生率14.7%(5/34),其中主要包括ST-T波段下降、T波低平3例,竇性心動(dòng)過(guò)速1例,慢性房顫3例,室性早搏1例,右束支

7、傳導(dǎo)阻滯2例復(fù)查心動(dòng)超聲左心射血分?jǐn)?shù)沒(méi)有比治療前下降10%以上經(jīng)觀察或硝酸甘油等對(duì)癥治療后均獲得緩解,均未因此而中斷治療，無(wú)發(fā)生充血性心力衰竭及急性心梗病例。無(wú)化療相關(guān)死亡。 不良反應(yīng)目前中位隨訪時(shí)間57.4個(gè)月(8106個(gè)月),隨訪患者目前1年, 3年和5年生存率分別為88.2%, 64.7%和52.9%,總生存率62.2%，中位生存期26個(gè)月。生存情況 阿霉素作為蒽環(huán)類藥物的代表, 可迅速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi),阻礙核酸合成,使腫瘤細(xì)胞G2期中止增殖而死亡，廣泛用于各系統(tǒng)腫瘤的治療，尤其對(duì)于NHL有較高的緩解率。但其毒副作用較明顯，主要是心臟和腎臟毒性，而且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加，毒性作用

8、會(huì)逐漸積累，造成不可逆的損傷，甚至成為心、腎基礎(chǔ)普遍較差的高齡患者禁忌。討 論 脂質(zhì)體是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的，作為藥物載體，可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，減少給藥劑量和降低藥物毒性，已廣泛用作包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物的載體。討 論 50000電鏡下脂質(zhì)體包被藥物呈球形老年人是NHL、MM等淋巴系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群，對(duì)于老年患者，造血干細(xì)胞移植風(fēng)險(xiǎn)大，一般不宜采用，而足劑量化療又難以耐受，因而治療風(fēng)險(xiǎn)大，療效相對(duì)較差。而高齡患者心、肺、腎等基礎(chǔ)疾病多，耐受性更差，一般化療藥物均存在不同程度心、肝、腎毒性，常常因?yàn)榕c治療相關(guān)的感染、心功、腎功衰竭、肝臟損害等情況被迫終止治療，甚至可以引發(fā)死亡

9、等嚴(yán)重后果有報(bào)道稱應(yīng)用該方案治療相關(guān)死亡率接近6，此外還有近20的心臟相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。 討 論 N Engl J Med 2002; 346:235-242. 一組意大利學(xué)者的研究中共有13例6075歲彌漫大B細(xì)胞性NHL患者進(jìn)行了R-CHOP治療，同樣以脂質(zhì)體阿霉素替代傳統(tǒng)阿霉素，總有效率為76，其中CR占59，并應(yīng)用心動(dòng)超聲以及血清心肌酶等指標(biāo)對(duì)心臟毒性進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)治療前后心臟情況無(wú)明顯差異。 討 論 討 論 本研究的病例為平均年齡80歲以上的高齡NHL患者，可以看出，高齡非霍奇金淋巴瘤患者,患者普遍一般狀態(tài)偏差，多數(shù)患者確診時(shí)即為III或IV期，61.8%的患者存在B組癥狀，IPI

10、評(píng)分在3分以上的患者達(dá)41.2%，90以上的患者具有冠心病等慢性基礎(chǔ)疾病，因而治療上難度較其它患者大，很多患者不能耐受常規(guī)劑量的CHOP方案以及放療。討 論 例4患者診斷為胃MALT淋巴瘤，當(dāng)時(shí)患者存在消化道出血，心肺功能很差，同時(shí)有冠心病、不穩(wěn)定心絞痛、陳舊性心梗病史，不能耐受半量COP化療，在支持治療下間斷給予干擾素聯(lián)合單藥序貫治療，一直帶瘤生存，03年疾病進(jìn)展造成梗阻美羅華治療后緩解，05年再次復(fù)發(fā)梗阻，單用美羅華效果差，聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療，同時(shí)給予保護(hù)心肌等對(duì)癥支持的情況下，患者化療順利完成，再次CR，存活9年余。 討 論 例10為90歲高齡，確診時(shí)即為淋巴瘤白血病，基礎(chǔ)疾病多，為冠

11、心病、心絞痛、陳舊心梗病竇綜合征起搏器安置術(shù)后患者，體質(zhì)極差，不能耐受放療及小劑量CHOP，后經(jīng)過(guò)美羅華聯(lián)合COP方案治療后CR期持續(xù)1年左右，但又復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為多部位腫塊壓迫致肩背部疼痛，不能進(jìn)食，并反復(fù)出現(xiàn)肺部細(xì)菌、霉菌混合感染，多次心衰，心絞痛發(fā)作，不能耐受局部姑息性放療。 討 論 給予美羅華聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素等治療病情得到部分緩解,生活質(zhì)量明顯提高，可以正?；顒?dòng)，自理，但由于患者高齡基礎(chǔ)疾病多，最終在確診2年后因多器官衰竭死亡。 討 論 圖1 心臟起搏器旁巨大的腫瘤 圖2 腎臟標(biāo)本討 論 圖3 心臟解剖過(guò)程 圖4大血管內(nèi)瘤栓討 論 例14患者確診時(shí)即為彌漫大B細(xì)胞性III期A，心、肺基礎(chǔ)差

12、，不能耐受常規(guī)化療，治療過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作，間斷給予小劑量化療，帶瘤生存03年病情進(jìn)展，表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)、縱隔及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，并出現(xiàn)下肢靜脈血栓討 論 治療上在給予臟器保護(hù)的基礎(chǔ)上開始美羅華治療，達(dá)到部分緩解，可維持4-6個(gè)月，但此后單用美羅華效果欠佳，局部姑息性放療患者不能耐受，04年中期后聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素治療，患者順利完成治療，治療過(guò)程中無(wú)心臟事件發(fā)生，復(fù)查縱隔、腋下、腹股溝淺表淋巴結(jié)均明顯縮小。目前患者已存活12年，停止治療近2年，病情穩(wěn)定。 討 論 我們的研究中90%的高齡患者有心臟病史，心臟毒性主要表現(xiàn)為輕度心電圖異常,包括異位心律、傳導(dǎo)異常、ST-T段改變,

13、總發(fā)生率14.7% ,與表阿霉素的心臟毒性發(fā)生率略低,比一般阿霉素類急性心臟毒性發(fā)生率10%15%接近.討 論 Cancer, 2004, 100: 350-355. 對(duì)心臟功能、心電圖、心肌酶學(xué)以及腎功的監(jiān)測(cè)情況表明未出現(xiàn)的心力衰竭及急性心梗等嚴(yán)重并發(fā)癥，說(shuō)明患者對(duì)脂質(zhì)體阿霉素的心臟耐受性是良好的。 而骨髓抑制等化療相關(guān)的貧血、白細(xì)胞及血小板減少在對(duì)癥予以GCS-F等治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥，血液學(xué)不良反應(yīng)可以耐受。 討 論 本研究應(yīng)用脂質(zhì)體阿霉素為主的治療，總有效率達(dá)88.3。隨訪中患者目前1年, 3年和5年生存率分別為88.2%, 64.7%和52.9%,中位生存期26個(gè)月，

14、這與國(guó)外的相關(guān)研究結(jié)論是基本一致的。 討 論 25341一般狀態(tài)差基礎(chǔ)疾病多心臟功能差分期晚細(xì)胞類型高度惡性多易出現(xiàn)結(jié)外淋巴瘤 復(fù)發(fā)率較高 高齡NHL病例特點(diǎn)因而，治療難度較大討 論 本研究的高齡患者均具有多系統(tǒng)的慢性疾病，其中主要是心、腦血管疾病，還有個(gè)別患者病變嚴(yán)重病變，甚至合并其它惡性腫瘤，因而，在這樣的情況下，如何保證楷萊使用中的安全是一個(gè)關(guān)鍵。根據(jù)我們經(jīng)驗(yàn)，預(yù)先的防范措施非常重要，特別是治療前，進(jìn)行詳細(xì)的各項(xiàng)檢查，明確心、肺、肝、腎等重要臟器的功能水平，并予以針對(duì)性的治療，使其達(dá)到一定程度的穩(wěn)定。 討 論 對(duì)于心臟基礎(chǔ)差，存在不穩(wěn)定性心絞痛的患者，提前要給予相應(yīng)的擴(kuò)冠治療，并給予心肌保護(hù)藥物，一旦出現(xiàn)心律失常，則立即停止輸注，予以吸氧及地塞米松25mg靜滴，必要時(shí)可予以硝酸甘油含服，病情穩(wěn)定后重新按照由慢到快速度滴注脂質(zhì)體阿霉素。同時(shí)治療中配合大劑量的維生素