抗病毒藥物的應(yīng)用與兒童病毒感染性疾病

1、抗病毒藥物的應(yīng)用與兒童病毒感染性疾病【關(guān)鍵詞】抗病毒藥物兒童病毒感染性疾病感染性疾病仍是兒童的常見病和多發(fā)病，病毒是兒童感染最常見的病原，既往認(rèn)為抗病毒藥物不同于抗生素能有效地抑制細(xì)菌復(fù)制那樣抑制病毒，病毒一旦侵入宿主細(xì)胞并在其中復(fù)制，對正常細(xì)胞的損傷將不可防止。以往的抗病毒藥物效果差且副作用大，故在兒童病毒性感染疾病中應(yīng)用少。隨著近年來對病毒特性研究的深化以及病毒的特異性酶確實(shí)認(rèn)，抗病毒藥物的研制和應(yīng)用有了較大的開展，這些藥物主要是通過干擾病毒的附著或干擾病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞、干擾病毒的脫殼而抑制病毒的復(fù)制。目前有較多的抗病毒藥物用于兒科臨床。1.1抗單純皰疹病毒HSV感染藥物水痘是兒童常見傳染

2、玻雖然有數(shù)個(gè)研究顯示在安康兒童中，在水痘發(fā)病后24h內(nèi)口服AV，可縮短及減輕發(fā)熱時(shí)間等全身病癥、減少皮疹數(shù)、縮短出疹時(shí)間，但不能減少并發(fā)癥的發(fā)生，所以水痘患兒使用AV仍有爭議。美國AAP建議無并發(fā)癥的水痘患兒，可以選用口服AV。對于承受糖皮質(zhì)激素治療的兒童、免疫低下的兒童、母親在分娩前后7d內(nèi)患水痘的新生兒，均應(yīng)使用AV。在成人帶狀皰疹的研究顯示，出疹3d內(nèi)使用AV，可減少皮疹、減輕疼痛及縮短病程。該病在兒童少見，不主張使用抗病毒藥物。但對于有可能出現(xiàn)眼部皰疹的三叉神經(jīng)帶狀皰疹、免疫低下帶狀皰疹的患者，應(yīng)使用AV。其它抗VZV藥物西多福韋、泛西洛維、膦甲酸尚未批準(zhǔn)用于兒童。1.3抗巨細(xì)胞病毒V

3、感染更昔洛韋是抗V的首選藥物，在體內(nèi)的活性物質(zhì)為其三磷酸鹽，作為鳥嘌呤衍生物能通過以下機(jī)制抑制病毒：1競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；2摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)而導(dǎo)致病毒DNA延長的終止等。該藥對病毒DNA聚合酶作用較對宿主聚合酶強(qiáng)。V在人群中感染率較高，在開展中國家年長兒及成人中，血清抗體顯示90%100%有既往V感染，在興隆國家為50%。在安康人群，V感染多無病癥，少數(shù)可表現(xiàn)為流感樣表現(xiàn)、傳染性單核細(xì)胞增多綜合癥等，極少數(shù)病人特別是免疫低下或免疫不成熟者可引起嚴(yán)重感染如視網(wǎng)膜炎、肝炎和肺炎等。嬰兒可經(jīng)垂直傳播而獲得先天性感染，先天性感染中10%15%有病癥，其中10%死亡，成活者多有嚴(yán)重

4、的智力、運(yùn)動(dòng)和知覺障礙，最常見為感覺神經(jīng)性耳聾和智力遲延發(fā)育。應(yīng)用更昔洛韋治療有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的研究較多，顯示該藥治療可改善聽力，生長發(fā)育指標(biāo)也有所改善。對于HIV/AIDS合并V感染患兒尤其是視網(wǎng)膜炎者、器官移植合并V感染者，應(yīng)使用更昔洛韋治療。在成人使用的抗V藥物還有纈更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸等。更昔洛韋最常見的副作用是骨髓抑制，40%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，15%出現(xiàn)血小板減少，2%出現(xiàn)貧血。在長期使用更昔洛韋的兒童中可能出現(xiàn)耐藥性。2.1抗人呼吸道合胞病毒(RSV)藥物RSV是引起3歲以下兒童下呼吸道感染最常見的病原體，每年致100萬以上的兒童住院治療，在早產(chǎn)兒、先天性心臟病等高危兒童中病

5、死率較高。病毒唑，三氮唑核苷為核苷類似物，具有廣譜抗病毒作用，對RNA病毒、DNA病毒均有作用，但對RNA病毒的作用遠(yuǎn)高于DNA病毒。其治療RSV臨床療效有爭議，hrane分析顯示利巴韋林可縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，減少RSV感染后喘息發(fā)作的次數(shù)。美國已批準(zhǔn)該藥霧化制劑治療兒童呼吸道合胞病毒感染。靜脈用RSV免疫球蛋白RSVIG為從人血漿中提取的RSV多克隆抗體。在流行期間，每月肌肉注射1次，共35次，可減少41%易感者住院，而對嚴(yán)重RSV感染的治療效果不明顯。Palivizuab為RSVF蛋白的人源化單克隆抗體，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，能減少55%易感者住院，可顯著減少35周胎齡以內(nèi)出生的早產(chǎn)兒

6、6月齡以內(nèi)的住院率，減少24月齡以內(nèi)有慢性肺部疾病的嬰幼兒以及24月齡以內(nèi)有血液動(dòng)力學(xué)上顯著障礙的心臟病患兒的住院率。美國兒科學(xué)會感染病委員會和胚胎及新生兒委員會已建議Palivizuab用于高危嬰兒和兒童RSV感染的預(yù)防。tavizuab為第二代人源化單克隆抗體，與病毒F蛋白的親和力更強(qiáng)，現(xiàn)正在三期臨床試驗(yàn)階段。金剛烷胺aantadine為1966年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗流感藥物，金剛乙胺riantadine為1993年批準(zhǔn)使用。它們?yōu)椴《?蛋白抑制劑，其機(jī)制是與流感病毒的包膜2蛋白離子通道結(jié)合，使病毒內(nèi)不能到達(dá)脫衣殼所需的酸性環(huán)境，從而使病毒不能被釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)。金剛乙胺抗甲型流感病毒活性

7、比金剛烷胺強(qiáng)410倍，對甲型流感病毒有效，而對乙型流感病毒無效，因乙型流感病毒無2膜蛋白。該類藥已用于1歲以上兒童甲型流行性感冒的預(yù)防和治療，可縮短發(fā)熱時(shí)間、縮短病程約1d、減少并發(fā)癥的發(fā)生、縮短排毒時(shí)間。在發(fā)病后48h內(nèi)開場使用效果較好。副作用主要為與劑量相關(guān)的胃腸道反響惡心、嘔吐、消化不良和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥焦慮、抑郁、失眠、注意力不集中等。該兩種藥物的胃腸道病癥相似，均較輕；金剛乙胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥2%較金剛烷胺10%低，病癥在停藥后消失。金剛烷胺由腎臟分泌排泄，故腎臟功能異常者應(yīng)減量使用，金剛乙胺由肝臟代謝、腎臟排泄，故肝功能異?；蚰I臟功能不全者均應(yīng)減量。在使用金剛烷胺和金剛乙胺的患者中

8、，有1/3患者產(chǎn)生耐藥，耐藥株可在家庭及社區(qū)內(nèi)傳播，導(dǎo)致預(yù)防和治療失敗。耐藥與病毒2基因發(fā)生變異有關(guān)。在美國20222022年的流感流行期，耐金剛烷胺的耐藥株廣泛流行，美國D已建議防止使用該藥。包括奧塞米韋seltaivir和扎那米韋Zanaivir。流感病毒血凝素與含糖蛋白的唾液酸結(jié)合，繼之進(jìn)入宿主細(xì)胞，合成病毒蛋白及核酸，在宿主細(xì)胞外表裝配成新的病毒顆粒，神經(jīng)氨酸酶NA能裂解病毒結(jié)合物末端的神經(jīng)氨酸殘基，使病毒從宿主細(xì)胞膜釋放并感染其它細(xì)胞。神經(jīng)氨酸酶是流感病毒外表的糖蛋白，很少受病毒抗原變異的影響，屬高度保守的活化區(qū)。奧塞米韋和扎那米韋為該酶抑制劑，能阻止病毒從感染細(xì)胞的釋放，這些病毒與

9、呼吸道粘液中的糖蛋白結(jié)合而聚集死亡。對甲型、乙型流感均有效。奧塞米韋和扎那米韋均可用于流感的治療和預(yù)防。二者治療流感患兒，分別可縮短病程11.5d、12.5d，發(fā)病后24h內(nèi)使用較2448h使用效果更明顯，30h內(nèi)使用較撫慰組病癥緩解早3d；易感者暴露后保護(hù)率分別為68%和72%。奧塞米韋口服的生物利用度高達(dá)75%，在肝臟酯化為有生物活性的奧塞米韋羧化物，由腎小球?yàn)V過、腎小管分泌而排泄，所以腎臟功能異常者應(yīng)減量使用。副作用為細(xì)微胃腸道反響惡心、嘔吐，多發(fā)生在治療開場的兩天內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)副作用不確切。扎那米韋口服生物利用度低，臨床上使用霧化制劑，10%的藥物吸收入血并以原形從腎臟排出，副作用極少，

10、但在本身有氣道根底疾病者可能引起氣管痙攣和肺功能降低。腎臟功能異常者無需減量。目前兒童中有耐奧塞米韋流感株的報(bào)道，在美國為5%，而在日本為18%。尚無耐扎那米韋病毒株的報(bào)道。3.1干擾素干擾素副作用有流感樣反響發(fā)熱、寒顫、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反響等，在治療的第1周較明顯，隨著治療的繼續(xù)反響消失，很少因以上反響而停藥。少數(shù)還可引起情緒障礙和骨髓抑制，嚴(yán)重者可導(dǎo)致停藥。3.2核苷及核苷酸類藥物利巴韋林3.3核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定自1981年首次報(bào)道以來，HIV/AIDS在世界范圍內(nèi)流行，目前已造成超過3000萬人感染，其中230萬為15歲以下兒童，僅2022年就有54萬兒童感染HIV。母

11、嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要途徑，嬰兒和兒童HIV感染約90是通過母嬰傳播垂直傳播及母乳喂養(yǎng)而獲得，在生后1年內(nèi)有35%死亡，2年內(nèi)有53%的兒童死亡，很少有兒童存活到成人期。自從1987年第一個(gè)批準(zhǔn)使用的抗HIV藥物AZT使用以來，已有多種類型藥物使用于臨床并獲得良好效果，在使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄酶療法HAART治療的兒童中，死亡率降低5倍，90%以上的兒童可存活到成人期。現(xiàn)根據(jù)抗病毒機(jī)制的不同，將抗HIV藥物分為5類。到2021年7月為止，有25種抗HIV藥物批準(zhǔn)使用，在兒童中使用的有16種其中15種有兒童配方劑型。采用至少3個(gè)藥物結(jié)合的HAART，即2個(gè)NRTI+1個(gè)NNRTI或1個(gè)PI。4.1核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTI4.2非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTINNRTI進(jìn)入細(xì)胞后不需活化，可直接抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，作用于病毒復(fù)制的早期階段。已用于臨床使用的NNRTI有依法韋侖、奈韋拉平和地拉夫定，前2種已用于兒童。4.3蛋白酶抑制劑PI4.4交融抑制劑HIV的外殼蛋白gp120與宿主細(xì)胞受體D4分子結(jié)合后，再與細(xì)胞輔助受體R5作用，HIV外殼蛋白gp41暴露并發(fā)生變構(gòu)而形成發(fā)夾狀構(gòu)造，為病毒與宿主細(xì)胞交融奠定根底，使交融肽穿透靶