流行病學(xué)常用多因素回歸統(tǒng)計(jì)分析課件

1、流行病學(xué)資料的多因素回歸(hugu)分析鄭衛(wèi)軍 流行病學(xué)(li xn bn xu)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室第一頁，共七十八頁。 disease source gene environment health habit SES gender age?Example of complexity of medical study第二頁，共七十八頁。Example of complexity in medical studyphysicalactivity eatingdrinkingsmokingsocial economic statusenduredglucosebloodpressureweight

2、cholesteroldiabetescoronary heart diseaseenvironmentlife styleendogeneousfactorsdiseases第三頁，共七十八頁。流行病學(xué)多變量分析(fnx)工具回歸多因素、多元線性回歸多因素、多元logistic回歸COX 比例(bl)風(fēng)險(xiǎn)模型主成分分析因子分析聚類判別分析路徑分析結(jié)構(gòu)方程模型第四頁，共七十八頁。本章(bn zhn)我們來交流點(diǎn)什么？多因素(yn s)線性回歸多因素logistic回歸多因素COX 回歸第五頁，共七十八頁。本講學(xué)習(xí)(xux)目標(biāo)掌握(zhngw)多因素回歸的技巧及注意點(diǎn)第六頁，共七十八頁。一、多

3、因一果的回歸(hugu)分析方法比較研究實(shí)驗(yàn)因素(yn s)與療效實(shí)驗(yàn)組VS對照組：t檢驗(yàn)、卡方、秩和、方差分析相關(guān)性研究相關(guān)分析回歸分析第七頁，共七十八頁。多因素問題常見(chn jin)情況常見于觀察性研究探討多個(gè)因素作用模式(msh)分析由于分組不均衡造成存在著混雜因素實(shí)驗(yàn)性研究也可以遇到?；镜奶幚矸椒ǎ憾嘁蛩鼗貧w第八頁，共七十八頁。舉例(j l) 關(guān)于胰臟癌病人生存時(shí)間的研究。該研究的終點(diǎn)為死亡，包括很多可能影響生存的因素第九頁，共七十八頁。本例目標(biāo)分析影響生存的多個(gè)因素，因素間地位(dwi)平等第十頁，共七十八頁。舉例 關(guān)于(guny)胰臟癌病人生存時(shí)間的研究。該研究的終點(diǎn)為死亡，

4、探討術(shù)中放療對生存的影響第十一頁，共七十八頁。本例目標(biāo)探討術(shù)中放療(fn lio)較未放療(fn lio)是否影響生存，其它為混雜因素，需要排除混雜干擾第十二頁，共七十八頁。COX回歸分析(fnx)結(jié)果第十三頁，共七十八頁。多因素(yn s)回歸多因素線性回歸：因變量定量資料多因素logistic回歸：因變量是分類資料（常見二分類）多因素Poisson回歸：因變量是泊松分布資料多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型：因變量是時(shí)間生存(shngcn)資料多因素回歸的自變量：可以是定量，也可以是分類資料第十四頁，共七十八頁。不同方法的應(yīng)用(yngyng)場合病例對照研究(ynji)？隊(duì)列研究？實(shí)驗(yàn)性研究？第十五

5、頁，共七十八頁。不同方法的應(yīng)用(yngyng)場合線性回歸 隊(duì)列/實(shí)驗(yàn)性研究(ynji)Logistic回歸 病例對照/隊(duì)列/實(shí)驗(yàn)性研究Poisson回歸 隊(duì)列COX模型 隊(duì)列/實(shí)驗(yàn)性研究第十六頁，共七十八頁。思考(sko)：什么樣的設(shè)計(jì)？采用什么樣的方法？例1 某研究者跟蹤隨訪已發(fā)病冠心病病人，研究病人的年齡age、性別sex（0為女性、1為男性）、心電圖檢驗(yàn)(jinyn)是否異常ecg（ST段壓低、0為正常、1為輕度異常、2為重度異常）與冠心病ca復(fù)發(fā)是否有關(guān)。例1 某研究者希望研究病人的年齡age、性別sex（0為女性、1為男性）、心電圖檢驗(yàn)是否(sh fu)異常ecg（ST段壓低、0為

6、正常、1為輕度異常、2為重度異常）與冠心病ca發(fā)病是否有關(guān)。第十七頁，共七十八頁。橫截面研究可以(ky)做多因素回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾?。盒难懿?、高血壓相關(guān)因素：性別、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、飲酒(yn ji)、高血糖、血管彈性指數(shù)第十八頁，共七十八頁。橫截面研究可以(ky)做多因素回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾?。盒难懿?、高血壓相關(guān)因素：性別(xngbi)、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、飲酒、高血糖、血管彈性指數(shù)哪些因素可以做呢？第十九頁，共七十八頁。橫截面研究可以做多因素(yn s)回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾?。盒难懿?、高血壓相關(guān)因素(yn s)：性別、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、

7、飲酒、高血糖、血管彈性指數(shù)固有的因素，理論上和結(jié)局時(shí)間邏輯明確的因素可以開展多因素回歸分析第二十頁，共七十八頁。多因素回歸(hugu)的注意點(diǎn)樣本量回歸方程中，因素的篩選(shixun)多重共線性問題第二十一頁，共七十八頁。樣本量線性回歸：納入回歸模型(mxng)變量數(shù)的5-10倍Logistic回歸：陽性數(shù)納入模型變量數(shù)的5-10倍，總樣本量至少乘以2樣本量過少，則導(dǎo)致抽樣誤差增加，回歸模型擬合效果變差第二十二頁，共七十八頁。因素(yn s)篩選1. 常見方法單因素加多因素方法 即單因素回歸P值0.05,0.1,0.2的納入(nr)模型分析。 此舉是為了減少變量個(gè)數(shù)，提高擬合效果最優(yōu)子集方程

8、法（逐步回歸法）向前法向后法逐步法單因素加多因素逐步回歸法第二十三頁，共七十八頁。24（1）前進(jìn)(qinjn)法（2）后退法（3）逐步法自變量從無到有、從少到多 先將全部自變量放入方程(fngchng)，然后逐步剔除 雙向篩選：引入有意義的變量(binling)（前進(jìn)法），剔除無意義變量(binling)（后退法） 最優(yōu)方程篩選第二十四頁，共七十八頁。25逐步回歸分析的基本思想-擬合(n h)效果線性回歸 保證(bozhng)納入因素后，模型的R2值最大Logistic等回歸方法 AIC值、SC 值或-2 log likelihood值越小好第二十五頁，共七十八頁。26因素(yn s)篩選注意

9、事項(xiàng)如果(rgu)有變量的引入導(dǎo)致具有關(guān)鍵作用的因子其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義發(fā)生改變（從無到有，或從有到無），必須發(fā)現(xiàn)原因！是否由于樣本量過少，變量過多導(dǎo)致是否存在多重共線性是否屬于混雜因素是否屬于中間變量: 回歸模型不能同時(shí)納入影響因素及其中間變量第二十六頁，共七十八頁。27多重共線性是指在進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)，自變量間存在較強(qiáng)的線性相關(guān)關(guān)系。共線關(guān)系的存在，可使得估計(jì)系數(shù)方差加大，系數(shù)估計(jì)不穩(wěn)，結(jié)果分析困難。因此在回歸分析時(shí)，特別是當(dāng)回歸結(jié)果難以用專業(yè)知識解釋時(shí)，要進(jìn)行共線性診斷，找出存在共線性且不重要的那些自變量，剔出方程，另行回歸分析。對于存在共線性的資料，可以利用共線性診斷有選擇的保留自變量以消

10、除共線性；或者采用嶺回歸、主成分(chng fn)回歸等回歸分析方法以避免共線性指標(biāo)對結(jié)果的影響。多重共線性問題(wnt)第二十七頁，共七十八頁。28多重共線性的表現(xiàn)(bioxin)在實(shí)際應(yīng)用中主要表現(xiàn)為：（1）模型擬合效果很好，但偏回歸系數(shù)幾乎都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）偏回歸系數(shù)估計(jì)值的方差(fn ch)很大；（3）偏回歸系數(shù)估計(jì)值不穩(wěn)定，隨著樣本含量的增減各偏回歸系數(shù)發(fā)生較大變化或當(dāng)一個(gè)自變量被引入或剔除時(shí)其余變量偏回歸系數(shù)有很大變化；（4）偏回歸系數(shù)估計(jì)值的大小與符號可能與事先期望的不一致或與經(jīng)驗(yàn)相悖，結(jié)果難以解釋 出現(xiàn)以上情況，提示存在多重共線性問題，應(yīng)進(jìn)行多重共線性診斷。第二十八頁，共七

11、十八頁?；貧w(hugu)案例分析（logistic）某婦幼保健院采用病例對照研究探索乳腺增生的影響因素。隨機(jī)抽取某年在本院就診(ji zhn)的200名乳腺增生患者及200名非乳腺增生患者，采用問卷調(diào)查法對各種可能的影響因素進(jìn)行調(diào)查，以探索乳腺增生的危險(xiǎn)因素。第二十九頁，共七十八頁。回歸(hugu)案例分析第三十頁，共七十八頁。1：單因素(yn s)分析回歸(hugu)案例分析第三十一頁，共七十八頁。單因素分析初步結(jié)論：由于年齡的影響在單因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且OR值也較為(jio wi)接近1，在多因素分析中不再考慮年齡因素，僅對其它4個(gè)因素進(jìn)行分析。回歸案例(n l)分析第三十二頁，共七

12、十八頁。多因素(yn s)分析結(jié)果：回歸案例(n l)分析第三十三頁，共七十八頁。多因素分析小結(jié)：為什么rs變得無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義了？相關(guān)分析結(jié)果顯示，妊娠(rnshn)次數(shù)與流產(chǎn)次數(shù)具有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.55，P=25與初產(chǎn)年齡=25與初產(chǎn)年齡25歲的人相比，其效應(yīng)（參數(shù)估計(jì)值）為0.2717+1.4587=1.7304?；貧w案例(n l)分析第三十八頁，共七十八頁。本例結(jié)論：流產(chǎn)次數(shù)多是乳腺增生的危險(xiǎn)因素，初產(chǎn)年齡和是否(sh fu)母乳喂養(yǎng)的交互作用對乳腺增生的影響也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初產(chǎn)年齡25且非母乳喂養(yǎng)的人，其乳腺增生的危險(xiǎn)明顯增高。而單純初產(chǎn)年齡25的人，或單純非母乳喂養(yǎng)的人，發(fā)生乳腺

13、增生的危險(xiǎn)并不高。這提示可針對不同人群開展不同的干預(yù)措施?；貧w案例(n l)分析第三十九頁，共七十八頁。當(dāng)混雜混入(hn r)流行病學(xué)匹配(ppi)分層多因素回歸多因素回歸匹配多因素回歸傾向得分多因素回歸傾向得分第四十頁，共七十八頁?；貧w中的混雜(hnz)因素混雜因素的識別：（1）該因素對結(jié)局有影響，可利用單因素回歸或2檢驗(yàn)來驗(yàn)證。（2）該因素在分析因素中的分布不均衡，可用2檢驗(yàn)驗(yàn)證一下。（3）從專業(yè)角度來判斷，即該因素不能是分析因素與結(jié)局關(guān)系的一個(gè)中間環(huán)節(jié)。也就是說，不能是分析因素引起該因素，通過該因素再引起結(jié)局。這一點(diǎn)主要根據(jù)(gnj)專業(yè)知識來確定。如果同時(shí)滿足這三個(gè)條件，基本可以斷定是

14、混雜因素。如果有一條不滿足，該因素就不是混雜因素。第四十一頁，共七十八頁?；貧w中的混雜(hnz)因素例2：分析性別、吸煙對幽門螺桿菌（HP）的影響，判斷(pndun)吸煙是否是混雜因素性別吸煙狀況HP陰性HP陽性男不吸煙146343吸煙64178女不吸煙211吸煙110530第四十二頁，共七十八頁。 回歸(hugu)中的混雜因素（1）判斷吸煙是否對Hp有影響：單因素logistic回歸提示：吸煙對Hp的發(fā)生(fshng)有一定影響，吸煙發(fā)生(fshng)的危險(xiǎn)更高一些第四十三頁，共七十八頁?；貧w中的混雜(hnz)因素（2）判斷吸煙在不同性別(xngbi)中分布是否不同：卡方檢驗(yàn)提示：吸煙在性別

15、中分布不同，男性中比例更高第四十四頁，共七十八頁。回歸(hugu)中的混雜因素未校正吸煙因素(yn s)，性別分析結(jié)果校正吸煙(x yn)因素后，性別分析結(jié)果第四十五頁，共七十八頁?；貧w中的混雜(hnz)因素不吸煙的人之中，性別的分析(fnx)結(jié)果吸煙的人之中，性別的分析(fnx)結(jié)果第四十六頁，共七十八頁。胰島素治療的2型糖尿病患者(hunzh)中胰島素和胰島素類似物的劑量與癌癥之間的關(guān)系混雜因素分析(fnx)案例第四十七頁，共七十八頁。研究(ynji)方法及設(shè)計(jì)本研究(ynji)克服了以往相關(guān)研究(ynji)的不足1-4 - 巢式病例對照研究 - 多因素 logistic回歸分析 - 納入

16、每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標(biāo)準(zhǔn) - 2型糖尿病;入選前5年未用過胰島素;無惡性腫瘤史患者平均隨訪75.9月，在此期間患者暴露于甘精胰島素、地特胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、人胰島素（基礎(chǔ)、餐時(shí)）第四十八頁，共七十八頁。第四十九頁，共七十八頁。預(yù)先計(jì)劃的比較(bjio)在腫瘤組和對照組之間比較(bjio)使用各種胰島素的人數(shù)所占比例使用各種胰島素的平均日劑量( Mean daily dose, MDD)使用各種胰島素的平均日劑量MDD 0.3 IU/kg 的人數(shù)所占比例Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of p

17、rint第五十頁，共七十八頁。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)與胰島素日用劑量的關(guān)聯(lián)性病例組甘精胰島素平均日用(ryng)劑量較對照組高 （0.24 vs 0.16 IU/kg/day, p=0.036）人胰島素與其他胰島素類似物腫瘤發(fā)生與平均日用劑量無關(guān) Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print第五十一頁，共七十八頁。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)與胰島素日用劑量(jling)的關(guān)聯(lián)性每種胰島素“平均日劑量0.3IU/day*kg ”：“大劑量” 經(jīng)Chalrson同病指數(shù)(zhsh)、 二甲雙胍暴露、總胰島素平均日劑量校正后納入所有新

18、發(fā)腫瘤病例及對照除外隨訪中首12月內(nèi)新發(fā)腫瘤病例及其對照 Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print第五十二頁，共七十八頁。結(jié)論(jiln)使用每種胰島素的人數(shù)比例，腫瘤組和對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正混雜因素之后，高平均日劑量(0.3 IU/kg)的甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有聯(lián)系，其它(qt)胰島素?zé)o此現(xiàn)象。當(dāng)評價(jià)胰島素及其類似物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能聯(lián)系時(shí)，必須考慮劑量。第五十三頁，共七十八頁。多因素(yn s)回歸匹配常見logistic回歸(hugu)非條件logistic：非匹配條件logistic回歸：匹

19、配第五十四頁，共七十八頁。條件(tiojin)logistic回歸：1:1匹配，可以通過SPSS軟件COX回歸模塊實(shí)施1:n匹配，則無法采用SPSS軟件，而要SAS或者(huzh)其它軟件實(shí)施第五十五頁，共七十八頁。傾向的分法是Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各對比組間各個(gè)特征變量的可比性。傾向得分：是指在一定協(xié)變量條件下，一個(gè)觀察對象可能接受某種處理（或暴露）因素的可能性。傾向的分值相同的兩個(gè)個(gè)體，其協(xié)變量的分布也趨于一致，即具有(jyu)相同的接受處理/對照的概率。傾向的分主要用來降低選擇偏倚。多因素傾向(qngxing)得分第五十六頁，共七十八頁。

20、傾向(qngxing)得分應(yīng)用方法傾向得分是協(xié)變量的一個(gè)綜合指標(biāo)，可以校正已測量的混雜因素(yn s)。可以作為協(xié)變量進(jìn)行多調(diào)整可以作為匹配的因素開展或不開展多因素調(diào)整也可以用于分層。第五十七頁，共七十八頁。 不同胰島素促泌劑與二甲雙胍在有或無心肌梗 塞史二型糖尿病患者中死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn) 的比較: 丹麥(dn mi)研究多因素傾向(qngxing)得分第五十八頁，共七十八頁。數(shù)據(jù)來源: 丹麥國家注冊(zhc)登記研究所有丹麥居民各有一個(gè)唯一、永久的注冊號，與國內(nèi)各種注冊相連接.“丹麥國家處方注冊”，記錄了1995年來所有的處方.“全國患者注冊”， 1978年以來，所有的住院患者出院時(shí)記錄了主

21、要診斷（以及必要時(shí), 次要(cyo)診斷）.“全國死因注冊”，記錄死因信息。第五十九頁，共七十八頁。研究(ynji)人群丹麥居民年齡大于20歲，在1997年至2006年之間應(yīng)用胰島素促泌劑或者二甲雙胍單藥治療者 總?cè)藬?shù)為107,806；隨訪時(shí)間：中位數(shù)3.3年 (最長9年)剔除(tch)了接受胰島素單一治療的8183例和多個(gè)藥物聯(lián)合治療的3434例。入組人群分為有或無心肌梗死病史研究期間允許更改治療藥物 77% 的患者在研究期間僅使用了一種藥物治療MI, myocardial infarction第六十頁，共七十八頁。研究(ynji)設(shè)計(jì)研究目的：評估與二甲雙胍相比，常用的胰島素促泌劑（包括瑞

22、格列奈）的死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)。大型、回顧性、非隨機(jī)分組的觀察性研究。對居住在丹麥、接受單一口服降糖藥治療的T2DM患者的臨床注冊資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Slide No 61Date第六十一頁，共七十八頁。無心梗史患者的各組基線(jxin)數(shù)據(jù)二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈N (%)43,340 (54.3)36,313 (37.0)5,926 (6.0)12,495 (12.7)6,965 (6.1)5,335 (5.4)2,513 (2.6)年齡(年)52.5 14.060.9 13.360.0 13.263.2 13.763.013.564.413.

23、557.912.6男性 (%)50.955.356.554.454.153.856.0治療時(shí)間 (年)1.76 1.582.11 1.752.10 1.752.35 2.082.35 2.082.36 2.131.97 1.76各組基線(jxin)水平不均衡, 不具可比性.第六十二頁，共七十八頁。既往心梗史患者的各組基線(jxin)數(shù)據(jù)二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈N (%)2,906 (30.2)3,894 (43.3)517 (6.9)1168 (12.2)660 (7.3)501 (5.6)186 (2.1)年齡(年)65.8 10.770.9 11.070.

24、5 10.970.9 11.070.5 10.471.2 11.468.2 10.3男性 (%)73.170.369.370.069.764.970.4治療時(shí)間 (年)1.67 1.481.98 1.601.96 1.782.28 1.962.19 1.902.12 1.982.04 1.76各組基線水平不均衡(jnhng), 不具可比性.第六十三頁，共七十八頁。 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：傾向(qngxing)匹配第六十四頁，共七十八頁。傾向得分(d fn)計(jì)算第六十五頁，共七十八頁。傾向性匹配(ppi) (propensity-matching)3. 每一個(gè)個(gè)體都有一個(gè)傾向性得分, 與該個(gè)體出現(xiàn)在兩組之

25、中的概率P和1-P有關(guān)。4. 根據(jù)促泌劑組中某患者傾向性得分, 到服用二甲雙胍的人群中找一個(gè)“對象”, 兩者“傾向性得分“最接近, 若最接近的候選者很多, 可隨機(jī)抽取(chu q)一位。5. 事先規(guī)定得分相差多少算接近；若二甲雙胍的人群中沒有得分“接近”的對象, 促泌劑組中的該成員就找不到對象。第六十六頁，共七十八頁。第六十七頁，共七十八頁?；€(jxin)水平的均衡性有所改善。傾向性匹配(ppi)后，各組人數(shù)第六十八頁，共七十八頁。第六十九頁，共七十八頁。二甲(r ji)雙胍格列美脲格列齊特格列苯脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈1.7結(jié)果(ji gu)：無心?；颊吒鹘M總死亡率第七十頁，共七十八頁。1.7結(jié)果