生物制劑新進(jìn)展課件

1、生物制劑新進(jìn)展生物制劑新進(jìn)展概要目前生物制劑的改良生物制劑單藥治療一種TNF療效欠佳：同類替換還是跨類換？生物制劑減量生物仿制藥概要目前生物制劑的改良目前生物制劑的改良目前生物制劑的改良 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，發(fā)病率高，致殘率強(qiáng)，以對(duì)稱性、進(jìn)行性和破壞性關(guān)節(jié)病為主要特征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的以慢性多關(guān)節(jié)RA治療進(jìn)展： 治療RA，除了減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)外，更重要的是要抑制病變進(jìn)展及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。目前已證實(shí)傳統(tǒng)是改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)在這方面發(fā)揮了重要作用，盡管如此，仍有相當(dāng)比例的患者不能達(dá)到

2、預(yù)期治療目的。近年來，研究者們認(rèn)識(shí)到一些炎癥介質(zhì)和免疫炎癥細(xì)胞在RA骨質(zhì)破壞中起著重要作用，同時(shí)隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，針對(duì)這些靶點(diǎn)的生物制劑相繼問世，為傳統(tǒng)DMARDs治療欠佳或不能耐受的患者帶來了新的希望。RA治療進(jìn)展： 治療RA，除了減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng) 生物制劑是針對(duì)特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展；區(qū)別于傳統(tǒng)的小分子化合物藥物，生物制劑是通過生物工程方法指導(dǎo)的生物大分子。近十年來，生物制劑在以RA為代表的風(fēng)濕病中的應(yīng)用取得了重大突破，在風(fēng)濕病治療進(jìn)展中具有里程碑的意義。生物制劑： 生物制劑是針對(duì)特定致病性靶分子的拮抗物，生物制劑的主要種類： TNF-抑制劑：依

3、那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗抗IL-6R單抗：妥珠單抗IL-1R抑制劑：阿那白滯素抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗T細(xì)胞靶向劑：阿巴他塞生物制劑的主要種類： TNF-抑制劑：依那西普、英生物制劑的分類：目前在風(fēng)濕病領(lǐng)域應(yīng)用的生物制劑主要針對(duì)：參與免疫炎癥反應(yīng)的重要致炎因子，如腫瘤壞死因子-（-）、-、- 等；參與免疫應(yīng)答的信號(hào)分子，如調(diào)控淋巴細(xì)胞活化的共刺激分子細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原（-）；參與自身免疫的重要免疫效應(yīng)細(xì)胞，如細(xì)胞。生物制劑的分類：目前在風(fēng)濕病領(lǐng)域應(yīng)用的生物制劑主要針對(duì)：（一）TNF-抑制劑 TNF-是RA中的主要炎性細(xì)胞因子，由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

4、、T淋巴細(xì)胞所釋放，TNF-結(jié)合2個(gè)受體：TNF I型受體和TNF II型受體。許多類型的細(xì)胞均有這些受體的表達(dá)，RA患者的滑液中有高濃度的TNF-，往往伴骨侵蝕。TNF-拮抗劑可直接與TNF-結(jié)合而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，是在RA中應(yīng)用最早、最廣泛的生物制劑。目前共有5種TNF-抑制劑上市：依那西普(Etanercept)、英夫利西單抗(intliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗（certolizumab pegol）和戈利木單抗（golimumab）。（一）TNF-抑制劑 TNF-是RA中的主要炎MTX+英夫利昔單抗 VS MTX+SSZ+HCQ治療MTX效果欠佳的早期R

5、A患者（Swefot trial）：隨訪一年后結(jié)果生物制劑新進(jìn)展參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：研究設(shè)計(jì)病程3.2MTX 20mg/w 治療3-4月MTX+SSZ+HCQ( 環(huán)孢素A ) (n=130)MTX+英夫利昔單抗（依那西普）（n=128）3個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月篩選隨機(jī)分配DAS283.2的RA患者第一終點(diǎn)：達(dá)到較好的EULAR標(biāo)準(zhǔn)重新隨機(jī)分配獲得低疾病活動(dòng)度或臨床緩解的患者研究設(shè)計(jì)病程30min）對(duì)于RA治療有效。為RA患者的治療提供了新選擇。要 點(diǎn)要 點(diǎn)戈利木單抗靜脈注射q8w（30min）對(duì)于RA治賽妥珠單抗治療至少一種DMARDs治療效果欠佳的RA患者的相關(guān)研究賽妥珠單抗治療至少一種DMA

6、RDs治療效果欠佳的RA患者的相參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：賽妥珠單抗治療至少一種DMARDs治療效果欠佳的RA患者的相關(guān)研究賽妥珠單抗治療至少一種DMARDs治療效果欠佳的RA患者的（二）抗IL-6R單抗：妥珠單抗 IL-6也是一種重要的促炎癥因子，在RA患者血清和關(guān)節(jié)液中表達(dá)增高，參與免疫細(xì)胞活化、自身抗體產(chǎn)生等病理過程，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和出現(xiàn)全身癥狀。Tocilizumab(又名MRA)是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，2009年歐盟、2010年美國(guó)分別批準(zhǔn)MRA注射荊治療中重度活動(dòng)性RA。（二）抗IL-6R單抗：妥珠單抗 IL-6也是皮下注射妥珠單抗或安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)D

7、MARDs治療 中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者安全、有效性 隨機(jī)、雙盲、平行分組研究（BREVACTA） 生物制劑新進(jìn)展參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)： 皮下注射妥珠單抗或安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療中重風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者安全、有效性的研究Kivitz A et al,ACR 2012 Late Breaking Abstract L8 皮下注射妥珠單抗或安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療中重結(jié)論：相比聯(lián)合安慰劑，妥珠單抗皮下注射聯(lián)合DMARDs在單用DMARDs效果欠佳患者中顯示出臨床和影像學(xué)保護(hù)的有效性。處注射部位反應(yīng)外，無新發(fā)不良反應(yīng)出現(xiàn)。妥珠單抗皮下注射為臨床提供了另一種治療選擇。Kivitz A et al,

8、ACR 2012 Late Breaking Abstract L8結(jié)論：Kivitz A et al,ACR 2012 LatSUMMACTA研究：皮下注射妥珠單抗QW對(duì)比靜脈注射妥珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療中重度RA患者安全性、有效性的隨機(jī)、雙盲、平行分組研究SUMMACTA研究：皮下注射妥珠單抗QW對(duì)比靜脈注射妥珠單參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：研究設(shè)計(jì)所有病人均為DMRAD治療效果欠佳者 大約20%的病人為TNF拮抗劑治療效果欠佳者Burmester G et al. EULAR 2013 Poster SAT0105 研究設(shè)計(jì)所有病人均為DMRAD治療效果欠佳者Burmeste第2終點(diǎn)：達(dá)

9、到ACR緩解的病人比例的24周研究（PP Population）達(dá)到ACR緩解的妥珠單抗靜脈注射與皮下注射患者的比例Burmester G et al. EULAR 2013 Poster SAT0105 第2終點(diǎn)：達(dá)到ACR緩解的病人比例的24周研究（PP Po結(jié)論SUMMACTA研究證實(shí)：妥珠單抗每周皮下注射不亞于靜脈注射。皮下注射162mg每周的效果與靜脈注射8mg/kg每4周的效果相似。尚未發(fā)現(xiàn)與妥珠單抗皮下注射的安全性有關(guān)的新證據(jù)。Burmester G et al.EULAR 2013 poster結(jié)論SUMMACTA研究證實(shí)：妥珠單抗每周皮下注射不亞于靜脈ADACTA研究4期：妥

10、珠單抗 VS 阿達(dá)木單抗單藥治療RA患者療效的隨機(jī)、雙盲、平行分組、對(duì)照試驗(yàn)ADACTA研究4期：妥珠單抗 VS 阿達(dá)木單抗單藥治療RA參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：24周緩解率的比較24周緩解率的比較結(jié)論：對(duì)于甲氨喋呤治療效果欠佳的患者妥珠單抗單藥治療的效果優(yōu)于阿達(dá)木單抗單藥治療結(jié)論：對(duì)于甲氨喋呤治療效果欠佳的患者妥珠單抗單藥治療的效果優(yōu)（三）IL-1R抑制劑：阿那白滯素 IL-1是一個(gè)被RA滑膜過度表達(dá)的強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子，與TNF-享有許多共同的生物學(xué)活性IL-1一方面刺激金屬基質(zhì)蛋白酶的釋放、動(dòng)員破骨細(xì)胞而加速骨吸收；另一方面可抑制蛋白聚糖、關(guān)節(jié)軟骨合成，在RA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。阿那白滯

11、素可與IL-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-1受體，下調(diào)IL-1的生物活性，起到治療作用。值得注意的是，雖然Anakinra治療RA有效，但是由于其需要每天注射給藥，并且有文獻(xiàn)報(bào)道和TNFoL拮抗劑相比，其總體療效不如TNFa拮抗劑，并且其不良反應(yīng)也更為常見，因此在RA臨床治療上該藥的使用有一定的局限性。（三）IL-1R抑制劑：阿那白滯素 IL-1是一（四）抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗 利妥昔單抗(Rituximab，RTX；商品名為美羅華MabThera)，是一種基因工程嵌合型抗CD20單克隆抗體，通過補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑、抗體依賴性細(xì)胞毒作用介導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，也可直接抑制B細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡。利妥昔單抗

12、1997年被FDA證實(shí)批準(zhǔn)為難治性低分化或?yàn)V泡性CD20+B淋巴細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。隨著RA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，B淋巴細(xì)胞的作用日益受到關(guān)注，通過RTX對(duì)患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行暫時(shí)清除，來治療難治性RA取得明顯療效。 （四）抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗 利妥昔單抗(Ri利妥昔單抗治療RA的有效性及安全性：前瞻性、多中心、非干預(yù)研究利妥昔單抗治療RA的有效性及安全性：前瞻性、多中心、非干預(yù)參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：不同時(shí)間點(diǎn)有效患者/可耐受患者比例：醫(yī)生判定有效患者的比例醫(yī)生判定可耐受患者的比例不同時(shí)間點(diǎn)有效患者/可耐受患者比例：醫(yī)生判定有效患者的比例醫(yī)不同時(shí)間點(diǎn)有效患者/可耐受患者比例：自

13、己認(rèn)為有效患者的比例自己認(rèn)為可耐受患者的比例不同時(shí)間點(diǎn)有效患者/可耐受患者比例：自己認(rèn)為有效患者的比例自結(jié)論：結(jié)論：（五）T細(xì)胞靶向劑：阿巴他塞 T細(xì)胞的過度活化在RA的發(fā)病中起著重要作用。T細(xì)胞共刺激因子抑制因子CTLA-4表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，由于其與CD80/CD86結(jié)合能力強(qiáng)于CD28，因此可阻斷CD28與CD80/CD86的結(jié)合，阻斷T細(xì)胞第二信號(hào)的傳遞，從而抑制T細(xì)胞的過度活化。阿巴他塞是人CTLA-4蛋白與IgG1的融合蛋白，通過人為提升CTLA-4水平，抑制T細(xì)胞的過度活化。阿巴他塞已于2005年通過了FDA審核，被批準(zhǔn)用于RA的治療。（五）T細(xì)胞靶向劑：阿巴他塞 T細(xì)胞的過

14、度活化在阿巴他塞治療MTX效果欠佳RA患者5年內(nèi)安全性、有效性及抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的研究阿巴他塞治療MTX效果欠佳RA患者5年內(nèi)安全性、有效性及抑制參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：不同時(shí)間點(diǎn)ACR20、ACR50、ACR70的緩解率不同時(shí)間點(diǎn)ACR20、ACR50、ACR70的緩解率不同時(shí)間點(diǎn)DAS28（CRP）低疾病活動(dòng)度/緩解所占比例：不同時(shí)間點(diǎn)DAS28（CRP）低疾病活動(dòng)度/緩解所占比例：結(jié)論：阿巴他塞長(zhǎng)期治療MTX效果欠佳的RA患者具有較好的安全性，持續(xù)的有效性及較低的停藥率。長(zhǎng)期使用阿巴他塞可持續(xù)阻止RA患者影像學(xué)的進(jìn)展。結(jié)論：阿巴他塞長(zhǎng)期治療MTX效果欠佳的RA患者具有較好的安全生物制劑單藥治

15、療生物制劑單藥治療目前數(shù)據(jù)顯示三分之一的RA患者正在接受生物制劑單藥治療目前數(shù)據(jù)顯示三分之一的RA患者正在接受生物制劑單藥治療被認(rèn)可適用于單藥治療RA的生物制劑被認(rèn)可適用于單藥治療RA的生物制劑妥珠單抗單藥療法治療MTX效果欠佳的RA患者妥珠單抗單藥療法治療MTX效果欠佳的RA患者參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)妥珠單抗+MTX&妥珠單抗單藥治療對(duì)于MTX效果欠佳的RA患者療效相當(dāng)（24周）妥珠單抗+MTX&妥珠單抗單藥治療對(duì)于MTX效果欠佳的RA患阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和依那西普單藥治療MTX效果欠佳的RA患者阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和依那西普單藥治療MTX效果欠佳的RAAnti-TNFs

16、單藥治療：6個(gè)月的ACR標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)Anti-TNFs單藥治療：6個(gè)月的ACR標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)依那西普+MTX vs 依那西普單藥治療MTX無反應(yīng)者（ADORE Trial）研究計(jì)劃設(shè)計(jì)：劑量：患者數(shù)量：用藥時(shí)間：第一終點(diǎn)：主要目標(biāo)： 隨機(jī)，開放標(biāo)簽 ，國(guó)際研究依那西普皮下注射25mg 2x/周 +MTX依那西普皮下注射25mg 單藥治療315（MTX治療12.5mg/wk for 3 months后效果不佳）16周DAS 28比較依那西普聯(lián)合MTX與依那西普替代MTX在MTX治療效果欠佳的活動(dòng)性RA患者中的治療反應(yīng)依那西普+MTX vs 依那西普單藥治療MTX無反應(yīng)者（A參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：依那

17、西普+MTX vs 單用依那西普對(duì)于MTX效果欠佳患者的ACR治療反應(yīng)比較（ADORE Trial）依那西普+MTX vs 單用依那西普對(duì)于MTX效果欠佳患者的戈利木單抗單藥治療MTX效果欠佳的RA患者戈利木單抗單藥治療MTX效果欠佳的RA患者參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：ACR標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)52周ACR標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)52周要 點(diǎn)妥珠單抗單藥治療是有效的長(zhǎng)程治療有效性尚且未知。對(duì)于MTX效果欠佳的RA患者，依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗在與MTX合用時(shí)效果更佳。有關(guān)依那西普單藥治療，還需要更多數(shù)據(jù)支持。聯(lián)合治療顯示出更好的持續(xù)效果。要 點(diǎn)妥珠單抗單藥治療是有效的長(zhǎng)程治療有效性尚且未知。TNFi

18、無效時(shí)：替換為另一TNFi還是Non-TNFi？TNFi無效時(shí)：替換為另一TNFi還是Non-TNFi？生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是跨類替換？方法：數(shù)據(jù)來自當(dāng)?shù)仫L(fēng)濕病數(shù)據(jù)庫(kù)（意大利 米蘭）選取停用首次使用的Anti-TNF，開始另一生物制劑治療的患者（“SWITCH” or “SWAP”）總?cè)藬?shù)=1893 Pts D/Cd Anti-TNF:LOE(56%);A/E(44%)生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是跨類替換？方法：參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是跨類替換？結(jié)果：生物制劑二線治療方案的持續(xù)選用時(shí)間比較生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是

19、跨類替換？結(jié)果：生生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是跨類替換？結(jié)論：對(duì)于使用一種Anti-TNF后效果欠佳的患者，臨床醫(yī)生選用非Anti-TNF的患者停藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于選用另一種Anti-TNF。上述現(xiàn)象可能歸因?yàn)榀熜Р町惡透狈磻?yīng)。生物制劑二線治療的選用情況：同類替換還是跨類替換？結(jié)論：RA患者一種TNF-抑制劑治療失敗后更換另一種TNF-抑制劑的預(yù)后結(jié)果分析RA患者一種TNF-抑制劑治療失敗后更換另一種TNF-抑參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：結(jié)論：結(jié)論：生物制劑新進(jìn)展參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：生物制劑新進(jìn)展結(jié)論：換用不同機(jī)制的生物制劑為TNFi治療失敗的RA患者較好的選擇。第一種TNFi停藥的原因?qū)ι镏?/p>

20、劑同類替換和跨類替換的持續(xù)用藥率無影響。結(jié)論：換用不同機(jī)制的生物制劑為TNFi治療失敗的RA患者較好MTX效果欠佳的RA患者使用生物制劑減量問題MTX效果欠佳的RA患者使用生物制劑減量問題PRESERVE 試驗(yàn)依那西普減量&停藥生物制劑新進(jìn)展參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)2期結(jié)果：低疾病活動(dòng)度狀態(tài)持續(xù)到88周的患者比例2期結(jié)果：低疾病活動(dòng)度狀態(tài)持續(xù)到88周的患者比例DOSERA研究：RA患者依那西普減量的有效性MTX+ENT治療，維持低疾病活動(dòng)度11個(gè)月的患者 基線DAS28緩解率81%失敗=DAS283.2并且DAS280.6或者醫(yī)生/患者意見MTX+ENT 50mg/wkMTX+ENT25mg/wkMTX+PBO失敗率：PBO50mg(第一終點(diǎn)) 或25mg（第二終點(diǎn)）平均失敗時(shí)間：PBO：6周ENT 50：48周ENT 25：36周所有病人都在重新開始治療后緩解 48周未失敗的比例減量對(duì)于維持低疾病活動(dòng)度狀態(tài)是可行的DOSERA研究：RA患者依那西普減量的有效性MTX+ENT參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：RA患者依那西普減量的有效性：DOSERA研究重新治療期：MTX+ETN 50mg/wk治療失敗到低疾病活動(dòng)度/緩解所需時(shí)間RA患者依那西普減量的有效性：DOSERA研究重新治療期：