2022套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)指南(完整版)

1、套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)指南（完整版）套細(xì)胞淋巴瘤（，）是一種起源于成熟細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（）的。自套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（年版）發(fā)布以來(lái)，極大地促進(jìn)了我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，并規(guī)范了臨床診療。近年來(lái)，的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究與臨床治療均取得重大進(jìn)展。為進(jìn)一步提高我國(guó)醫(yī)藥工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，推廣規(guī)范診療，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)與中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)淋巴瘤專家委員會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家經(jīng)過(guò)多次討論，制訂本版指南。一、定義是一種具有特定免疫表型和重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的小至中等大小、單形性成熟細(xì)胞腫瘤，通常表達(dá)和，以上患者伴有基因重排并導(dǎo)致蛋白細(xì)

2、胞核內(nèi)高表達(dá)；患者以老年男性為主，常侵犯結(jié)外部位，兼具侵襲性淋巴瘤疾病進(jìn)展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特點(diǎn)。二、診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后（一）診斷臨床特點(diǎn)：中位發(fā)病年齡約歲，男女比例為。診斷時(shí)以上患者處于疾病晚期（期），表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、脾腫大及骨髓或外周血受累，其他常見(jiàn)的結(jié)外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)。組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：多呈彌漫性、結(jié)節(jié)狀或套區(qū)型生長(zhǎng)。典型的常由形態(tài)單一、小到中等大小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核輕度不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚、核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)較少。部分病例可出現(xiàn)單核樣細(xì)胞或漿細(xì)胞性分化。病灶微環(huán)境中多有濾泡樹(shù)突細(xì)胞增生及細(xì)胞浸潤(rùn)，玻璃樣變性小血管增生和上皮樣組織細(xì)胞增生也很常見(jiàn)。不同病例的核分裂數(shù)

3、差異較大。的細(xì)胞形態(tài)呈侵襲性變型，侵襲性變型又可分為母細(xì)胞變型和多形性變型，瘤細(xì)胞體積大，且通常具有較高的增殖活性。這些患者臨床侵襲性較高，預(yù)后差。免疫表型特點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞應(yīng)為單克隆性成熟淋巴細(xì)胞，典型的免疫表型為、陽(yáng)性，和陰性或弱陽(yáng)性，、常陽(yáng)性，強(qiáng)表達(dá)或，和偶有陽(yáng)性。免疫組化核內(nèi)強(qiáng)陽(yáng)性是相對(duì)特異性的免疫標(biāo)志，經(jīng)典型常伴有陽(yáng)性。細(xì)胞分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：染色體（；）（；）導(dǎo)致基因與免疫球蛋白重鏈（）基因易位是的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，見(jiàn)于以上的患者。約的患者可無(wú)（；），這些患者中約可伴有基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發(fā)生易位。以上的繼發(fā)其他遺傳學(xué)異常，包括染色體拷貝數(shù)異常和基因突變。診斷與分型：（）診斷：主要

4、依據(jù)典型的組織形態(tài)學(xué)特征聯(lián)合成熟細(xì)胞免疫特征，加免疫組化和核內(nèi)陽(yáng)性。對(duì)于白血病性非淋巴結(jié)型，如腫瘤細(xì)胞免疫表型符合典型、常規(guī)染色體核型分析或熒光原位雜交（）檢出（；）亦可診斷。如果組織形態(tài)學(xué)特征和免疫表型符合典型，但和（；）均陰性，則免疫組化檢測(cè)，如果陽(yáng)性，亦可診斷，有條件單位可以加做檢測(cè)或重排。（）分型：診斷后應(yīng)進(jìn)行分型：經(jīng)典型，占的絕大部分，生物學(xué)行為多樣；白血病性非淋巴結(jié)型，多數(shù)臨床呈惰性表現(xiàn)，評(píng)判可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：臨床上惰性起病，白血病性表現(xiàn)，脾大而無(wú)淋巴結(jié)明顯腫大；生物學(xué)特點(diǎn)：不伴有復(fù)雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（）基因突變型，不表達(dá)或低表達(dá)，通常。需要注意，少數(shù)白血病型非淋巴結(jié)性侵襲

5、性較高、容易出現(xiàn)迅速進(jìn)展。原位套細(xì)胞腫瘤（，）：指陽(yáng)性（常伴基因重排）的細(xì)胞局限分布于淋巴濾泡套區(qū)，但未破壞淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，并未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。常偶然被發(fā)現(xiàn)，很少出現(xiàn)進(jìn)展，有時(shí)與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現(xiàn)。（二）鑒別診斷主要與其他細(xì)胞淋巴增殖性疾病進(jìn)行鑒別，尤其是慢性淋巴細(xì)胞白血病（），具體請(qǐng)參考細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專家共識(shí)（年版）。（三）分期經(jīng)典型按照修訂的分期系統(tǒng)分為期、期、期伴大腫塊和期、期。白血病性非淋巴結(jié)型尚無(wú)統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南年版）。（四）預(yù)后目前臨床上普遍采用簡(jiǎn)易套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（）

6、和進(jìn)行預(yù)后分層（表、表）。簡(jiǎn)易套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（）分?jǐn)?shù)年齡（歲）評(píng)分（分）值正常值（）注：分組：低危組：分；中危組：分；高危組：分。：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組；：乳酸脫氫酶結(jié)合指數(shù)的聯(lián)合預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（）分組分組指數(shù)患者比例（）年總生存率（）低危低危低中危低危中危高中危中危高危高危高危其他生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)包括：細(xì)胞遺傳學(xué)異常如（）或突變、擴(kuò)增易位、（）缺失等，增殖指數(shù)，母細(xì)胞變型等。有研究顯示突變、和同時(shí)缺失的患者中位生存期不足年，需要積極探索新的治療方案。以上均為抑制劑等新藥時(shí)代前的預(yù)后因素，新藥時(shí)代其預(yù)后意義不明。三、治療（一）治療指征局限的多不需要治療，臨床定期隨診。白血病性非淋巴結(jié)型

7、臨床多表現(xiàn)為惰性病程，治療指征可參考，無(wú)癥狀且無(wú)治療指征的患者可以先采取觀察等待的策略，但應(yīng)密切隨訪，中位至治療時(shí)間年。經(jīng)典型僅極少早期局限型患者可觀察等待，絕大多數(shù)應(yīng)在診斷后即開(kāi)始治療。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，應(yīng)至少包括：病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)和肝脾大?。ｓw能狀態(tài)評(píng)分：評(píng)分。癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕等。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，肝腎功能，血、微球蛋白。、等病毒相關(guān)檢測(cè)。病理檢查：淋巴結(jié)病理免疫組化；骨髓活檢免疫組化流式細(xì)胞術(shù)分析免疫表型；染色體核型分析和技術(shù)檢測(cè)（；）。影像學(xué)檢查：推薦全身檢查或頸、胸、全腹部增強(qiáng)檢查；懷疑胃腸道受累時(shí)進(jìn)行胃腸

8、內(nèi)鏡檢測(cè)，期患者建議常規(guī)進(jìn)行胃腸內(nèi)鏡檢查；母細(xì)胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺及磁共振成像（）檢查；心臟彩超（左室射血分?jǐn)?shù)）或多門控探測(cè)（）掃描：考慮應(yīng)用蒽環(huán)類方案化療時(shí)。推薦進(jìn)行突變檢測(cè)以及檢測(cè)缺失、缺失和異常，有條件者可進(jìn)行淋巴瘤相關(guān)的二代基因測(cè)序，包括、和等。（三）一線治療期：對(duì)于少部分不伴高危因素的或連續(xù)型期（可放一個(gè)靶區(qū)放療）患者，可采取類似于濾泡淋巴瘤的治療策略，單純受累野放療（）、免疫化療聯(lián)合或不聯(lián)合，放療劑量。而對(duì)于非連續(xù)型期且不伴高危因素患者，推薦進(jìn)行常規(guī)免疫化療（非強(qiáng)化方案）。治療流程如圖。注：受累野放療；：完全緩解；：部分緩解圖早期初治套細(xì)胞淋巴瘤治療流程對(duì)于伴有

9、高危因素的期患者，建議按照晚期（期）進(jìn)行治療。高危因素包括：大腫塊病變（）、突變?nèi)笔?、?xì)胞形態(tài)為侵襲性變型等。期或伴高危因素的期：晚期患者或有治療指征的白血病性非淋巴結(jié)型患者的治療需要依據(jù)患者的年齡、一般狀況和等遺傳學(xué)異常情況進(jìn)行分層治療，治療選擇流程如圖和表。注：自體造血干細(xì)胞移植；：完全緩解；：部分緩解；：疾病穩(wěn)定；：疾病進(jìn)展。視具體方案決定是否需要更換后線治療，較好的部分緩解患者可進(jìn)行鞏固；視具體方案決定是否需要更換后線治療圖晚期初治套細(xì)胞淋巴瘤治療流程初治套細(xì)胞淋巴瘤治療方案階段年輕、適合自體造血干細(xì)胞移植者（強(qiáng)老年或不適合自體造血干細(xì)胞移植者化方案）（非強(qiáng)化方案）治療方案參考用法治療

10、方案參考用法（奧，每：苯達(dá)莫苯達(dá)莫司汀沙利鉑卡鉑療程第天；司汀利妥昔，第天；順鉑），第天；單抗，每天，每周為個(gè)療次，第程天；鉑類選擇：順鉑，持續(xù)輸注，第天；或奧沙利鉑或，第天；或卡鉑交替，阿霉素，第、，天；，），潑尼松，第天；阿，第天；霉素，第，第天；，第天，每次，第天；順鉑，持續(xù)輸注，第天；，每療程第天北歐方案：，阿霉素，阿霉素，交替潑尼松，（最大），第天；潑尼松，每第天；次；，每療程第天，停療后每個(gè)天年誘導(dǎo)：利妥昔，每單抗來(lái)那度方案交替次，第胺天；，第、，第、天；天，第療程，以，第、天；：次；維持：來(lái)那度胺，第天；為個(gè)療程；，每次，第天；個(gè)療程次（周）；，第天至少個(gè)療程或至不能耐受疾病進(jìn)展

11、序，第抑制劑，第貫：利妥昔單天，苯達(dá)莫司汀方案?jìng)€(gè)療程，每周次，抗苯達(dá)莫司，第天，第個(gè)療程，每療汀個(gè)療程后每周個(gè)療程；程次，每周個(gè)序貫，第療程，維持治療期間個(gè)療程天，每個(gè)月次，持續(xù)，每次，年；抑制劑根第天，每周據(jù)說(shuō)明持續(xù)應(yīng)用至疾個(gè)療程病進(jìn)展改良，第（年天；齡歲）每次，持續(xù)輸注，第天；，靜推，第天；，第天，第天；苯達(dá)莫司汀，第天；，第天鞏固自體造血干細(xì)胞移植維持或來(lái)那度胺，每個(gè)月次，通常維持年（類）；來(lái)那度胺，第天，每周期，維持治療個(gè)月注：利妥昔單抗；：環(huán)磷酰胺；：長(zhǎng)春新堿；：地塞米松；：甲氨蝶呤；：阿糖胞苷對(duì)于年齡歲且一般狀況較好、適合自體造血干細(xì)胞移植（）的患者，應(yīng)選擇利妥昔單抗聯(lián)合含中大劑量

12、阿糖胞苷的方案誘導(dǎo)治療，緩解后進(jìn)行鞏固。表中的個(gè)方案推薦等級(jí)相同，利妥昔單抗（）序貫治療方案是近年來(lái)臨床研究采用較多的方案。鉑類藥物選擇：研究顯示，順鉑或卡鉑療效相當(dāng)，而奧沙利鉑無(wú)論是年無(wú)進(jìn)展生存（）率（對(duì)，）還是總生存（）率（對(duì)，）均優(yōu)于前兩種鉑類藥物。對(duì)于年齡歲或一般狀況較差、不適合的患者，則應(yīng)選擇不良反應(yīng)較小、耐受性較好的方案進(jìn)行聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗化療可提高患者的長(zhǎng)期生存率。其中、和是優(yōu)選方案（表）。伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗方案治療初治老年非高增殖（）、腫瘤最大直徑和非母細(xì)胞變型的有效率為完全緩解（）率為，年率為，率為。有研究表明方案較方案可顯著延長(zhǎng)時(shí)間，且不良反應(yīng)較小，但改善不顯著

13、。高危組包括突變、和缺失、侵襲性變型、高危組。高危組患者常規(guī)治療療效差，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，利妥昔單抗聯(lián)合中大劑量阿糖胞苷方案序貫雖然可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但總體預(yù)后較差，可積極探索以新藥（如抑制劑、抑制劑、來(lái)那度胺）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療、細(xì)胞治療和（或）異基因造血干細(xì)胞移植等。維持治療：對(duì)于年輕患者，后予利妥昔單抗維持治療（，每個(gè)月次，共年）可顯著延長(zhǎng)時(shí)間和時(shí)間。后予來(lái)那度胺，第天，每周期，維持治療個(gè)月，較不維持治療者可顯著延長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)于年齡歲的患者，方案治療緩解后推薦予利妥昔單抗維持治療（，每個(gè)月次，維持年或至疾病進(jìn)展），可進(jìn)一步改善（類）。對(duì)于接受方案誘導(dǎo)化療的老年初治患者，若達(dá)

14、到，可不予利妥昔單抗維持，若僅達(dá)到部分緩解，利妥昔單抗維持可顯著延長(zhǎng)時(shí)間。（四）挽救治療挽救性治療藥物方案見(jiàn)表。一線治療后復(fù)發(fā)患者首選參加設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，無(wú)臨床試驗(yàn)時(shí)依據(jù)患者是否具有高危因素進(jìn)行選擇，高危因素包括：突變?nèi)笔?、缺失、侵襲性變型、。復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤的挽救性治療方案優(yōu)選方案其他方案抑制劑：伊布替尼利妥昔單抗?jié)刹继婺釆W布替尼阿可替尼抑制劑（類）（利妥昔單抗來(lái)那度胺）伊布替尼維奈克拉維奈克拉來(lái)那度胺利妥昔單抗（類）維奈克拉利妥昔單抗非高?；颊呤走x抑制劑或來(lái)那度胺利妥昔單抗治療，特別是個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者，個(gè)月后復(fù)發(fā)患者可首選以苯達(dá)莫司汀為主的聯(lián)合化療，如或方案，或其他既往未使用的方案。

15、誘導(dǎo)緩解后年輕、有條件患者行減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植，在復(fù)發(fā)難治患者中療效欠佳，初診治療未應(yīng)用，且二線治療獲得的患者可考慮。對(duì)于前期未應(yīng)用利妥昔單抗維持治療的患者，可在利妥昔單抗聯(lián)合治療有效后予利妥昔單抗維持治療。抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者，方案有效率高達(dá)（率），是優(yōu)選方案。一線復(fù)發(fā)后伴高危因素或二線治療未達(dá)或抑制劑治療失敗患者應(yīng)盡早考慮靶向的細(xì)胞治療或異基因造血干細(xì)胞移植。試驗(yàn)和試驗(yàn)表明，靶向的細(xì)胞治療高危難治性的有效率為，率為。其他在中有效的新藥包括新一代非共價(jià)結(jié)合的抑制劑如、抑制劑、抑制劑、偶聯(lián)單克隆抗體、抗雙克隆抗體等，均處于臨床研究階段。四、療效評(píng)價(jià)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有條件的患者首先考慮進(jìn)行含的療效評(píng)價(jià)。治療期間每個(gè)療程進(jìn)行次療效評(píng)價(jià)，每個(gè)療程進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，包括，直至。陰性后不再進(jìn)行此項(xiàng)檢查，除非考慮疾病進(jìn)展。由于常侵犯外周血或骨髓，有條件單位可考慮進(jìn)行微小殘留病監(jiān)測(cè)。五、隨訪完成治療后的前年