生長激素缺乏癥

1、生長激素缺乏癥匯報人：時間：第1頁生長激素缺乏癥（GHD）是因為腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或因為生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致生長發(fā)育障礙性疾病?；颊呱砀咛幱谕昙o(jì)、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減2個標(biāo)準(zhǔn)差，呈勻稱性身材矮小，智力發(fā)育正常。發(fā)生率約為20/10萬-25/10萬。第2頁在血液循環(huán)中，大約50%生長激素與生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）結(jié)合，以GH-GHBP復(fù)合物形式存在。生長激素自然分泌呈脈沖式，約每2-3小時出現(xiàn)一個峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡眠深度相關(guān)，在III或IV期睡眠相時達高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH水平較高，

2、分泌節(jié)律還未成熟，所以睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2-3周血清GH濃度開始下降，分泌節(jié)律在生后2個月開始出現(xiàn)。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發(fā)育期更顯著。生長激素合成、分泌和功效第3頁GH能夠直接作用于細胞發(fā)揮生物效應(yīng)，但其大部分功效必須經(jīng)過胰島素樣生長因子（IGF）介導(dǎo)。IGF是一組含有促進生長作用多肽，人體內(nèi)有兩種IGF，即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量為7.5kD單鏈多肽，其編碼基因位于12q22-q24.1，長約85kb，有6個外顯子和5個內(nèi)含子。分泌細胞廣泛存在于肝、腎、脾、肺、心、腦和腸等組織中，各組織合成IGF-1大都以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長作用。

3、但循環(huán)中IGF-1主要是由肝臟分泌，其合成主要受GH調(diào)整，亦與年紀(jì)、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等原因相關(guān)。GH經(jīng)過肝臟生長激素受體促進肝臟IGF-1基因表示，從而促進IGF-1合成和釋放。IGF-2作用還未完全說明。生長激素合成、分泌和功效第4頁IGFBP是一個包含6個含有高度同源性、與IGF有高度親和力蛋白組員家族，其中IGFBP-3與GH關(guān)系親密。血液循環(huán)中90%IGF-1與IGFBP結(jié)合，僅1%左右是游離。GH是調(diào)整血IGF-1和IGFBP-3濃度最主要原因，IGF-1和IGFBP-3水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較慢。所以，血中IGF-1和IGFBP-3水平相對穩(wěn)定，而且無顯著脈沖式分泌和

4、晝夜節(jié)律改變，能很好地反應(yīng)內(nèi)源性生長激素分泌狀態(tài)。血液循環(huán)中GH及IGF-1可反饋調(diào)整垂體GH分泌，或間接作用于下丘腦抑制生長激素釋放激素分泌，并可刺激生長激素釋放抑制激素分泌。生長激素合成、分泌和功效第5頁生長激素基本功效是促進生長，同時也是體內(nèi)各種物質(zhì)代謝主要調(diào)整因子。其主要生物效應(yīng)為：促生長期有效應(yīng)：促進人體各種組織細胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長發(fā)育，骨骼增加即造成身體長高；促代謝效應(yīng)：GH促生長作用基礎(chǔ)是促進合成代謝，可促進蛋白質(zhì)合成和氨基酸轉(zhuǎn)運和攝?。淮龠M肝糖原分解，降低對葡萄糖利用，降低細胞對胰島素敏感性，使血糖升高；促進脂肪組織分解和游離脂肪酸氧化生酮過程；促進骨骺

5、軟骨細胞增殖并合成含有膠原和硫酸粘多糖基質(zhì)。生長激素合成、分泌和功效第6頁病因繼發(fā)性多為器質(zhì)性，常繼發(fā)性下丘腦、垂體或其它顱內(nèi)腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等暫時性體質(zhì)性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲減等均可造成暫時性GH分泌功效低下，在外界不良原因消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。原發(fā)性下丘腦-垂體功效障礙遺傳性生長激素缺乏ABC第7頁病因下丘腦-垂體功效障礙垂體發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引發(fā)生長激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功效缺點所造成生長激素缺乏癥遠較垂體功效不足造成者多。其中因神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功效

6、路徑缺點，造成生長激素釋放激素分泌不足引發(fā)身材矮小者稱為生長激素神經(jīng)分泌功效障礙，這類患兒在GH藥品刺激試驗中GH峰值10ug/L。第8頁病因遺傳性生長激素缺乏GH1基因缺點引發(fā)單純性生長激素缺乏癥，而垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺點造成各種垂體激素缺乏癥，臨床上表現(xiàn)為各種垂體激素缺乏。生長激素缺乏癥按遺傳方式分為I、II、III3型。另外，還有少數(shù)矮身材兒童是因為GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺點或IGF受體缺點所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相同，但展現(xiàn)GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見遺傳性疾病。第9頁 臨床表現(xiàn)特發(fā)性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3：1?；純撼錾鷷r

7、身長和體重均正常，1歲后出現(xiàn)生長速度減慢，身高落后比體重低下更為顯著，身高低于同年紀(jì)、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下（或低于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增加速率5cm。智能發(fā)育正常?；純侯^顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發(fā)纖細，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。患兒雖生長落后，但身體各部百分比勻稱。骨骼發(fā)育落后，骨齡落后于實際年紀(jì)2歲以上，但與其身高年紀(jì)相仿，骨骺融合較晚。多數(shù)患兒青春期發(fā)育延遲。有些生長激素缺乏患兒同時伴有一個或各種其它垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩?fù)?，還有其它伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏者輕易發(fā)生低血糖；伴促甲狀腺激素缺乏者可有食欲缺

8、乏、活動較少等輕度甲狀腺功效不足癥狀；伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發(fā)育等。器質(zhì)性生長激素缺乏癥可發(fā)生于任何年紀(jì)，其中由圍生期異常情況造成者，常伴有尿崩癥。顱內(nèi)腫瘤造成者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫癥狀和體征。第10頁試驗室檢驗1、生長激素激發(fā)試驗生長激素缺乏癥診療依靠GH水平測定。因生理狀態(tài)下GH呈脈沖式分泌，這種分泌與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功效完整性相關(guān)，有顯著個體差異，并受睡眠、運動、攝食和應(yīng)激影響，故單次測定血GH水平不能真正反應(yīng)機體GH分泌情況。所以，對疑診患兒必須進行GH刺激試驗，以判斷其垂體分泌G

9、H功效。試驗方法采血時間生理性1、運動禁食4-8h后，猛烈活動15-20分鐘開始活動后20-40分鐘2、睡眠晚間入睡后用腦電圖監(jiān)護III-IV期睡眠時藥品刺激1、胰島素0.05-0.1U/kg，靜注0,15,30,60,90分鐘測血糖,GH2、精氨酸0.5g/kg，用注射用水配成5%-10%溶液，30分鐘靜滴完0,30,60,90,120分鐘測GH3、可樂定0.004mg/kg，1次口服同上4、左旋多巴10mg/kg，1次口服同上第11頁試驗室檢驗1、生長激素激發(fā)試驗經(jīng)典GH刺激試驗包含生理性刺激試驗（睡眠試驗、運動試驗）和藥品刺激試驗。生理性刺激試驗要求一定條件和設(shè)備：睡眠試驗必須在腦電圖監(jiān)

10、測下，于睡眠第三期或第四期采血測GH才能得到正確結(jié)果；運動試驗則必須到達要求強度，才能產(chǎn)生促進GH分泌作用。所以，生理性刺激試驗在兒童中難以取得可靠資料。藥品刺激試驗是借助于胰島素、精氨酸、可樂定、高血糖素、左旋多巴等藥品促進GH分泌而進行，作用機制隨藥品而不一樣，GH分泌峰值大小和展現(xiàn)時間也不一樣。為排除外源原因影響，刺激試驗前應(yīng)禁食、臥床休息，于試驗前30分鐘放好留置針頭，在早晨8-10時進行試驗。普通認(rèn)為GH峰值10ug/L即為分泌功效不正常。GH峰值5ug/L，為GH完全缺乏；GH峰值5-10ug/L，為GH部分缺乏。因為各種GH刺激試驗均存在一定不足，必須兩種以上藥品刺激試驗結(jié)果都不

11、正常時，方可確診為生長激素缺乏癥。普通多項選擇擇胰島素加可樂定或左旋多巴試驗。第12頁試驗室檢驗2、血二十四小時GH分泌譜測定正常人GH峰值與基值差異很大，二十四小時GH分泌量能夠比較準(zhǔn)確地反應(yīng)體內(nèi)GH分泌情況。尤其是對生長激素神經(jīng)分泌功能障礙患兒，其GH分泌功能在藥品刺激試驗可為正常，但其二十四小時分泌量則不足，夜晚睡眠時GH峰值亦低。但該方法繁瑣，采血次數(shù)多，不易為患者接收。第13頁試驗室檢驗3、胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGFBP-3測定IGF-1主要以蛋白結(jié)合形式（IGFBPs）存在于血液循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主。IGFBP-3有運輸和調(diào)整IGF-1功效，其合成也受GH-

12、IGF軸調(diào)控，所以IGF-1和IGFBP-3都是檢測GH-IGF軸功效指標(biāo)。二者分泌模式與GH不一樣，呈非脈沖式分泌，較少日夜波動，血液循環(huán)中水平比較穩(wěn)定。血清IGF-1出生時水平非常低，隨即在兒童期遲緩升高 ，在青春發(fā)育期升高顯著，以后伴隨年紀(jì)增加而有所降低。青春期女孩出現(xiàn)高峰時間約早于男孩2年。IGFBP-3水平變動與其相同，但改變較小。當(dāng)前認(rèn)為IGF-1、IGFBP-3可作為5歲至青春發(fā)育期前兒童生長激素缺乏癥篩查指標(biāo)，但該指標(biāo)有一定不足。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各種各樣原因影響，如性別、年紀(jì)、營養(yǎng)情況、性發(fā)育程度和甲狀腺功效等，故必須建立不一樣性別和年紀(jì)組兒童正常參考值范

13、圍。另外，IGF-1測定還可監(jiān)測GH治療后反應(yīng)，并含有一定判別診療意義。如矮小兒童GH激發(fā)試驗中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生長速率加緊，提醒患兒GH分子有變異；如IGF-1不升高，生長不加速，則提醒可能系生長激素受體缺點。第14頁試驗室檢驗4、其它輔助檢驗（1）X線檢驗：慣用左手腕、掌、指骨正位片評定骨齡；生長激素缺乏癥患兒骨齡常落后于實際年紀(jì)2歲或2歲以上；（2）MRI檢驗：已確診為生長激素缺乏癥患兒，需行頭顱MRI檢驗，以了解有沒有下丘腦-垂體發(fā)育異常及器質(zhì)性病變，尤其對檢測腫瘤有主要意義。5、其它內(nèi)分泌檢驗生長激素缺乏癥診療一旦確立，應(yīng)檢驗下丘

14、腦-垂體軸其它內(nèi)分泌功效。依據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素刺激試驗和促性腺激素釋放激素刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸功效。6、染色體檢驗對矮身材患兒含有體態(tài)發(fā)育異常者應(yīng)進行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發(fā)育延遲者，應(yīng)常規(guī)行染色體分析，排除常見染色體疾病如Turner綜合征等。7、基因檢測伴隨二代測序及全基因組外顯子測序等技術(shù)臨床應(yīng)用，基因檢測在矮身材診療過程中作用日益主要?？蛇M行與腺垂體發(fā)育缺點相關(guān)基因和與GH-IGF-1軸缺點相關(guān)基因分析。第15頁診療診療依據(jù)：勻稱性身材矮小，身高落后于同年紀(jì)、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減

15、兩個標(biāo)準(zhǔn)差）；生長遲緩，生長速率5cm/年；骨齡落后于實際年紀(jì)2歲及以上；兩種藥品激發(fā)試驗結(jié)果均提醒GH峰值低下（10ug/L）；智能正常；排除其它影響生長疾病。第16頁判別診療家族性矮身材父母身高均矮，患兒身高常在第3百分位數(shù)左右，但其生長速率5cm/年，骨齡和實際年紀(jì)相當(dāng)，智能和性發(fā)育正常。多見于男孩。青春期開始發(fā)育時間比正常兒童遲3-5年，青春期前生長遲緩，骨齡也對應(yīng)落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終生高正常。父母一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。體質(zhì)性生長及青春期延遲病因不明。出生時身長和體重正常；生長速率稍慢或正常，普通年生長速率5cm；兩項GH刺激試驗GH峰值10ug/L，IG

16、F-1濃度正常；骨齡正?；蜓舆t。無顯著慢性器質(zhì)性疾病，無嚴(yán)重心理情感障礙，無染色體異常。特發(fā)性矮身材本病為常染色體顯性遺傳病。臨床主要特征為特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心臟病等。染色體核型分析正常，確診需行基因診療。Noonan綜合征第17頁判別診療家族性矮身材各種骨、軟骨發(fā)育不全等，都有特殊面容和體態(tài)，可選擇進行骨骼X線片檢驗以判別。骨骼發(fā)育障礙先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增多癥、粘多糖病、糖原累積病等各有其特殊臨床表現(xiàn)，易于判別。其它內(nèi)分泌代謝病引發(fā)生長落后先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 （Turner綜合征）女孩身材矮小時應(yīng)考慮此病。本病臨床特點為：身材矮??；第二性征不發(fā)育；含

17、有特殊軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。經(jīng)典Turner綜合征與生長激素缺乏癥不難區(qū)分，但嵌合型或等臂染色體所致者因癥狀不經(jīng)典，需進行染色體核型分析以判別。該癥除有生長發(fā)育落后、骨齡顯著落后外，還有特殊面容、基礎(chǔ)代謝率低、智能低下，故不難與生長激素缺乏癥區(qū)分。但有些晚發(fā)性病例癥狀不顯著，需借助血T4降低、TSH升高等指標(biāo)判別。先天性甲狀腺功效減退癥第18頁治療生長激素基因重組人生長激素替換治療已被廣泛應(yīng)用，當(dāng)前大都采取0.1U/kg.d，每晚臨睡前皮下注射一次（或每七天總劑量分6-7次注射）方案。促生長治療應(yīng)連續(xù)至骨骺閉合為止。治療時年紀(jì)越小，效果越好，以第一年效果最好，身高增加可到達10-12cm/年以上，以后生長速率可有下降。rhGH治療過程中可能出現(xiàn)甲狀腺功效減退，故須進行監(jiān)測，必要時加用左甲狀腺素維持甲狀腺功效正常。血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測可作為rhGH療效和安全性評定指標(biāo)。應(yīng)用rhGH治療副作用少見，主要有：注射局部紅腫，與rhGH制劑純度不夠以及個體反應(yīng)相關(guān)，停藥后可消失；少數(shù)患者注射后數(shù)月會產(chǎn)生抗體，但對促生長療效無顯著影響；暫時性視盤水腫、顱內(nèi)高壓等，比較少見；股骨頭骺部滑出和壞死發(fā)生率甚低。當(dāng)前臨床資料未顯示rhGH治療可增加腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)危險性或造成糖尿病發(fā)生，但對惡性腫瘤及嚴(yán)重糖尿