成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識

1、成人原發(fā)免疫性血小板降低癥診療與治療中國教授共識()福建醫(yī)科大學(xué)從屬漳州市醫(yī)院血液科 林聰猛第1頁原發(fā)免疫性血小板降低癥（Primary Immune Thrombocytopenia, ITP）既往稱：特發(fā)性血小板降低性紫癜取得性本身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)1/3成人年發(fā)病率為510/10萬不一樣性別、年紀(jì)人群平均年發(fā)病率 (n=1145)第2頁臨床表現(xiàn)出血癥狀普通與血小板計數(shù)負(fù)相關(guān)部分重度血小板降低患者無出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率顯著高于年輕患者第3頁依據(jù)不一樣年紀(jì)組預(yù)計年出血率第4頁發(fā)病機(jī)制該病主要發(fā)病機(jī)制是因為患者對本身抗原免疫失耐受，造成免疫介導(dǎo)血小板破壞增多

2、和免疫介導(dǎo)巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過分破壞和促進(jìn)血小板生成是ITP當(dāng)代治療不可或缺主要方面第5頁BoneSpleenAB- PlateletPlatelet RateABC654321NormalOnset ITPChronic ITPOld ModelChronic ITP + ThrombopoietinNormal PlateletDestructionCChronic ITPNew ModelBody PoolITP發(fā)病機(jī)制第6頁診療關(guān)鍵點(diǎn)ITP診療是臨床排除性診療，其診療關(guān)鍵點(diǎn)以下：1最少2次血常規(guī)檢驗示血小板計數(shù)降低，血細(xì)胞形態(tài)無異常。2脾臟普通不增大。3骨髓檢驗：巨核細(xì)

3、胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。第7頁診療關(guān)鍵點(diǎn)4須排除其它繼發(fā)性血小板降低癥： 如本身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功效亢進(jìn)、常見變異性免疫缺點(diǎn)病(CVID)以及感染等所致繼發(fā)性血小板降低，血小板消耗性降低，藥品誘導(dǎo)血小板降低，同種免疫性血小板降低，妊娠血小板降低，假性血小板降低以及先天性血小板降低等。第8頁診療關(guān)鍵點(diǎn)5診療ITP特殊試驗室檢驗：血小板抗體檢測：能夠判別免疫性與非免疫性血小板降低，有利于ITP診療。主要應(yīng)用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板降低；一線及二線治療無效ITP患者；藥品性血小板降低

4、；單克隆丙種球蛋白血癥和取得性本身抗體介導(dǎo)血小板無力癥等罕見復(fù)雜疾病。但該試驗不能判別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。第9頁診療關(guān)鍵點(diǎn)血小板生成素(TPO)檢測：能夠判別血小板生成降低(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO水平正常)，有利于判別ITP與不經(jīng)典再生障礙性貧血或低增生性骨髓增生異常綜合征。上述項目不作為ITP常規(guī)檢測。第10頁 診療關(guān)鍵點(diǎn)6出血評分：出血評分系統(tǒng)用于量化患者出血情況及風(fēng)險評定。 出血評分系統(tǒng)分為年紀(jì)和出血癥狀兩個部分(表1)。ITP患者出血分?jǐn)?shù)年紀(jì)評分出血癥狀評分(患者全部出血癥狀 中最高分值)。第11頁疾病分期1新診療ITP：確診后3個月以內(nèi)ITP患者。2連續(xù)性I

5、TP：確診后312個月血小板連續(xù)降低ITP患者，包含沒有自發(fā)緩解和停頓治療后不能維持完全緩解患者。3慢性ITP：指血小板連續(xù)降低超出12個月ITP患者。第12頁疾病分期4重癥ITP：PLT 10109/L且就診時存在需要治療出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新出血而需要加用其它升血小板藥品治療或增加現(xiàn)有治療藥品劑量。5難治性ITP：指滿足以下全部條件患者：進(jìn)行診療再評定仍確診為ITP；脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)。第13頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案1治療標(biāo)準(zhǔn)：(1)PLT30109/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險工作(或活動)成人ITP患者發(fā)生出血危險性比較小，可予觀察和隨訪(證據(jù)等級2c)。(2)以下原因增加出血風(fēng)險

6、：出血風(fēng)險隨患者年紀(jì)增加和患病時間延長而增高；血小板功效缺點(diǎn)；凝血因子缺點(diǎn)；未被控制高血壓；外科手術(shù)或外傷；感染；服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥品。(3)若患者有出血癥狀，不論血小板降低程度怎樣，都應(yīng)主動治療。第14頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案1治療標(biāo)準(zhǔn)：在以下臨床過程中，血小板計數(shù)參考值分別為：口腔科檢驗：20109/L；拔牙或補(bǔ)牙：30109/L；小手術(shù)：50109/L；大手術(shù)：80 109/L；自然分娩：50 109/L ；剖腹產(chǎn)：80109/L。第15頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案2緊急治療： 重癥ITP患者(PLT 10109/L)發(fā)生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它部位活動性出血或需要急

7、診手術(shù)時，應(yīng)快速提升血小板計數(shù)至50109/L以上。對于病情十分危急，需要馬上提升血小板水平患者應(yīng)給予隨機(jī)供者血小板輸注，還可選取靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg) (1 000 mgkg-1d-112 d)和(或)甲潑尼龍(1 000 mg/d 3 d)和(或)促血小板生成藥品(證據(jù)等級2c)。第16頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案2緊急治療：其它治療辦法包含停用抑制血小板功效藥品、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基已酸)等。如上述治療辦法仍不能控制出血，能夠考慮使用重組人活化因子 (rhFa)(證據(jù)等級4)。第17頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案3新診療ITP一線治療(

8、1)腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(HD-DXM)：40 mg/d4 d，提議口服用藥，無效患者可在半個月后重復(fù)1個療程。治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測血壓、血糖改變，預(yù)防感染，保護(hù)胃黏膜。潑尼松：起始劑量為1.0 mgkg-1d-1(分次或頓服)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(15 mg/d)，如不能維持應(yīng)考慮二線治療，治療4周仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)快速減量至停用(證據(jù)等級1b)。第18頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案在糖皮質(zhì)激素治療時要充分考慮到藥品長久應(yīng)用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。長久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，應(yīng)及時進(jìn)行檢驗并給予二膦酸鹽預(yù)防治療。長久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可出現(xiàn)高血壓、

9、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，也應(yīng)及時檢驗處理。另外，HBV DNA復(fù)制水平較高患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案制訂應(yīng)參考中國慢性乙型肝炎防治指南。第19頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案(2)IVIg：主要用于：ITP緊急治療；不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素患者；脾切除術(shù)前準(zhǔn)備；妊娠或分娩前；部分慢作用藥品發(fā)揮療效之前。慣用劑量400 mgkg-1d-15 d或1 000 mg/kg給藥1次(嚴(yán)重者天天1次、連用2 d)。必要時能夠重復(fù)(證據(jù)等級2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功效不全患者。第20頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案4成人ITP二線治療(1)促血小板生成藥品：包含重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(

10、Eltrombopag)和羅米司亭(romiplostim)，上述藥品都有前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)支持。這類藥品起效快(12周)，但停藥后療效普通不能維持，需要進(jìn)行個體化維持治療。rhTPO：劑量1.0 gkg-1d-114 d，PLT100109/L時停藥。應(yīng)用14 d血小板計數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級1b)。第21頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案4成人ITP二線治療(1)促血小板生成藥品：艾曲波帕：25 mg/d(頓服)，依據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整劑量，維持PLT50109/L，PLT100109/L時減量，PLT200109/L時停藥，最大劑量75 mg/d。用藥過程中需要監(jiān)測肝功效(證據(jù)等級1

11、a)。第22頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案4成人ITP二線治療(1)促血小板生成藥品：羅米司亭：血小板生成素擬肽(Nplate ，AMG531)，首次應(yīng)用從1 g/kg每七天1次皮下注射開始，若PLT 50109/L則每七天增加1 g/kg，最大劑量10 g/kg。若連續(xù)2周PLT 100109/L，開始每七天減量1 g/kg。PLT200109/L時停藥。最大劑量應(yīng)用4周血小板計數(shù)不升者視為無效，應(yīng)停藥(證據(jù)等級1a)。第23頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案(2)抗CD20單克隆抗體(Rituximab，利妥昔單抗)： 有前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦劑量：375 mg/m2每七天1次靜脈滴注，共4次。普通在

12、首次注射48周內(nèi)起效。小劑量利妥昔單抗(100 mg每七天1次，共4次)一樣有效，但起效時間略長(證據(jù)等級1b)。第24頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案(3)脾切除術(shù)：在脾切除前，必須對ITP診療作出重新評價，提議檢測血小板抗體和TPO水平。脾切除指征：糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效，病程遷延6個月以上；潑尼松治療有效，但維持量大于30 mg/d；有使用糖皮質(zhì)激素禁忌證。對于切脾治療無效或最初有效隨即復(fù)發(fā)患者應(yīng)深入檢驗是否存在副脾(證據(jù)等級1b)。第25頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案(4)其它二線藥品治療：因為缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以下藥品需個體化選擇治療：硫唑嘌呤：慣用劑量為100150 mg/d(分23次口服)，依據(jù)患者白細(xì)胞

13、計數(shù)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎毒性。環(huán)孢素A：慣用劑量為5 mgkg-1d-1(分2次口服)，依據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包含肝腎損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測肝、腎功效。第26頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案(4)其它二線藥品治療：達(dá)那唑：慣用劑量為400800 mg/d(分23次口服)，起效慢，需連續(xù)使用36個月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可降低腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。達(dá)那唑不良反應(yīng)主要為肝功損害、月經(jīng)降低，偶有多毛發(fā)生，停藥后可恢復(fù)。對月經(jīng)過多者尤為適用。長春堿類：長春新堿1.4 mg/m2(最大劑量為2 mg/m2)或長春花堿酰胺4 mg，每七天1次，共4次，遲緩靜脈滴注

14、。不良反應(yīng)主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞降低等。第27頁治療標(biāo)準(zhǔn)及方案5臨床試驗第28頁診療及治療流程第29頁療效判斷1完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT100109/L且沒有出血。2有效(R)：治療后PLT30109/L而且最少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血。第30頁療效判斷3無效(NR)：治療后PLT 30109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值2倍或者有出血。4復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計數(shù)降至30109/L以下或者不到基礎(chǔ)值2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時，應(yīng)最少檢測2次血小板計數(shù)，其間最少間隔7 d。定義復(fù)發(fā)時最少檢測2次，其間最少間隔1 d。第31頁重組人血小板生成素聯(lián)合糖

15、皮質(zhì)激素治療重癥初發(fā)免疫性血小板降低癥臨床觀察復(fù)旦大學(xué)從屬中山醫(yī)院中華血液學(xué)雜志10月第34卷第10期第32頁試驗方法入選患者：中重度新診療ITP給藥方法：試驗組：特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對照組：甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時兩組均可給予其它對癥支持治療。中華血液學(xué)雜志,34(10):883-886第33頁患者普通情況特比澳組試驗組p值入組病例數(shù)（男/女）31例（11/20）31例（13/18）0.602平均年紀(jì)（歲）52（22-80）48

16、（21-84）0.835中位病程（天）7（1-80）7（1-88）0.204PLT基線值（x109/L）7（1-10）7（1-10）0.102兩組數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)均衡無差異顧史洋等，中華血液學(xué)雜志,34(10):883-886第34頁D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243血小板計數(shù) X109/L試驗組血小板恢復(fù)更加快顧史洋等，中華血液學(xué)雜志,34(10):883-886第35頁p值均0.05完全反應(yīng)率試驗組完全反應(yīng)率更高且療效持久顧史洋等，中華血液學(xué)雜志,34(10):883-886第36頁促血小板生成類藥品作為ITP一線治療一項初步研究研究目標(biāo)：評價

17、一促血小板生成類藥品Eltrombopag聯(lián)用大劑量 Dex作為 ITP一線治療療效研究類型：前瞻性、II期臨床研究研究對象：初治或用糖皮質(zhì)激素治療100109/L; PR:治療后PLT 30109/L; 隨訪至3個月時（n=6），維持CR或 PR者分別為66.7%和33.3%；隨訪至6個月時（n=4），分別有2例維持CR或 PR第38頁結(jié)論： 當(dāng)前ITP患者初始治療，基于潑尼松或大劑量地塞米松，用或不用丙種球蛋白IVIG，費(fèi)用較高且復(fù)發(fā)率高。本初步研究提醒，大劑量地塞米松和促血小板生成類藥品中Eltrombopag聯(lián)用，作為成人急性ITP治療一線用藥，是非常有效，費(fèi)用較低且耐受性很好。不過否

18、有利于降低復(fù)發(fā)尚不明確。 David Gomez-Almaguer, et al. ASH: Abstrsct 3544 第39頁rhTPO聯(lián)用Rituximab治療難治性ITP研究背景： 盡管ITP管理現(xiàn)已取得了很大進(jìn)步，但仍有25-30%患者常規(guī)治療無效。 血小板生成素(TPO) 和Rituximab (RTX) 現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要連續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導(dǎo)較為持久但延遲緩解。聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對二者作用機(jī)理和療效時間窗有效互補(bǔ)。研究類型： 多中心、隨機(jī)、對照研究Miao Xu,Ming Hou，et al. ASH: Ab

19、strsct 329 TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素第40頁研究方法：納入12個中心血小板 30109/L或 50109/L伴有出血癥狀、糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)ITP患者按照1：2百分比隨機(jī)進(jìn)入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法： RTX組: Rituximab100mg/w, 4w; 聯(lián)用rhTPO+RTX組: RTX基礎(chǔ)上，前14天予 rhTPO 300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超出4周研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)： 有效（R）、完全反應(yīng)（CR）、無效（NR）和復(fù)發(fā)次要研究終點(diǎn)：應(yīng)答所需時間、至復(fù)發(fā)時間安全性：按照通用毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良事件分級Miao Xu,Ming Hou，et al. ASH: Abstrsct 329 TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素第41頁研究結(jié)果 -1共納入了114例患者，單藥組35例，聯(lián)用組79例，兩組基線普通情況（年紀(jì)、性別、血小板計數(shù)等）均具可比性聯(lián)用組應(yīng)答所需時間顯著縮短Miao Xu,Ming Hou，et