CADASIL-病例分享及文獻復習

1、CADASIL病例報道及文獻復習中山市中醫(yī)院神經(jīng)內科王本國 王寅 楊楠 第一頁，共六十一頁。CADASILCerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts & Leuko-encephalopathyInherited small vessel disease causing stroke and subcortical vascular dementia that starts in early adulthood and progresses over time. This is a nonatherosc

2、lerotic, nonamyloid angiopathy involving small arteries and capillaries of the brain and other organs.Caused by missense mutations in the Notch3 gene on chromosome 19p13.第二頁，共六十一頁。Case StudiesMost reported cases from Europe105 people from 33 affected familiesVascular risk factors are uncommonMean ag

3、e of initial symptom onset 36 + 12 yearsMigraine in 40% (28 + 11 yrs)Stroke/ TIA 43% (41 + 9 yrs)Depression 8%Cognitive decline 6%Seizure 3%第三頁，共六十一頁。楊務輝，男性，44歲，ID:0223534主訴：反復頭暈頭痛、四肢乏力7天余2022-10-7 0:12由急診擬“腦堵塞？收入院。病例資料第四頁，共六十一頁?，F(xiàn)病史：7天前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈頭痛，頭暈呈暈沉感，頭痛為左側顳頂部放電樣疼痛，每次持續(xù)數(shù)秒，伴四肢乏力，疲倦喜臥，無意識喪失、視物黑曚、發(fā)熱

4、惡寒、咳嗽咯痰、腹痛腹瀉等，經(jīng)休息后仍反復發(fā)作。門診CT：雙側半卵圓中心-放射冠及基底節(jié)區(qū)多發(fā)稍低密度灶，腦堵塞與其他腦白質病變鑒別，建議顱腦MRI進一步檢查。病例資料第五頁，共六十一頁。既往史：無高血壓、糖尿病、冠心病等病史。間斷頭痛個人史：出生生長于中山，生活環(huán)境可，無到過疫區(qū)。吸煙，1包/天，飲酒3-4量/天，10年余。無其他不良嗜好，無工毒物、粉塵、放射性物質接觸史，無冶游史?；橛罚哼m齡婚育，已育，子女及配偶均體健。家族史：其弟患可疑腦堵塞病史。病例資料第六頁，共六十一頁。神清，反響稍遲鈍，顱神經(jīng)檢查正常。四肢肌力、肌張力對稱正常，四肢深淺感覺檢查正常，四肢未見肌肉萎縮及肌束顫抖；共

5、濟運動正常，雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌腱、橈骨膜反射、雙側膝腱反射、跟腱反射(+)。雙羅索利莫征+、雙掌頦反射()。神經(jīng)系統(tǒng)檢查第七頁，共六十一頁。血管彩超示：兩側頸動脈及血流未見明顯異常?？紤]右側椎動脈頸段供血缺乏。右側椎動脈血流速度稍快。 血液：血脂、血糖、糖化血紅蛋白、風濕3項、自免12項、HIV、梅毒、HBV、免疫5項未見明顯異常病例資料第八頁，共六十一頁。MR：1.右側丘腦、內囊區(qū)腦堵塞考慮亞急性期。2.雙側大腦半卵圓中心及基底節(jié)區(qū)多發(fā)脫髓鞘。3.大枕大池。4.腦部MRA檢查未見異常。認知功能檢查：MMSE 22 MoCA 20肌電圖：右側正中神經(jīng)腕部局部損害，考慮腕管綜合征。 病例

6、資料第九頁，共六十一頁。頭顱CT第十頁，共六十一頁。MRI:DWI第十一頁，共六十一頁。第十二頁，共六十一頁。第十三頁，共六十一頁。病史補充：楊志輝腦白質病及癡呆第十四頁，共六十一頁。青年腦堵塞，無明顯危險因素；間斷頭痛病史；認知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)；家族中有一兄弟腦白質病、癡呆病史；排除其它風濕、自身免疫病及血管炎；進一步完善notch3基因檢查明確有無CADASIL診斷思路第十五頁，共六十一頁。分子遺傳檢查Notch3 外顯子雜合C.457CT 點突變第十六頁，共六十一頁?；颊哧愋藕椋行?，55歲，ID:02253923因“右側肢體乏力6年，加重2月于2022-9-6 10:11由門診擬

7、“腦堵塞收入我科。病例資料第十七頁，共六十一頁。病例資料 現(xiàn)病史：緣患者6年前無明顯誘因突發(fā)右側肢體乏力，可自行步行，于中山市人民醫(yī)院住院，經(jīng)治療病情好轉，遺留右側肢體少許乏力，每于天氣變化時右側肢體乏力稍加重，可自行緩解，無規(guī)律服用藥物。2月前患者自覺右側肢體乏力加重，下肢為主，偏癱步態(tài)，間斷有頭暈，暈沉感，視物模糊，偶有飲水嗆咳，無重影，無頭痛、胸悶心悸、惡心嘔吐、肢體抽搐等，遂來我院就診頭部CT：1.雙側半卵圓中心腦堵塞；2.腦白質變性。由門診擬“腦堵塞收入院。第十八頁，共六十一頁。入院癥見：患者神清，精神可，反響稍遲鈍，言語根本清晰，右側肢體乏力，可單獨站立及行走，偏癱步態(tài)，輕微頭暈，

8、暈沉感，無頭痛、惡心嘔吐、胸悶心悸、飲水嗆咳、視物重影、四肢抽搐、二便失禁等病癥，平納眠可，二便正常。病例資料第十九頁，共六十一頁。既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術、輸血及外傷史。否認有藥物、食物過敏史。預防接種史不詳。 個人史：出生生長于本地，生活條件一般。無工業(yè)毒物、粉塵、放射物接觸史。無冶游史。無吸煙飲酒史。 婚育史：已婚已育，家人體健。 家族史：否認家族遺傳病史。病例資料第二十頁，共六十一頁。神清，理解力、記憶力、計算力下降；右側面部痛觸覺稍減退，雙側額紋對稱，右側鼻唇溝輕微變淺。右側肢體肌張力稍增高，右上肢肌力5-級，右下肢肌力4級，右側指

9、鼻試驗、跟膝脛試驗稍欠穩(wěn)準。雙側腹壁反射減弱。直線行走稍欠穩(wěn)。雙側Hoffmanns sign+、Rosslimos sign+、掌頦反射+。右側Babinskis sign+、雙劃征+。 神經(jīng)系統(tǒng)檢查第二十一頁，共六十一頁。血管彩超：頸動脈硬化。實驗室檢查：空腹血糖 6.67mmol/L；同型半胱氨酸Hcy16.5 umol/L；TG：1.88mmol/L；糖化血紅蛋白、梅毒2項、乙肝5項、大便3項未見異常。尿液分析：尿糖2+；糖耐量檢查：空腹葡萄糖5.91mmol/L，120min葡萄糖8.85mmol/L。吞咽評估：障礙吞咽9級，可經(jīng)口進食，但需臨床觀察指導。輔助檢查第二十二頁，共六十一

10、頁。顱腦MR：1.右側半卵圓中心單發(fā)腔隙性腦堵塞急性或亞急性期。2.雙側半卵圓中心多發(fā)斑片狀腦堵塞。3.腦萎縮，腦白質疏松。4.腦MRA檢查腦動脈主干及大分支未見明顯狹窄及擴張。頸椎MR：頸椎退變，C4/5、5/6椎間盤變性，C5/6、6/7椎間盤突出。認知功能評估：癡呆前期。病例資料第二十三頁，共六十一頁。MRI DWI第二十四頁，共六十一頁。DWI T2及MRA第二十五頁，共六十一頁。老年前期腦堵塞，反復2次腦梗死病史；嚴重腦白質病，皮質下白質多發(fā)性腔隙性腦梗死；認知功能障礙，輕度假性球麻痹；糖耐量異常、血脂偏高，無嚴重血管病根底；完善notch3基因檢查明確有無CADASIL不符合之處在

11、于患者發(fā)病年齡偏大，無明顯偏頭痛病史，無家族史；診斷思路第二十六頁，共六十一頁。分子遺傳學：NOTCH3點突變第二十七頁，共六十一頁。 CADASIL相關知識復習第二十八頁，共六十一頁。CADASIL最常見的單基因顯性遺傳性腦動脈病發(fā)病年齡：成年遺傳特點：常染色體顯性致病基因：19p的Notch3基因MRI特點：顳極白質疏松、腔隙性腦梗死 病理特點：動脈平滑肌細胞外表GOM第二十九頁，共六十一頁。發(fā)病年齡發(fā)病平均年齡45歲病程1030年平均死亡年齡65歲，范圍可介于3080歲第三十頁，共六十一頁。典型臨床特點多在中年發(fā)病，具有家系遺傳性臨床主要病癥為缺血性卒中、皮質下癡呆先兆性偏頭疼和精神病癥

12、第三十一頁，共六十一頁。臨床特點偏頭痛：高加索患者常有偏頭痛發(fā)作；首次發(fā)作時間早于卒中發(fā)作約10年，大約30歲，與性別無關；發(fā)生率大約為20%30%；第三十二頁，共六十一頁。臨床特點中風：大約80%的患者有多發(fā)性皮質下梗死表現(xiàn)，發(fā)作時間通常在4050歲；局部表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作TIA部位主要在顳葉、頂葉、額葉白質，內囊、外囊、基底節(jié)和丘腦等第三十三頁，共六十一頁。臨床特點局部病人可表現(xiàn)為4種腔隙性腦梗死病癥，如純運動性卒中，共濟失調性偏癱、純感覺性卒中、感覺動物性卒中。局部患者表現(xiàn)為后循環(huán)梗死的病理表現(xiàn)，如構音困難、共濟失調、表達性言語困難、視野障礙等。CADASIL的重要特點之一是約84%

13、患者無高血壓、糖尿病、高血脂等血管危險因素。第三十四頁，共六十一頁。臨床特點進行性血管性癡呆和精神障礙：約30-60%患者表現(xiàn)為進行性癡呆，此為該病開展的一個階段，例如注意力下降、認知障礙、記憶力下降伴假性球麻痹、步態(tài)困難、錐體束征陽性等。約20%患者精神異常，如嚴重抑郁、躁狂、自殺行為或自殺傾向。第三十五頁，共六十一頁。臨床特點癲癇：少見，有報道一個法國家系45名患者中有3例為癲癇大發(fā)作。一個意大利家庭并無CADASIL典型表現(xiàn)，僅以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)。第三十六頁，共六十一頁。CADASIL發(fā)病規(guī)律第三十七頁，共六十一頁。檢驗檢查頭顱MRI：MRI通常表現(xiàn)為大腦半球白質廣泛長T1 、長T2異

14、常信號，多位于皮層下、腦室周圍，弓狀纖維不累及，早期可散在、斑片狀、逐漸進展并左右大腦半球近似對稱?；坠?jié)區(qū)可出現(xiàn)多發(fā)散在邊界清晰的腔隙性腦梗死灶。腦干可出現(xiàn)腔隙性梗死灶或邊界欠清的白質病變。小腦一般不受累及。第三十八頁，共六十一頁。檢驗檢查外囊和胼胝體病變對于CADASIL的診斷具有較高的敏感性和特異性；第三十九頁，共六十一頁。顳極受累對診斷CADASIL的敏感性和特異性亦可分別到達89 %和86%； 檢驗檢查第四十頁，共六十一頁。檢驗檢查眼底檢查可直接觀察彌漫性視網(wǎng)膜動脈狹窄第四十一頁，共六十一頁。典型病理改變是平滑肌細胞外表出現(xiàn)GOM檢驗檢查第四十二頁，共六十一頁。DSA:CADASIL

15、患者不適宜行腦血管造影。有報道，16例患者作腦血管造影，11例發(fā)生并發(fā)癥。其中38%患者為一過性副反響，可逆性反響占19%，永久性反響占13%。發(fā)生機制可能是Notch3基因突變導致血管超微結構功能改變，加之造影劑毒性反響誘發(fā)謹慎DSA檢查第四十三頁，共六十一頁?；蚋淖?1993年，Tournier-lasserve等首次從兩個法國CADASIL家系中將CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM區(qū)域上。進一步用微小衛(wèi)星標志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析發(fā)現(xiàn)CADASIL基因位于著絲點區(qū)域D19S253，端粒區(qū)域位于D1

16、9S929。 1996年，確定CADASIL缺陷基因為Notch3基因。Notch 3基因主要編碼高度保守跨膜受體，并參與胚胎發(fā)育過程中特異性細胞死亡過程。它包含33個外顯子，編碼一個2321氨基酸的跨膜蛋白，其細胞外結構域包含有34個EGF重復片段。第四十四頁，共六十一頁。基因改變德國和法國的研究為75%的突變在3和4 外顯子意大利患者多數(shù)在11號外顯子，18%在4號外顯子Dotti MT J Neurol Neurosurg精神病學.2005;76(5):736-8第四十五頁，共六十一頁。基因突變外顯子4突變英國73%德國58.3% 意大利18。中國大陸28.6%，外顯子3最多，其次為4。

17、中國大陸應先測外顯子3和4，其次是6和11。 第四十六頁，共六十一頁。腦外器官受累早發(fā)心肌梗死以及視神經(jīng)的損害周圍神經(jīng)損害腎臟的損害免疫功能異常第四十七頁，共六十一頁。鑒別診斷隱性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質腦病(Maeda綜合征)：發(fā)病年齡比CADASIL 略早, 多在25-30歲發(fā)病, 具有常染色體隱性遺傳特點, 家族中有近親結婚史, 患者多有禿頭和腰痛病癥, 出現(xiàn)進行性智能障礙、錐體束征及假性延髓麻痹。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦白質多灶性或融合性病灶。病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴重的動脈硬化, 血管內膜纖維增生、中層玻璃樣變、內彈力板分裂和肥厚, 導致管腔向心性狹窄。血管平滑肌細胞外表無GOM第四十八頁

18、，共六十一頁。鑒別診斷皮質下動脈硬化腦?。憾嘣谥?、老年人分散發(fā)病。臨床特點為階梯性開展的癡呆以及反復出現(xiàn)的腦卒中發(fā)作, 有長期嚴重的高血壓病史。MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)腦室周圍白質彌漫性損害, 也可以發(fā)現(xiàn)基底節(jié)、丘腦、腦干梗死改變, 一般沒有雙側顳極的白質損害。外周血管病理檢查可以發(fā)現(xiàn)高血壓小動脈硬化導致的內膜肥厚； 血管平滑肌細胞外表無GOM；第四十九頁，共六十一頁。鑒別診斷多發(fā)性硬化： 臨床上常把CADASIL 誤診為多發(fā)性硬化, 而較少把多發(fā)性硬化誤為CADASIL。多發(fā)性硬化多在青春期或成年早期分散發(fā)病, 病程進行性加重或出現(xiàn)緩解復發(fā)。我國患者多出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓損害, 這些部位的損害在CAD

19、ASIL非常罕見。MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質內多灶性損害, 進展期病灶增強MRI陽性, 一般不出現(xiàn)雙側顳極白質損害。90% 的患者腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽性。外周血管無異常改變。第五十頁，共六十一頁。What can be done for these patients?TreatmentControl vascular disease risk factorsBPIncreased SBP independent risk factor for progression of CADASILCholesterolDMSmokingObesityAvoid OCP, HRT第五十一頁，共六十一頁

20、。TreatmentAntiplatelet therapyInvestigate for other causes of stroke (cardiac, afib, hypercoag state, etc.)Cholinesterase inhibitorsWork in vascular dementiaScreen for mood disorders, cognitive decline, seizureLife expectancy may be shortened by 6 years第五十二頁，共六十一頁。治療方法謹慎強化抗血小板、抗凝及降脂治療；20%存在腦出血現(xiàn)象；乙酰唑

21、胺改善腦血液循環(huán)；不采取舒張平滑肌的藥物，如鈣離子拮抗劑，無效或加重病情的開展。第五十三頁，共六十一頁。SummaryThe diagnosis of CADASIL is established clinically: (1) develops the condition at a relatively young age (40-50 years);(2) is not at risk for stroke;(3) has repeated attacks of lacunar infarction with gradual progression to pseudobulbar para

22、lysis and dementia; (4) has other family members with similar symptoms. 第五十四頁，共六十一頁。 The diagnosis is also established by imaging and laboratory studies if: MRI reveals leukoaraiosis and multiple small infarcts in the deep white matter, basal ganglia, thalamus, and pons, with hyperintensities of the

23、 temporal pole and external capsule bilaterally; electron microscopy demonstrates granular osmiophilic material (GOM) around vascular smooth muscles in the brain, skeletal muscle, and skin; DNA analysis shows notch3 mutations.Summary第五十五頁，共六十一頁。When to Suspect CADASILRecurrent subcortical ischemic strokesEsp. 60 yrs oldEsp. in absence of vascular risk factorsEarly cog