層析式總膽固醇自測儀的研發(fā)項目管理

1、本文主要思考和討論的內(nèi)容是嘗試將質(zhì)量源于設(shè)計（QualitybyDesign，QbD）這一理念和原則運(yùn)用于一個全新的醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)的項目全程設(shè)計、跟蹤、指導(dǎo)和管 理，以期獲得將QbD落實于醫(yī)療器械研發(fā)的一些初步方法和成功或失敗兩方面的一 些基本經(jīng)驗，以及為今后進(jìn)一步探索如何將QbD指導(dǎo)原則同醫(yī)療器械新產(chǎn)品研發(fā)相 結(jié)合建立一個初步的研究實例和方法學(xué)案例。相較于制藥企業(yè)，國內(nèi)的醫(yī)療器械（包括診斷試劑）企業(yè)對GMP理念和原則的 接受和推廣得更晚，因而更需要有既符合科學(xué)實踐原則又具有實際指導(dǎo)意義的新理念 和新方法來指導(dǎo)醫(yī)療器械產(chǎn)品（包括診斷試劑產(chǎn)品）的研發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的各個階段。而POCT（Po

2、intofCareTesting），國內(nèi)目前通常譯作即時檢驗或現(xiàn)場檢驗，作為 醫(yī)療器械產(chǎn)品中的一個特殊領(lǐng)域，近年來在國外，尤其是歐美市場取得了長足的發(fā)展， 但國內(nèi)自上世紀(jì)九十年代中期開始引進(jìn)和推廣血糖儀產(chǎn)品及妊娠和尿試紙檢測等少數(shù)幾個產(chǎn)品外，并無更多的產(chǎn)品推出，而臨床和實際又有較廣泛的應(yīng)用和需要。本項目團(tuán)隊根據(jù)這一個情況，經(jīng)過廣泛的調(diào)研和認(rèn)真的評估，提出了開發(fā)總膽固醇（TotalCholesterol，TC）POCT產(chǎn)品的計劃和構(gòu)想，并依據(jù)同期在北大IPEM學(xué)習(xí)所獲得的QbD相關(guān)知識、方法和經(jīng)驗，創(chuàng)新地嘗試在項目啟動初期即將正在國內(nèi)外 制藥領(lǐng)域推廣應(yīng)用的QbD的方法和原則運(yùn)用于實際的產(chǎn)品研發(fā)全

3、過程中。關(guān)鍵詞：質(zhì)量源源于設(shè)計計 醫(yī)療療器械研研發(fā) 即即時檢驗驗 總膽膽固醇檢檢測儀Titlle：AcasseoftheeapppliccatiionofQbDDrullesintheeressearrchandddevveloopmeentofmeddicaaldevvicee-thheanaalyssisofproojecctmannageemenntoftheeinsstannttottalchoolessterrolkittABSTTRACCTIntthisspapper，theepriinciipleeofQbDD(QuualiitybyDDesiign)conncepptwassd

4、isscussseddanddappplieedintheewhooleressearrchproocesssofanewwmeddicaaldevvicee(MDD),inccluddinggtheedessignnproocesss,proojeccttraackiing,guiidannceanddmannageemennt.ItwassexppecttedtoacqquirresommefunndammenttalmetthoddanddbassicexpperiiencceofbotthsucccesssanddfaiilurrefroomtheeMDressearrch,andda

5、lssotryyinggtoesttabllishhaniniitiaalressearrchexaamplleanddametthoddoloogycassetodisscovverhowwtocommbinne ttheQbDDrullewitth tthe devveloopmeent ofMDprooducctiin tthefutturee.Comppareetotheephaarmaaceuuticcalinddusttry,theeGMPPpriinciipleewassmucchlatterinttrodduceedanddacccepttedtotheemeddicaalde

6、vvicee inndusstryy(inncluudinngtheediaagnoostiicreaagenntinddusttry)inChiina.Soitismorreneccesssaryytobriingnewwideeasanddnewwmetthoddswhiichareebotthsciienttifiic,reaasonnablleanddpraactiicalltoinsstruucttheedevveloopmeentofanewwmeddicaaldevviceeprooducctasaninteegraateddproocesss，froomressearrch t

7、o mannufaactuurinngandd too maarkeetinngof thee fiinallprooducct.POCTTasashoortforrmofPoiintofCarreTesstinngisaspeeciaalareeaofMDprooduccts,whiichhassmaddesiggnifficaantproogreesseesontheeU.SS.anddEurropeeanmarrkettinreccenttdeccadees.ButtinChiina,theepoppulaar pprodducttsthaathassbeeeninttrodduceed

8、asaPOCCTprooducctinccluddeonlly aafewwsuchhlikkegluucommeteer，preegnaanttesstkittandduriinetesstkitt, whiilePOCCTprooducctsareeactuualllymorrewiddelyyanddneccesssariilydemmanddedanddreqquirredforrbotthheaalthhcarreanddcliiniccalpurrposses.Accoordiingtosucchsittuattionn,theeteaamhasslauunchhedacommpr

9、eehennsivvedevveloopmeentplaanofTottalChoolessterrol（TC）prooducctsbassedonexttenssiveestuudyanddcarrefuulevaaluaatioon.Theeknoowleedgee,priinciipleeanddexpperiiencceofQbDDleaarneedinPekkinggUniiverrsittywerreinnnovaativvelyyinttrodduceediin ttheressearrchproocesssatttheverrybegginnningg.Intthisspapp

10、er,theemetthoddanddpriinciiplee off QbbDwassappproaacheedintheeressearrchandddevveloopmeentofaninsstannttottalchoolessterroltesstkitt.Theemajjortassksofthiisproojecctinccluddethee foolloowinngs:Keywwordds：QuaalittybyDessignn,RessearrchanddDevveloopmeent,MeddicaalDevviceeanddDiaagnoostiicReaagennts,

11、Poointt off CaareTesstinng,TottalChoolessterrolTesstKKit目錄 HYPERLINK l _TOC_250022 第一章序言1 HYPERLINK l _TOC_250021 1.1研究背景11.1.1QbD 及其在制藥行業(yè)中的應(yīng)用11.1.2醫(yī)療器械和 POCT51.1.3層析式膽固醇自測儀的研究背景8 HYPERLINK l _TOC_250020 1.2研究內(nèi)容8 HYPERLINK l _TOC_250019 1.3研究意義10 HYPERLINK l _TOC_250018 1.4本論文的研究方法10 HYPERLINK l _TO

12、C_250017 第二章層析式總膽固醇自測儀的設(shè)計11 HYPERLINK l _TOC_250016 2.1檢測原理設(shè)計112.1.1總膽固醇定量分析方法概述112.1.2定量分析方法選擇13 HYPERLINK l _TOC_250015 2.2儀器設(shè)計142.2.1儀器原理設(shè)計142.2.2檢測系統(tǒng)設(shè)計142.2.3檢測系統(tǒng)選材16 HYPERLINK l _TOC_250014 第三章層析式總膽固醇自測儀的開發(fā)22 HYPERLINK l _TOC_250013 3.1總膽固醇的酶法模擬檢測223.1.1過氧化氫的測定223.1.2膽固醇的測定253.1.3豬血清中總膽固醇的測定283

13、.1.4人血清中總膽固醇的測定33 HYPERLINK l _TOC_250012 3.2總膽固醇的快速層析檢測373.2.1反應(yīng)系統(tǒng)的定型373.2.2儀器結(jié)構(gòu)的定型423.2.3過氧化氫的測定443.2.4質(zhì)控血清中總膽固醇的測定463.2.5人血清中總膽固醇的測定47 HYPERLINK l _TOC_250011 第四章穩(wěn)定性研究50 HYPERLINK l _TOC_250010 4.1穩(wěn)定性研究方案504.1.1穩(wěn)定性研究目的504.1.2穩(wěn)定性的基本內(nèi)容504.1.3有效期限的確定524.1.4穩(wěn)定性研究項目的設(shè)置53 HYPERLINK l _TOC_250009 4.2穩(wěn)定性

14、研究結(jié)果544.2.1顯色試紙的穩(wěn)定性結(jié)果544.2.2反應(yīng)控制紙的穩(wěn)定性結(jié)果544.2.3HRP 溶液的穩(wěn)定性結(jié)果56 HYPERLINK l _TOC_250008 第五章臨床試驗61 HYPERLINK l _TOC_250007 5.1臨床試驗方案615.1.1目的和項目內(nèi)容615.1.2總體設(shè)計615.1.3臨床評價標(biāo)準(zhǔn)625.1.4臨床試驗持續(xù)時間及其確定理由645.1.5每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由645.1.6選擇對象范圍、選擇對象數(shù)量及選擇理由645.1.7副作用預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施655.1.8臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法65 HYPERLINK l _TOC_250

15、006 5.2臨床試驗結(jié)果665.2.1回收試驗結(jié)果665.2.2對比試驗結(jié)果665.2.3批內(nèi)精密度74 HYPERLINK l _TOC_250005 第六章結(jié)論與展望76 HYPERLINK l _TOC_250004 6.1結(jié)論76 HYPERLINK l _TOC_250003 6.2案例說明766.2.1工藝設(shè)計的透徹理解766.2.2實驗設(shè)計和驗證786.2.3設(shè)計空間的建立80 HYPERLINK l _TOC_250002 6.3展望82 HYPERLINK l _TOC_250001 參考文獻(xiàn)83 HYPERLINK l _TOC_250000 后記86第一章序言1.1研究

16、背背景1.1.1 QQbD及其在在制藥行行業(yè)中的的應(yīng)用1 QbbD概念的的起源QbD是質(zhì)量量源于設(shè)設(shè)計（QualitybyDesign）的簡稱，美國知知名質(zhì)量量管理學(xué)學(xué)者Joseeph M.Jurran首先提提出這個個概念，他在多多篇著作作中闡述述了他的的觀念，其中最最著名的的當(dāng)數(shù)Juran on QuaalitybyDesign1。Juran認(rèn)為質(zhì)質(zhì)量應(yīng)該該能被設(shè)設(shè)計出來來，大多數(shù)數(shù)的質(zhì)量量危機(jī)和和 問題題與最初初的設(shè)計計有關(guān)。QbD原則已已被用于于提高各個工工業(yè)的產(chǎn)產(chǎn)品和流流程的質(zhì)質(zhì)量，在電子子、汽車、飛機(jī)制制造 行行業(yè)已經(jīng)經(jīng)成功應(yīng)應(yīng)用多年年，尤其其是在汽汽車行業(yè)業(yè)。近年年來

17、以美美國FDAA為代表表的藥物物監(jiān)管機(jī)構(gòu)提提出采用用QbDD原則作作為國際際藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量治理的的新方向向，F(xiàn)DAA 在生生產(chǎn)指南南中關(guān)于QbbD的定義義為“ddesiigniingandddevveloopinngaprooducctanddasssociiateedmannufaactuurinngproocesssessthaatwilllbeuseeddurringgprooducctdevveloopmeenttoenssureethaattheeprooducctconnsisstenntlyyatttainnsaa prredeefinned quaalittyattthe e

18、nddof theemannufaactuurinngproocesss”2。2QbDD的實施施背景人用藥品品注冊技技術(shù)要求求國際協(xié)協(xié)調(diào)會（ICHH）出臺臺相關(guān)指指導(dǎo)文件件Q8以及Q8RR，為設(shè)計與與藥品質(zhì)質(zhì)量之間間的關(guān)系系進(jìn)行闡闡述，并并與Q9（風(fēng)險險管理），Q10（質(zhì)量量管理體體系）等文件件構(gòu)成理理想的質(zhì)質(zhì)量控制制狀態(tài)的的框架3，如圖1-11所示。其中Q8部分明明確說明明質(zhì)量不是是通過檢檢驗注入入到產(chǎn)品品中，而而是通過過設(shè)計賦賦予的。想要獲獲得良好好的設(shè)計計，必須須增加對產(chǎn)產(chǎn)品的認(rèn)認(rèn)知和工工藝的全全過程控控制，并并且達(dá)到到兩個目目的：一一是設(shè)計計空間的的建立，二是ICHH認(rèn)為

19、可可借此拓拓展出更更靈活的的管理辦辦法44。從藥品監(jiān)監(jiān)督管理理者的角角度看，藥品的的研發(fā)、生產(chǎn)、審評和和監(jiān)管等等業(yè)務(wù)角角度看藥藥品質(zhì)量，可以粗粗略地分分成操作作和技術(shù)術(shù)兩個層層面。一一般認(rèn)為為，藥品品生產(chǎn)和和監(jiān)管（GMPP）主要關(guān)注注操作的的內(nèi)容，藥品研研發(fā)和審審評主要要關(guān)注技技術(shù)內(nèi)容容。但QbDD的理念念將上述述操作層面和和技術(shù)層層面的問問題有機(jī)機(jī)地融合合為一體體，整體體地納入入了集藥藥品研發(fā)發(fā)、生產(chǎn)產(chǎn)科學(xué)（MannufaactuurinngSciiencce）和和監(jiān)管科科學(xué)（RReguulattoryySciiencce）為為一體的的科學(xué)范范疇，為為從根本上提提高藥品品質(zhì)量提提供了科科學(xué)基

20、礎(chǔ)礎(chǔ)，也為為藥品監(jiān)監(jiān)管提供供了新的的理念和和手段5。圖1-1ICHH藥品質(zhì)質(zhì)量體系系框架3從藥品品生產(chǎn)企企業(yè)的角角度來看看，通過QbbD可以實實現(xiàn)在設(shè)設(shè)計階段段就考慮慮產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和患患者需要，通過試試驗設(shè)計計確定設(shè)設(shè)計空間間，使工工藝開發(fā)發(fā)更有目目的性，避免在在大生產(chǎn)產(chǎn)階段變變更生產(chǎn)產(chǎn)工藝參參數(shù)，即即使變更更也要在在設(shè)計空空間被合合理變動動。在試試驗開發(fā)發(fā)階段，可以充充分利用同同類產(chǎn)品品、其他生生產(chǎn)廠家家的技術(shù)術(shù)信息和和已有的的知識，科學(xué)理理解和掌掌握生產(chǎn)產(chǎn)工藝和和 步驟驟，實現(xiàn)現(xiàn)知識管管理。最后從經(jīng)經(jīng)濟(jì)的角角度來分分析，據(jù)FDA估算，由于設(shè)計缺缺陷導(dǎo)致致產(chǎn)品召召回占召召回總量量 的40。采用

21、QQbD進(jìn)進(jìn)行管理理的半導(dǎo)導(dǎo)體行業(yè)業(yè)，其質(zhì)質(zhì)量缺陷陷率可以以達(dá)到66西格瑪瑪，即百百萬分之三三點(diǎn)四，質(zhì)量成成本占113。而而傳統(tǒng)方方式管理理的制藥藥行業(yè)，其質(zhì)量量缺陷率率僅可以以達(dá)到2西格瑪瑪，即百分分之三十十，質(zhì)量成成本占225356。這組數(shù)數(shù)據(jù)對比是制制藥企業(yè)業(yè)采用QbDD降低產(chǎn)產(chǎn)品成本本的巨大大推動力力。3QbDD在制藥藥行業(yè)的的理解QbD是一種種更系統(tǒng)統(tǒng)化的開發(fā)方方法，在產(chǎn)品品的整個生命命周期中中融合了了現(xiàn)有的的知識和和 實驗驗設(shè)計得得到的研研究結(jié)果果，運(yùn)用了了質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理理和知識識管理（ICHQ10）。該方法法增強(qiáng) 了產(chǎn)品品質(zhì)量目目標(biāo)的實實現(xiàn)能力力，有助于于監(jiān)管者者更

22、好理理解公司司的戰(zhàn)略略。QbD 指導(dǎo)導(dǎo)的藥物物開 發(fā)發(fā)主要包包含以下下內(nèi)容：制訂產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量目標(biāo)文文件（TTargetProoductProofilee ，TPP）、確定定 產(chǎn)品品關(guān)鍵的的質(zhì)量屬性（Criiticcal QQualityAtttribbutees，CQAs）、風(fēng)險評評估（RisskAsssessmment）： 將將原材料料屬性和和工藝參參數(shù)與產(chǎn)產(chǎn)品CQAs 聯(lián)系系在一起起、限定定設(shè)計空空間（Design SSpace）、 設(shè)設(shè)計和實施控制戰(zhàn)略（Conntrool Strategy）、管理產(chǎn)品生命周期（Prooducct Lifeecycle Mannagemennt）和持續(xù)續(xù)改

23、進(jìn)(CoontiinuaalImprrovement)等7。其中，將原材料屬性性與終產(chǎn)產(chǎn)品CQAss連結(jié)在在一起是是一種有有價值的的科學(xué)過過程，有有助于確確定哪些些材料屬屬性和工工藝參數(shù)數(shù)嚴(yán)重影響響產(chǎn)品的的CQAAs。藥品的質(zhì)質(zhì)量保證證并不能能通過測測定來達(dá)達(dá)到，而是通通過對藥藥物的研研發(fā)過程中中科學(xué)信信息 的的積累和和對藥物物性能和和生產(chǎn)工工藝的了了解，包括生生產(chǎn)過程程中各參參數(shù)與藥藥品中各各組分的的相 關(guān)關(guān)作用，以及可可靠的質(zhì)質(zhì)量管理理體系。QbDD的最終目的的在于藥藥品應(yīng)當(dāng)當(dāng)為病人人的需要要和藥 物性能能而設(shè)計計。而生產(chǎn)產(chǎn)過程則則應(yīng)設(shè)計計成為達(dá)達(dá)到生產(chǎn)產(chǎn)中關(guān)鍵鍵技術(shù)指指標(biāo)，熟悉原原料和生

24、生產(chǎn) 過過程中各各參數(shù)對對藥品質(zhì)質(zhì)量的影影響，辨別生生產(chǎn)中各各種誤差差來源并并能有效效控制、以及持持續(xù) 不不斷的監(jiān)監(jiān)控生產(chǎn)產(chǎn)過程。所有這這些信息息應(yīng)及時時反饋到到設(shè)計程程序中以以達(dá)到對對生產(chǎn)工工藝的不不 斷改改進(jìn)，進(jìn)進(jìn)而達(dá)到到對藥品品質(zhì)量改改進(jìn)之目目的。圖1-22QbDD流程和和各元素素間的質(zhì)質(zhì)量關(guān)聯(lián)聯(lián)圖88在Q8RR的Apppenddix 1.DiffferringgAppproaacheestoPhaarmaaceuuticcal Devveloopmeent中中列舉了當(dāng)前前醫(yī)藥界界一般開開發(fā)方法法與使用用QbDD的方法法比較7，詳見表表1-11。4QbDD在制藥藥行業(yè)的的應(yīng)

25、用情情況20055年，以以美國FFDA為為代表的的發(fā)達(dá)國國家的藥藥政監(jiān)管管部門開開始積極極倡導(dǎo)和和推行QbDD。美國制制藥業(yè)在在20005年開開始討論論QbDD，20006年QbDD在美國國正式啟啟動。FFDA認(rèn)認(rèn)為，QbDD是cGMMP的基基本組成成部分，是科學(xué)學(xué)的、基基于風(fēng)險險的全面面主動的的藥物開開發(fā)方法法，從產(chǎn)品概念念到工業(yè)業(yè)化均精精心設(shè)計計，是對產(chǎn)產(chǎn)品屬性性、生產(chǎn)工工藝與產(chǎn)產(chǎn)品性能能之間關(guān)關(guān)系的透透徹 理理解。對對按照QQbD概概念開發(fā)發(fā)的藥品品，F(xiàn)DDA在審審評的過過程中將將樂意更更多地與與企業(yè)進(jìn)進(jìn)行溝通，并在日日常的監(jiān)監(jiān)管中對對于設(shè)計計空間范范圍內(nèi)的的操作變變更不再再進(jìn)行審審批，

26、實行更更為寬松松 的“彈性監(jiān)監(jiān)管”。這一切切都是因因為FDDA對申申報項目目有了更更多的了了解，這這增加了了FDAA的信心，也有利利于申報報項目獲獲得批準(zhǔn)準(zhǔn)。表1-11醫(yī)藥界界一般開開發(fā)方法法與使用用QbDD的方法法比較7項目QbD實施前前QbD實施后后藥物開發(fā)發(fā)主要靠經(jīng)經(jīng)驗系統(tǒng)化，深刻理理解原材材料屬性性和工藝藝全過程一次僅研研究一個個變量參數(shù)與產(chǎn)產(chǎn)品CQAAs的聯(lián)系系多變量的的實驗，以便理理解產(chǎn)品品和工藝藝流程建立設(shè)計計空間運(yùn)用PPAT工具制造流程程制造流程程固定，驗證完完整批，在設(shè)計空空間范圍圍內(nèi)調(diào)整整關(guān)注優(yōu)化化和重現(xiàn)現(xiàn)性驗證整個個生命周周期，理理想狀態(tài)態(tài)是連續(xù)續(xù)的流程驗驗證關(guān)注控制制策

27、略和和穩(wěn)定性性運(yùn)用統(tǒng)計計學(xué)流程程控制方方法流程控制制過程質(zhì)量量控制系系統(tǒng)和離離線分析析PAT反饋控控制和實實時監(jiān)控控產(chǎn)品參數(shù)數(shù)測試產(chǎn)品品質(zhì)量根據(jù)產(chǎn)品品所需性性能的相相關(guān)支持持性數(shù)根據(jù)注冊冊時每批批的數(shù)據(jù)據(jù)據(jù)，科學(xué)學(xué)優(yōu)化出出設(shè)定參參數(shù)控制策略略藥物質(zhì)量量控制主主要是中中間體和和基于風(fēng)險險和知識識管理，質(zhì)量控控制轉(zhuǎn)移移產(chǎn)品測試試到上游，使實時時放行測測試或減減少終端端產(chǎn)品測試試變?yōu)榭煽赡苌芷谄诜磻?yīng)行為為（如解解決問題題，糾正正預(yù)防性的的持續(xù)改改進(jìn)管理措施）20055 年7 月開開始，F(xiàn)FDA招募了了輝瑞、默克和和禮來等等9 個國國際大公公司企業(yè)業(yè)的11個項目進(jìn)進(jìn)行QbDD注冊申申報試點(diǎn)點(diǎn)。目前

28、前，其中中的9個項目目已經(jīng)通通過了注注冊審批批。輝瑞瑞伐尼克蘭片片劑（vvareenicclinntabbletts）和和馬拉韋韋羅片劑劑（maaravvirootabbletts）的的新藥申申請中參參與了FDAA的試點(diǎn)點(diǎn)計劃。輝瑞可可以立即即對伐尼尼克蘭的的生產(chǎn)過過程進(jìn)行行變更，從而實實現(xiàn)了上市后后監(jiān)管的的靈活性性，這一一計劃預(yù)預(yù)期將會會為輝瑞瑞節(jié)省2 億美美元66。退休前一一直負(fù)責(zé)責(zé)QbDD試點(diǎn)項項目，現(xiàn)現(xiàn)任輝瑞瑞全球化化學(xué)藥品品生產(chǎn)監(jiān)監(jiān)管部高高級總監(jiān)監(jiān)的 陳陳琪婉博博士認(rèn)為為，下一一步，F(xiàn)FDA將會在在國際上上繼續(xù)積積極推動動QbDD的運(yùn)用用，并幫幫助工業(yè)界實實施QbDD。不過過，F(xiàn)DD

29、A執(zhí)法辦辦公室生生產(chǎn)與產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量部副主主任Buhhay表示，F(xiàn)DAA不會把把QbDD變成一一個強(qiáng)制制執(zhí)行的的要求，但會鼓鼓勵企業(yè)業(yè)實施QbDD指南。這點(diǎn)在在Q8RR中也多多次明確確提出。1.1.2醫(yī)療器器械和POCCT1我國醫(yī)醫(yī)療器械械的發(fā)展展現(xiàn)狀醫(yī)療器器械監(jiān)督督管理條條例9規(guī)規(guī)定，醫(yī)醫(yī)療器械械是指單單獨(dú)或者者組合使使用于人人體的儀儀器、設(shè)設(shè)備、器器具、材材料或者者其他物物品，包包括所需需要的軟軟件；其其用于人人體體表表及體內(nèi)內(nèi)的作用不不是用藥藥理學(xué)、免疫學(xué)學(xué)或者代代謝的手手段獲得得，但是可可能有這這些手段段參與并并起一定定 的輔輔助作用用；其使使用旨在在達(dá)到下下列預(yù)期期目的：

30、（一）對對疾病的的預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)護(hù)、緩解；（二）對對損傷或或者殘疾疾的診斷斷、治療療、監(jiān)護(hù)護(hù)、緩解解、補(bǔ)償償；（三）對對解剖或或者生理理過程的的研究、替代、調(diào)節(jié)；（四）妊妊娠控制制。 我我國將醫(yī)醫(yī)療器械械分為三三類99，具具體分類類情況如如下：第一類是是指，通通過常規(guī)規(guī)管理足足以保證證其安全全性、有有效性的的醫(yī)療器器械； 第二類類是指，對其安安全性、有效性性應(yīng)當(dāng)加加以控制制的醫(yī)療療器械；第三類是是指，植植入人體體；用于于支持、維持生生命；對對人體具具有潛在在危險，對其安安全性、有有效性必必須嚴(yán)格格控制的的醫(yī)療器器械。上述分類類是根據(jù)據(jù)安全性性來分類類的，醫(yī)療器器械使用用的風(fēng)險險從低到到高

31、次序序依次為為一類、 二類類、三類類，因此此監(jiān)管的的嚴(yán)格程程度也逐逐級提高高，生產(chǎn)產(chǎn)第二類類、第三三類醫(yī)療療器械應(yīng)應(yīng)當(dāng)通過臨床驗驗證。第一類類醫(yī)療器器械由設(shè)設(shè)區(qū)的市市級食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局審批批、發(fā)產(chǎn)品品注冊證證。 第第二類醫(yī)醫(yī)療器械械必須由由省級食食品藥品品監(jiān)督管管理局審審批、發(fā)產(chǎn)品品注冊證證。第三類類醫(yī)療器器 械必必須由國國家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督局審審批、發(fā)發(fā)產(chǎn)品注注冊證。盡管“七七五”至至“九五五”期間間，國家家對醫(yī)療療器械科科技攻關(guān)關(guān)項目投投入的總總資金即即已近30000萬元，但由于于醫(yī)療器器械產(chǎn)業(yè)業(yè)整體基基礎(chǔ)薄弱弱，銷售售總額低低，大多多數(shù)企業(yè)業(yè)自身的的 研究究開發(fā)費(fèi)費(fèi)投入和和銷售額

32、額之比至至多也不不超過3%。欣欣慰的是是，近十十年來隨隨著國家家經(jīng)濟(jì)實力的的增強(qiáng)，有關(guān)部部門設(shè)立立的多種種類型科科研或開開發(fā)資助助項目（如8633 計劃劃、國家家重點(diǎn)專項、產(chǎn)業(yè)化化專項、中小企企業(yè)創(chuàng)業(yè)業(yè)基金等等等）中中，列入入醫(yī)療器器械相關(guān)關(guān)課題明明顯增加加， 大大大增強(qiáng)強(qiáng)了支持持力度。僅20002至20004年的短短短三年年中，國國家利用用國債資資金投入入30多個醫(yī)療療器械項項目，其投入入總額就就達(dá)到3 億元元10。高比率、高額度度研發(fā)投入入的直接接效 果果是產(chǎn)品品換代周周期縮短短，創(chuàng)新產(chǎn)產(chǎn)品上市市加快，同時也也催生了了一批有有較強(qiáng)國國際競爭爭力的名優(yōu)企業(yè)業(yè)和一批批有自主主知識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)的核核心

33、產(chǎn)品品，如邁瑞瑞的病人人監(jiān)護(hù)儀儀、汕頭B超、萬東 的中型型X射線診診斷機(jī)、蘇州醫(yī)醫(yī)療的裂裂隙燈顯顯微鏡、長峰呼呼吸麻醉醉機(jī)。但是我國國醫(yī)療器器械產(chǎn)業(yè)業(yè)從總體體上來說說與美日日等國外外發(fā)達(dá)國國家相比比還有很很大差距距。中國醫(yī)醫(yī)療器械械總產(chǎn)值值僅占世世界的2%左右，而美國國占42%左右。不僅表表現(xiàn)在總總體規(guī)模模， 在在醫(yī)療器器械核心心技術(shù)、重大裝裝備研究究和發(fā)明明專利數(shù)數(shù)量方面面，我國國也有較較大差距距。大部部分企業(yè)業(yè)仍然在在創(chuàng)新和和研發(fā)方方面存在在著種種種問題，企業(yè)總總體競爭爭力依然然缺乏，大型企企業(yè) 占占全部醫(yī)醫(yī)療器械械生產(chǎn)企企業(yè)的比比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)發(fā)達(dá)國家家平均水水平。國內(nèi)醫(yī)醫(yī)療器械械生產(chǎn)企

34、企業(yè) 1120000余家，但年營營業(yè)額超超過1 億元元的僅35-50家111。和藥品行行業(yè)相同同的是，醫(yī)療器器械行業(yè)業(yè)也是高高投入、高增長長、高回回報的產(chǎn)產(chǎn)業(yè)。然然而擺在眾眾多醫(yī)療療器械廠廠家的第第一道難難題便是是高投入入，以美國國為例，美國產(chǎn)產(chǎn)品開發(fā)發(fā)平均投投 資占占銷售的的3.44%，其其中化學(xué)學(xué)工業(yè)為為3.88%，航航空航天天為4.11%，計計算機(jī)為為5.44%，而而醫(yī)療器械械高達(dá)6.22%112。相當(dāng)多的的企業(yè)存存在畏難難情緒和和急功近近利的想想法，放放棄了新新產(chǎn)品的的開發(fā)，另有許許多企業(yè)未未及見到到高增長長和高回回報的光光明大道道，便倒在在了高投投入的路路上。因此我我國的醫(yī)醫(yī)療 器器

35、械生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)在在開發(fā)產(chǎn)產(chǎn)品的過過程中更更迫切需需要引入入先進(jìn)的的管理思思想、方法，保障和和提 高高產(chǎn)品的的質(zhì)量，確保產(chǎn)產(chǎn)品安全全有效。為切實實高效使使用有限限的研發(fā)發(fā)經(jīng)費(fèi)，提高研研發(fā)質(zhì)量量， 本本文引入入QbDD原則指指導(dǎo)新產(chǎn)產(chǎn)品的研研發(fā)。2POCCT隨著科學(xué)學(xué)技術(shù)的的飛速發(fā)發(fā)展，檢檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)的醫(yī)療療器械發(fā)發(fā)展出現(xiàn)現(xiàn)兩極分分化：一一方面是是各類大型型自動化化、高效率率儀器設(shè)設(shè)備的相相繼問世世，模塊式式的組合合和流水水線式的的“Auttomaatioon”大大提提高了臨臨床實驗驗室的工工作效率率；另一一方面是是實驗儀儀器小型型化、操操作簡便便化、結(jié)結(jié)果報告及及時化、準(zhǔn)確化化，越來來

36、越受到到臨床醫(yī)醫(yī)護(hù)人員員、病人人及其家家屬的青青睞。19955 年，在加利利福尼亞亞召開的的AACCC（美美國臨床床化學(xué)協(xié)協(xié)會）年年會展覽覽會上辟辟出一個特殊殊的展區(qū)區(qū)，專門展展示一些些可以快快捷移動動、操作簡簡便、結(jié)果準(zhǔn)準(zhǔn)確可靠靠的技術(shù)術(shù)與設(shè)備備， 這這些新穎穎的技術(shù)術(shù)和設(shè)備備帶給所所有參觀觀者以嶄嶄新的概概念。PPOCTT產(chǎn)品即即契合了了上述特特點(diǎn)的檢驗驗設(shè)備。美國國家家臨床生生化科學(xué)學(xué)院（NNACBB）將POCCT（poiint-of-carretesstinng)定定義為“在接近受試試者處，由未接接受臨床床實驗室室科學(xué)訓(xùn)訓(xùn)練的人人員或受受試者筆筆者進(jìn)行行的實驗驗檢驗；它 是是在傳統(tǒng)統(tǒng)的

37、中心心實驗室室以外進(jìn)進(jìn)行的一一切檢驗驗”133。隨著免疫疫反應(yīng)和和分子生生物技術(shù)術(shù)的引進(jìn)進(jìn)，POOCT的使用用更為便便捷，檢檢測和應(yīng)應(yīng)用的范范圍更為為廣泛。從最初初的檢測測血糖、妊娠，擴(kuò)展到到監(jiān)測血血凝狀態(tài)態(tài)、心肌損損傷、酸堿平平衡、感染性性疾病和和治療藥藥物濃度度監(jiān)測（TMDD）等；使用的的場所，從事故故現(xiàn)場、家庭，延伸到了病病房、門門診、急急診、監(jiān)監(jiān)護(hù)室、手術(shù)室室甚至海海關(guān)、社社區(qū)保健健站、私私人診所所；應(yīng)用用的領(lǐng)域也也已經(jīng)從從臨床擴(kuò)擴(kuò)展到食食品衛(wèi)生生、環(huán)境境檢測、禁毒、法醫(yī)。POCCT 的的真正含含義即： 不僅僅是專業(yè)業(yè)的醫(yī)護(hù)護(hù)人員，經(jīng)過簡簡單培訓(xùn)訓(xùn)的病人人及其家家屬也能能獨(dú)立完完成并能

38、能獲得有有助于 臨床診診斷的信信息的移移動檢驗驗系統(tǒng)。據(jù)報道，20007年P(guān)OCCT的全球球銷售額額約1133億美元元，占到到全球檢檢驗市場場份額的的34%，并以以每年11%的速度度增長14-15。我國國的市場場規(guī)模大大約為12億美元元，年增增長速度約15-20%。國內(nèi)內(nèi)僅血糖糖儀一項項產(chǎn)品就就有數(shù)十十個品牌牌，其市市場前景景可見一一斑。由由于技術(shù)與與原材料料等方面面的原因因，我國POCCT 產(chǎn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展展總體上上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落落后于發(fā)發(fā)達(dá)國家家。目前， 注冊冊企業(yè)數(shù)數(shù)量少，品種也也主要集集中在HCGG 和“尿十十項”、“尿八八項”、血糖等等常規(guī)檢檢測 項項目上。20004 年年我國自自產(chǎn)POCCT 產(chǎn)

39、產(chǎn)品銷售售額約9 億元元人民幣幣，其中中“尿十十項”、血糖糖 等5 個品品種的銷銷售額約約8 億元元人民幣幣，占89%16。由于缺缺乏自主主知識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)的獨(dú)獨(dú)創(chuàng)技術(shù)術(shù)， 再再加上市市場開發(fā)發(fā)不充分分，我國國居家健健康自檢檢產(chǎn)品十十分落后后，目前前僅血糖糖、骨健健康、微微營養(yǎng)評評價等的的十余個個品種在在市。POCTT 檢測測儀器滿滿足了臨臨床醫(yī)護(hù)護(hù)人員、病人及及其家屬屬對儀器器小型化化、操作簡簡便化、 結(jié)果果報告及及時化、準(zhǔn)確化化的需求求。QbDD的精髓之一就就是指導(dǎo)導(dǎo)生產(chǎn)企企業(yè)在設(shè)設(shè)計階段段就考 慮產(chǎn)品品質(zhì)量和和顧客需需要，因因此希望望利用QbDD原則指指導(dǎo)POCCT儀器的的研究開開發(fā)，在在滿足

40、顧客客需求甚甚至超越越顧客需需求方面面做出更更多努力力。1.1.3層析式式膽固醇醇自測儀儀的研究究背景隨著人們們生活水水平的不不斷提高高，高脂脂血癥發(fā)發(fā)病率也也不斷增增加。高高脂血癥癥是動脈脈粥樣硬化化的主要要發(fā)病因因素。臨床證證實經(jīng)降降脂治療療能使心心血管疾疾病死亡亡率下降降13%。為更 好盡早早進(jìn)行調(diào)調(diào)脂治療療，降低動動脈粥樣樣硬化的的發(fā)生率率，血脂的的早期診診斷和監(jiān)監(jiān)測具有有重要意義?？偰懝坦檀迹ê喓喎Q膽固固醇，TTC）是是血脂中中的主要要成分之之一，因因此總膽膽固醇含含量成為重要要的監(jiān)測測對象，例如使使用脂質(zhì)質(zhì)調(diào)節(jié)藥藥他汀類類藥物Stattinss 時就就要求定定時檢查查膽固醇醇 總量

41、量，以確確保治療療的安全全、連續(xù)續(xù)、有效效。長期以來來，臨床床上一直直采用實實驗室的的大型自自動生化化分析儀儀來檢測測血液中中膽固醇醇的含量，由于經(jīng)經(jīng)常去醫(yī)醫(yī)院檢測測非常不不方便，而人們們又需要要經(jīng)常監(jiān)監(jiān)測膽固固醇的含含量，因因此滿足POCCT 要要求的操操作簡單單、測量值值精度滿滿足監(jiān)測測需求、體積小小的膽固固醇快速速檢測儀儀 應(yīng)運(yùn)運(yùn)而生。近年LLifeestrreamm177和Pollymeertecchnoologgysysstemms118等等公司生生產(chǎn)出電電子式總總膽固醇醇專用監(jiān)監(jiān)測儀，需配合合使用一一次性測測試條，在測試試條的加加樣區(qū)滴滴加一滴滴指尖血血，幾分分鐘后儀器器的屏幕幕上

42、給出出膽固醇醇總量的的檢測數(shù)數(shù)值。這類儀儀器使用用比較方方便，類似于于普遍推推 廣的的血糖儀儀，此類類產(chǎn)品雖雖然具有有快速、便攜、用血量量小的特特點(diǎn)，但但其儀器器價格高高昂、 試紙使使用成本本高，使用前前需要校校正，且存在在血液污污染的危危險。美國Accuteech19和Homme AAcceessHeaalthh200兩家家公司提提供一次次性非電電子式膽膽固醇測測試盒。在測試試時需要要一或兩兩滴血樣，大約15分鐘后后，通過過讀數(shù)卡卡的比對對即可讀讀出總膽膽固醇含含量的數(shù)數(shù)值。國內(nèi)有關(guān)關(guān)總膽固固醇檢測測儀器或或血清總總膽固醇醇的測定定方法（包括酶酶法和比比色法等等）方面的的研究報報道非常常少。

43、國內(nèi)尚尚未見用用于POCCT 的的一次性性非電子子式膽固固醇測試試盒或裝裝 置。1.2研究內(nèi)內(nèi)容在醫(yī)療器器械行業(yè)業(yè)，為確保保醫(yī)療器器械的安安全有效效，國際標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化組組織ISO/TC2210(醫(yī)療器械質(zhì)量量管理和和通用要要求技術(shù)術(shù)委員會會)制定了了關(guān)于醫(yī)醫(yī)療器械械行業(yè)管管理標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)ISOO134485醫(yī)療器器械質(zhì)量體體系 用用于法規(guī)規(guī)的要求求21。目前在在世界范范圍內(nèi)廣廣泛使用用的是經(jīng)經(jīng)過修 訂的20003 版版，我國國已將該該標(biāo)準(zhǔn)等等同轉(zhuǎn)化化為醫(yī)藥藥行業(yè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)YY/T02287標(biāo)準(zhǔn)。IS00134485：20003醫(yī)療器器械質(zhì)量量管理體體系可作作為企業(yè)業(yè)進(jìn)行醫(yī)醫(yī)療器械械的設(shè)計計和開發(fā)發(fā)、生產(chǎn)、安

44、裝和和服 務(wù)務(wù)，以及及相關(guān)服服務(wù)的設(shè)設(shè)計、開開發(fā)和提提供的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，同同時也可可用于內(nèi)內(nèi)部和外外部(包括認(rèn)認(rèn)證機(jī)構(gòu))評定組組織滿足足顧客和和法規(guī)要要求的能能力。IISO1134885標(biāo)準(zhǔn)的的頒布和和貫徹實實施對規(guī)規(guī)范醫(yī)療器器械生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)的的質(zhì)量管管理，提升醫(yī)醫(yī)療器械械生產(chǎn)企企業(yè)的管管理素質(zhì)質(zhì)、技術(shù)素素質(zhì)和整整體 實實力，促促進(jìn)行業(yè)業(yè)發(fā)展起起到巨大大的推動動作用。ISO1134885 標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)在世世界范圍內(nèi)內(nèi)受到廣廣泛認(rèn)同同，通過此此標(biāo)準(zhǔn)的的認(rèn)證表表示產(chǎn)品品可以得得到 醫(yī)醫(yī)療工作作者和最最終用戶戶的信任任。歐盟盟、加拿拿大、亞亞洲等眾眾多國家家或者正正式要求求出具符符合ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)的的證

45、明，或者在在進(jìn)口許許可程序序中非正正式地要要求遵循循ISOO標(biāo)準(zhǔn)。美國FDAA的質(zhì)量量體系標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)即19996 年年頒發(fā)的的21CFRR8200，它在在導(dǎo)言中中述及ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)和它它基本一一致222。QbD與現(xiàn)在在廣泛推推廣的ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)并并不矛盾盾。從法法規(guī)的要要求看，ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)強(qiáng)調(diào)滿足足法規(guī)的的要求，“保持持其有效效性”，是醫(yī)醫(yī)療器械械產(chǎn)品準(zhǔn)準(zhǔn)入市場場的基本本要求。 QbbD目前僅僅屬于指指導(dǎo)性原原則，非非強(qiáng)制性性標(biāo)準(zhǔn)。從內(nèi)容容看，QQbD是對ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)內(nèi)容的加加深。IISO1134885標(biāo)準(zhǔn)更更側(cè)重流流程管理理，需對對每個規(guī)規(guī)定流程程

46、的動作作進(jìn)行確確認(rèn)和控控制。QbDD更強(qiáng)調(diào)調(diào)如何實實現(xiàn)產(chǎn)品品質(zhì)量和和工藝的的可控，那就是是從產(chǎn)品品研發(fā)階階段就考考慮顧客客 的需需要，從從設(shè)計輸輸入開始始就通過過設(shè)計把把質(zhì)量筑筑進(jìn)產(chǎn)品品中。在滿足法法規(guī)要求求使用ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)對對醫(yī)療器器械開發(fā)發(fā)進(jìn)行管管理的基基礎(chǔ)上，為追求求產(chǎn)品卓卓越和最最大程度度滿足顧顧客的要要求，因此考考慮借鑒鑒發(fā)展較較為成熟熟的藥品品行業(yè)的的管理 方法，前瞻性性地嘗試試將QbDD應(yīng)用在在POCCT醫(yī)療器器械研發(fā)發(fā)管理中中，提高高新產(chǎn)品品的研發(fā)發(fā)質(zhì)量和和效率。筆者所所在企業(yè)業(yè)剛跨入入醫(yī)療器器械行業(yè)業(yè)，開發(fā)發(fā)POCCT 類類第一個個產(chǎn)品，對產(chǎn)品品也僅有有模糊的的定

47、位（快速速、便攜、用血量量小、價廉），嘗試探探索QbDD指導(dǎo)原原則在全全新 的的領(lǐng)域內(nèi)內(nèi)，全新的的產(chǎn)品上上，對研發(fā)發(fā)不同階階段及各各個環(huán)節(jié)節(jié)設(shè)計空空間的指指導(dǎo)作用用。QbDD與 現(xiàn)現(xiàn)在廣泛泛推廣的的ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)并并不矛盾盾，而是是加深。ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)中中對醫(yī)療療器械的的設(shè)計開開發(fā)做了了詳細(xì)要要求，從從設(shè)計的的多個環(huán)環(huán)節(jié)進(jìn)行行管理，這種管管理強(qiáng)調(diào)調(diào)過程控控制，產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量和和工藝控控制的可可控性。QbDD更強(qiáng)調(diào)調(diào)了如何何實現(xiàn)產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量和工藝藝的可控控，那就是是從產(chǎn)品研發(fā)發(fā)階段就就考慮顧顧客的需需要，從設(shè)計計輸入開開始就通通過設(shè)計計把質(zhì)量量筑進(jìn)產(chǎn)產(chǎn)品中。產(chǎn) 品品質(zhì)量管管理應(yīng)該

48、該從產(chǎn)品品設(shè)計開開始，而不是是從原料料藥采購購，這是對對原來產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量管理認(rèn)認(rèn) 識的的革命性性提高。滿足了ISOO134485標(biāo)準(zhǔn)的的要求只只能認(rèn)為為是滿足足了法規(guī)規(guī)和市場場準(zhǔn)入的的基本要要求，對對于追求求產(chǎn)品卓卓越和最最大程度度滿足顧顧客的要要求，企業(yè)要要對自己己提出更更高的要要求。因此考考 慮借借鑒發(fā)展展較為成成熟的藥藥品行業(yè)業(yè)的管理理方法，前瞻性性地嘗試試將QbDD應(yīng)用在在POCCT醫(yī) 療療器械研研發(fā)管理理中，提提高新產(chǎn)產(chǎn)品的研研發(fā)質(zhì)量量和效率率。筆者所在在企業(yè)剛剛跨入醫(yī)醫(yī)療器械械行業(yè)，開發(fā)POCCT類第一一個產(chǎn)品品，對產(chǎn)產(chǎn)品也僅僅有模糊的定定位（快速速、便攜、用血量量小、價廉），嘗試

49、探探索QbDD指導(dǎo)原原則在全新新的領(lǐng)域域內(nèi)， 全新的的產(chǎn)品上上，對研研發(fā)不同同階段及及各個環(huán)環(huán)節(jié)設(shè)計計空間的的指導(dǎo)作作用。1.3研究意意義本文探討討了QbDD在POCCT醫(yī)療器器械研發(fā)發(fā)管理中中的實證證研究，是對QbDD在醫(yī)藥藥行業(yè)研發(fā)發(fā)管理方方法的初初步探索索，是現(xiàn)代代管理理理論與醫(yī)醫(yī)療器械械研發(fā)實實踐相結(jié)結(jié)合的產(chǎn)產(chǎn)物。借 鑒鑒了在其其他行業(yè)業(yè)應(yīng)用成成熟的QbDD原則來來指導(dǎo)醫(yī)醫(yī)療器械械研發(fā)實實踐，對對作者所所在企業(yè)業(yè)以 及及醫(yī)療器器械行業(yè)業(yè)研發(fā)管管理具有有一定的的指導(dǎo)意意義。1.4本論文文的研究究方法本文在對對QbDD指導(dǎo)原則的研研究文獻(xiàn)獻(xiàn)進(jìn)行綜綜合分析析的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，通過在北京大大學(xué)學(xué)習(xí)習(xí)

50、 期間間對國內(nèi)內(nèi)外制藥藥企業(yè)利利用QbDD原則指指導(dǎo)新產(chǎn)產(chǎn)品開發(fā)發(fā)的實際際運(yùn)作狀狀況的考考察和學(xué)學(xué)習(xí)， 總結(jié)自自身從事事新產(chǎn)品品開發(fā)管管理和海海內(nèi)外市市場營銷銷管理工工作的經(jīng)經(jīng)驗，基于醫(yī)療療器械新新產(chǎn) 品品開發(fā)項項目技術(shù)術(shù)性和經(jīng)經(jīng)濟(jì)性評評價的特特點(diǎn)，運(yùn)用DoE（試驗驗設(shè)計）、RiA（風(fēng)險險評估）和 PAT（過程程分析技技術(shù)）、項目評評價方法法、邏輯分分析方法法等定性性或定量量方法進(jìn)進(jìn)行新產(chǎn)產(chǎn)品設(shè) 計開發(fā)發(fā)。本文文既包括括對QbDD指導(dǎo)醫(yī)醫(yī)療器械械研發(fā)管管理的研研究分析析，也包包括研發(fā)發(fā)實踐的的 經(jīng)驗驗總結(jié)。第二章層析式式總膽固固醇自測測儀的設(shè)設(shè)計本文將QbDD的指導(dǎo)導(dǎo)原則與醫(yī)醫(yī)療器械械產(chǎn)品的的

51、一般開開發(fā)原則則有機(jī)結(jié)結(jié)合，并合理理運(yùn)用到到 POOCT類產(chǎn)品品的設(shè)計計開發(fā)中中。運(yùn)用用QbDD原則指指導(dǎo)產(chǎn)品品的設(shè)計計開發(fā)，有利于于從宏觀觀上把握產(chǎn)產(chǎn)品的開開發(fā)方向向及開發(fā)發(fā)內(nèi)容，從而使使產(chǎn)品的的每一個個模塊處處于合理理的控制制中。在在QbDD指導(dǎo)原原則下，層析式式總膽固固醇自測測儀的設(shè)設(shè)計包括括檢測原原理設(shè)計計和儀器器設(shè)計兩兩大部分，同時每每一部分分又可進(jìn)進(jìn)一步劃劃分。在項目目啟動時時，以魚骨骨圖為例例對產(chǎn)品品的設(shè)計計和 開開發(fā)過程程進(jìn)行概概括，如如下圖所所示：人員系系統(tǒng)選材材檢測模模擬成品驗證證原材料設(shè)備膽固醇動物血清清人血清人全血血過濾系統(tǒng)統(tǒng)穩(wěn)定性TC自測儀方法篩選選定量方法法酶系統(tǒng)顯

52、色系統(tǒng)統(tǒng)性能測試試原理設(shè)計計儀器設(shè)設(shè)計成品測試試圖2-1產(chǎn)品設(shè)設(shè)計和開開發(fā)的魚魚骨圖2.1檢測原原理設(shè)計計2.1.1總膽固固醇定量量分析方方法概述述1酶法測測定總膽膽固醇人體中22/3膽膽固醇以以酯的形形式存在在，1/3以游游離的形形式存在在，所以以測定膽膽固醇的的第一步是是使膽固醇醇酯在膽膽固醇酯酯化酶(CE)的作用用下釋放放出游離離的膽固固醇，這樣才才能測出出 總的的膽固醇醇含量。游離的的膽固醇醇在膽固固醇氧化化酶（CCO）的的作用下下生成過過氧化氫氫，生成的過過氧化氫氫在過氧氧化氫酶酶(HRRP)的的作用下下跟顯色色劑反應(yīng)應(yīng)生成有有色物質(zhì)質(zhì)，根據(jù)據(jù)有色物物質(zhì)在特特定波長長的

53、吸光光度，計計算血清清中總膽膽固醇的的濃度23，其反反應(yīng)過程程用反應(yīng)應(yīng)式見圖圖2-22。其中中應(yīng)用最最廣的是是用Trrindder顯顯色反應(yīng)應(yīng)系統(tǒng)，試劑含含過氧化化物酶（PODD）、4-氨基安替比比林(44-AAAP)和和酚，三三者合稱稱PAPP。目前前國內(nèi)膽膽固醇試試劑盒廣廣泛采用用這種方方法。Choolessterrolestteraase+fatttyAciidOxyggenChoolessterroloxiidasse+ 4-CChollestterooneChroomoggenPerroxiidasse+ Watter圖2-2酶法測測定總膽膽固醇原原理2高效液液相色譜譜

54、法測定定總膽固固醇血清樣品品用氫氧氧化鉀醇醇溶液皂皂化，將將其中的的膽固醇醇提取到到正己烷烷中并衍衍生為苯苯甲酸酯，以高效效液相色色譜儀測測定膽固固醇的峰峰面積。由于不不同濃度度的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)或樣品品的內(nèi)標(biāo)標(biāo)量 相相等，故膽固固醇色譜譜峰面積積與內(nèi)標(biāo)標(biāo)峰面積積的比隨隨膽固醇醇濃度的的增高而而增高，將樣品品的 峰峰面積比比與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的峰面面積比比比較即得得到樣品品膽固醇醇濃度。由于使使用了有有效的色色譜分離，能能有效地地消除血血清中其其它甾醇醇的干擾擾244。圖2-3HPLLC測定總總膽固醇醇原理3化學(xué)顯顯色法測測定總膽膽固醇1）高高鐵-硫酸顯顯色法用以丙丙醇沉淀淀血清蛋蛋白質(zhì)，提取上

55、上清液中的膽膽固醇，再用氧氧化鋁吸吸附膽紅紅素、磷脂、甘油油等干擾擾物，離離心后于于上清液液中加入入高鐵-硫酸試試劑，反反應(yīng)產(chǎn)物物顯紫紅紅色，其其顯色程程度與總總膽固醇醇濃度成成正比。膽固醇酯酯與游離離膽固醇醇在高鐵鐵反應(yīng)顯顯色程度度一致，所以可可以免去去膽固醇醇酯水解解反應(yīng)，但但不能省省去抽提提與吸附附劑去除除干擾物物的過程程266。2）鄰苯苯二甲醛醛顯色法法 膽固固醇及其其酯在硫硫酸作用用下與鄰鄰苯二甲甲醛產(chǎn)生生紫紅色色物質(zhì)，此物質(zhì)質(zhì)在5500nm波長處有最大大吸收，可用比比色法作作總膽固固醇的定定量測定定。膽固固醇含量量在4000mg/dL內(nèi)，與與OD 值值呈良好好線性關(guān)關(guān)系。本法不不必

56、離心心，顏色色產(chǎn)物也也比較穩(wěn)穩(wěn)定，膽膽紅素及及一般溶溶血對結(jié)結(jié)果影響響不大，嚴(yán)重溶血者才才使結(jié)果果偏高。本法在在2037條條件下顯顯色，顯色后后5 分鐘開始始至半小小時以 上顏色色基本穩(wěn)穩(wěn)定。溫溫度過低低，顯色色劑強(qiáng)度度減弱；加混合合酸后振振搖過激激能使產(chǎn)產(chǎn)熱過高高， 也也可使顯顯色減弱弱277。2.1.2定量分分析方法法選擇血清膽固固醇(CCHOL)測定方法法種類繁繁多，化學(xué)方方法大都都用有機(jī)機(jī)溶劑提提取血清清中的CHOL，用特殊殊試劑顯顯色，然后比比色測定定。主要顯顯色反應(yīng)應(yīng)有Liebermaann-Burchard(L-B)反應(yīng)及及高鐵-硫酸反反應(yīng)等兩兩類。這這些方法法須用腐腐蝕性的的濃

57、酸試試劑，特特異性差差，干擾擾因素多，準(zhǔn)確測測定有賴于從從血清中中提取膽膽固醇，并對抽抽提液進(jìn)進(jìn)行純化化。因此操操作步驟驟多， 不適于于常規(guī)應(yīng)應(yīng)用。美國疾疾病控制制中心(CDCC)脂類測測定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化實驗驗室所審審定的ALBK法， 由于抽抽提液中中基本上上不存在在L-B反應(yīng)的的干擾物物，結(jié)果準(zhǔn)準(zhǔn)確，為目前前國際上通通用的參參考 方方法。此此法雖然然不很復(fù)復(fù)雜，但但也不易易準(zhǔn)確掌掌握?，F(xiàn)現(xiàn)在還有有少數(shù)實實驗室應(yīng)應(yīng)用LBB試劑直接顯顯色法、鄰苯二二甲醛法法等，準(zhǔn)準(zhǔn)確性差差，已在在淘汰之之列223。高效液相相色譜法法測定總總膽固醇醇是中華華醫(yī)學(xué)會會檢驗學(xué)學(xué)會血脂脂測定推推薦方法法血清總膽膽固醇測測定參

58、考考方法，但由于于樣品的的前處理理復(fù)雜、且需要要大型儀儀器，不不適合用用于POCCT 的的開發(fā)。酶法測定定總膽固固醇是中中華醫(yī)學(xué)學(xué)會檢驗驗學(xué)會血血脂測定定推薦方方法血清總總膽固醇醇測定推薦方方法，血血清樣本本不需要要前處理理、酶反反應(yīng)的高高效性、檢測產(chǎn)產(chǎn)物為過過氧化氫氫，這都都有利用用POCCT 產(chǎn)產(chǎn)品的設(shè)設(shè)計和開開發(fā)。因因此，總總膽固醇醇自測儀儀采用酶酶法進(jìn)行行設(shè)計和和開發(fā)。2.2儀器設(shè)設(shè)計2.2.1儀器原原理設(shè)計計總膽固醇醇自測儀儀應(yīng)當(dāng)可可以把全全血處理理后得到到血漿。血漿中中膽固醇醇酯經(jīng)過過膽固醇醇酯酶反應(yīng)后后游離出出膽固醇醇，游離膽膽固醇在在膽固醇醇氧化酶酶作用下下產(chǎn)生過過氧化氫氫；過

59、氧化化氫 應(yīng)應(yīng)該與顯色色系統(tǒng)產(chǎn)產(chǎn)生顯色色反應(yīng)，而且產(chǎn)產(chǎn)生一定定高度的的顯色色色帶。顯色高高度總膽固固 醇濃濃度之間應(yīng)應(yīng)有一定定的數(shù)量量關(guān)系，從而檢檢測出總總膽固醇醇的濃度度，而且能達(dá)到到一定準(zhǔn)準(zhǔn)確 度度和精密密度。2.2.2檢測系系統(tǒng)設(shè)計計總膽固醇醇自測儀儀應(yīng)當(dāng)至至少包括括三個部部分：血血液過濾濾系統(tǒng)、反應(yīng)系系統(tǒng)、載載體容器器。這三個個部分即即獨(dú)立又又緊密結(jié)結(jié)合，每個部部分的功功能必須須完全實實現(xiàn)，才能保保證總膽膽固醇自自 測儀儀設(shè)定功功能的實實施。1過濾系系統(tǒng)設(shè)計計過濾系統(tǒng)統(tǒng)的主要要功能是是將從血血液中分分離出血血漿，去去除血細(xì)細(xì)胞等物物質(zhì)對檢檢測的潛潛在干擾擾。根據(jù)據(jù)滴加血血

60、液體積積的多少少，可以以嘗試不不同結(jié)構(gòu)構(gòu)的過濾濾系統(tǒng)。圖2-44所示是是血液體積積較小時時的結(jié)構(gòu)構(gòu)，一般般適合20L以下；圖2-55所示是是血液體體積較大大時的結(jié)結(jié)構(gòu)，一般適適合20L660L。當(dāng)實實驗需要要大量進(jìn)進(jìn)行血液液過濾系系統(tǒng)時，在批量量生產(chǎn)之之前，可可以按圖圖2-66用激光光快速成成型或CNCC手板制制作少量量的血液液過濾板板，以提提高實驗驗效率和和盡量保保證過濾濾系統(tǒng)的的一致性性。圖2-4過濾系系統(tǒng)A圖2-5過濾系系統(tǒng)B圖2-6過濾系系統(tǒng)C2反應(yīng)系系統(tǒng)設(shè)計計反應(yīng)系統(tǒng)統(tǒng)的功能能主要是是使血漿漿與酶進(jìn)進(jìn)行反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)生過過氧化氫氫，同時使使過氧化化氫被捕捕 捉，而與顯顯色劑進(jìn)