發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染

1、發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第1頁1943年，布尼亞病毒 （bunyamwera virus,BUNV)首次在非洲烏干達(dá)西部布尼亞姆韋拉 （Bunyamwera)被發(fā)覺過去蟲媒病毒按抗原分組：經(jīng)典 組和組（現(xiàn)分別定義為黃病毒科和披膜病毒科），當(dāng)初只好把這類病毒定義為 組病毒1975年，國際病毒分類委員會將 組病毒統(tǒng)一歸入布尼亞病毒科 （bunyaviridae)發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第2頁布尼亞病毒科 （Bunyaviridae）布尼亞病毒屬Bunyavirus160 viruses白蛉熱病毒屬Phlebovirus50 v

2、iruses內(nèi)羅病毒屬Nairovirus 30 viruses漢坦病毒屬Hantavirus 25 viruses番茄斑萎病毒屬Tospovirus發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第3頁布尼亞病毒科病毒屬宿主及疾?。òY狀）媒介布尼亞病毒屬 La Crosse人：發(fā)燒、腦炎牛: 流產(chǎn)、先天缺點(diǎn)內(nèi)羅病毒屬 新疆出血熱、內(nèi)羅畢羊病人: 出血熱羊: 出血性胃腸炎、流產(chǎn)白蛉病毒屬 裂谷熱人: 胃腸炎、出血熱反芻動物: 壞死性肝炎、出血、流產(chǎn)漢坦病毒屬漢坦病毒人:腎綜合征出血熱（HFRS） 漢坦病毒肺綜合癥(HPS)蕃茄斑萎病毒屬Tomato spotted wilt650各種植物:各種各樣癥狀

3、鼠牧草蟲白蛉蜱蜱蚊、 蠓發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第4頁病毒基因組結(jié)構(gòu)與功效 布尼亞病毒為分節(jié)段單股負(fù)鏈 RNA病毒， 病毒體通常為含有包膜球形或卵圓形，直徑為80-120nm發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第5頁基因組包含大（ L）、中（M）和?。?S）個片 段：片段：編碼 RNA依賴RNA聚合酶 （RdRp），是病毒RNA復(fù)制和mRNA合成所必需聚合酶M片段：編碼病毒膜蛋白前體（G糖蛋白），在宿主動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中加工為成熟糖蛋白，形成N端糖蛋白 （ Gn）和C端糖蛋白（ Gc），Gn和Gc是影響病毒與宿主之間相互作用關(guān)鍵性蛋白，病毒組織嗜性、感染、細(xì)胞培養(yǎng)等特征均由病

4、毒包膜糖蛋白來決定。該科有病毒M片段還編碼一個非結(jié)構(gòu)蛋白（NSs）S片段：雙義RNA( ssRNA) ，含有2個方向相反讀碼框，分別編碼核蛋白( NP) 和非結(jié)構(gòu)蛋白 ( NSs)布尼亞病毒基因組為分節(jié)段RNA，輕易發(fā)基因突變和重組，這3個片段非編碼區(qū)能夠相互交換和縮短發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第6頁發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第7頁中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志; ,18(6):465發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第8頁年，中國疾控中心從河南蜱蟲叮咬病人身上分離出一個“新型布尼亞病毒(SFTSV)”（與其它白蛉病毒相比：S片段相對保守，氨基酸同源性最高僅有41%左右，N

5、S片段變異最大，氨基酸同源性僅11%；L和M片段氨基酸同源性21-36%）發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第9頁New England Journal of Medicine， ， 364:1523 1532發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第10頁白蛉病毒屬分三大組：一組對人類致病，如立夫特山谷熱病毒（Rift Vally Fever Virus）等；另一組對人類不致病,如烏庫病毒（Uukuniemi virus)；而SFTSV則為第三組SFTSV毒株依據(jù)全長S片段基因序列可分為 C和 J 兩種基因型，其中 C 基因型又可分為 C1C4 四種亞型Yoshikawa, T; Sh

6、imojima, M; Fukushi, S; et al.Phylogenetic and Geographic Relationships of Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome Virus in China, South Korea, and Japan.J.J Infect Dis. ;212(6):889-98發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第11頁傳染源被感染動物：牛、羊、狗、豬、雞、鼠類，患者也是主要傳染源發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第12頁傳輸路徑蜱蟲叮咬牛虻蚊、白蛉及牛虱尚不能排除傳輸本病可能接觸傳染：

7、直接接觸患者或患病動物血液、分泌物或排泄物發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第13頁發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第14頁15蜱生活史 卵 幼蟲 若蟲 雌蟲 雄蟲 蜱習(xí)性分布：全世界800余種，我 國110余種。中原地域常見有長角血蜱、血紅扇頭蜱、微小牛蜱等生活史：蜱一生經(jīng)歷4個階段活動季節(jié)：春秋季是蜱活動高峰，冬天基礎(chǔ)不活動寄生部位：草地、動物與人體皮膚發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第15頁蜱活動期比較長，一些蜱傳疾病研究表明，蜱成蟲、若蟲和幼蟲均可帶毒并傳輸疾病。蜱寄生動物種類廣泛，主要寄生于牛、馬、羊、豬、犬、野兔、刺猬等，喂養(yǎng)和接觸寄生蜱家畜及寵物，可能被蜱叮

8、咬。16發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第16頁疾病名稱病原體主要傳輸媒介萊姆病伯氏疏螺旋體全溝硬蜱，粒形硬蜱等Q熱貝納柯克斯體硬蜱、軟蜱均可森林腦炎蜱媒腦炎病毒全溝硬蜱等人粒細(xì)胞無形體病嗜吞噬細(xì)胞無形體太平洋硬蜱，肩突硬蜱巴貝西蟲病巴貝西蟲肩突硬蜱埃立克次體病埃立克次體美洲鈍眼蜱新疆出血熱克里米亞-剛果出血熱病毒亞東璃眼蜱新型布尼亞病毒感染新型布尼亞病毒長角血蜱等蜱媒回歸熱波斯疏螺旋體，拉氏疏螺旋體乳突鈍緣蜱，特突鈍緣蜱等兔熱病土拉弗朗西斯菌森林革蜱等北亞蜱媒斑疹傷寒西伯利亞立克次體草原革蜱發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第17頁中國蜱傳疾病分布發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼

9、亞病毒感染第18頁發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第19頁易感人群野外作業(yè)者其中50歲以上占75%感染后是否含有持久免疫力當(dāng)前尚不清楚發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第20頁流行特征該病可能為地方性流行，呈散發(fā)狀態(tài)，有發(fā)病季節(jié)高峰（59月）散發(fā)為主，含有顯著地域聚集性。檢測-年10月23省7419例確診，355人死亡，病例主要分布河南、山東、湖北、安徽、遼寧、浙江、江蘇7省Zhan J; Wang Q; Cheng J et al.Virol Sin. ;32(1):51-62發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第21頁New England Journal of Medi

10、cine， ， 364:1523 1532Virol Sin. ;32(1):51-62 發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第22頁Virol Sin. ;32(1):51-62 發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第23頁發(fā)病機(jī)制李德新.中華試驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，25（2）：81-84發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第24頁Severe fever with thrombocytopenia syndrome phlebovirus (SFTSV), listed in the World Health Organization Prioritized Pathogens,

11、 is an emerging phlebovirus with a high fatality1-4. Owing to the lack of therapies and vaccines5,6, there is a pressing need to understand SFTSV pathogenesis. SFSTV non-structural protein (NSs) has been shown to block type I interferon induction7-11 and facilitate disease progression12,13. Here, we

12、 report that SFTSV-NSs targets the tumour progression locus 2 (TPL2)-A20-binding inhibitor of NF-B activation 2 (ABIN2)-p105 complex to induce the expression of interleukin-10 (IL-10) for viral pathogenesis. Using a combination of reverse genetics, a TPL2 kinase inhibitor and Tpl2-/- mice showed tha

13、t NSs interacted with ABIN2 and promoted TPL2 complex formation and signalling activity, resulting in the marked upregulation of Il10 expression. Whereas SFTSV infection of wild-type mice led to rapid weight loss and death, Tpl2-/- mice or Il10-/- mice survived an infection. Furthermore, SFTSV-NSs P

14、102A and SFTSV-NSs K211R that lost the ability to induce TPL2 signalling and IL-10 production showed drastically reduced pathogenesis. Remarkably, the exogenous administration of recombinant IL-10 effectively rescued the attenuated pathogenic activity of SFTSV-NSs P102A, resulting in a lethal infect

15、ion. Our study demonstrates that SFTSV-NSs targets the TPL2 signalling pathway to induce immune-suppressive IL-10 cytokine production as a means to dampen the host defence and promote viral pathogenesis.SFTSV-NSs靶向腫瘤進(jìn)展基因座2（TPL2）-A20結(jié)合抑制劑NF-B激活2（ABIN2）-p105復(fù)合物誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-10（IL-10）表示。 使用反向遺傳學(xué)組合，TPL2激酶抑制劑和

16、Tpl2 - / - 小鼠顯示NS與ABIN2相互作用并促進(jìn)TPL2復(fù)合物形成和信號傳導(dǎo)活性，造成Il10表示顯著上調(diào)。 盡管野生型小鼠SFTSV感染造成快速體重減輕和死亡，但Tpl2 - / - 小鼠或Il10 - / - 小鼠在感染后存活。 另外，失去誘導(dǎo)TPL2信號傳導(dǎo)和IL-10產(chǎn)生能力SFTSV-NSs P102A和SFTSV-NSs K211R顯示出顯著降低發(fā)病機(jī)制。 值得注意是，外源性給予重組IL-10有效地挽救了SFTSV-NSs P102A減毒致病活性，造成致死性感染。 咱們研究表明，SFTSV-NS靶向TPL2信號通路，誘導(dǎo)免疫抑制性IL-10細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制宿主防御Ch

17、oi Y， Park SJ， Sun Y，et al. Nat Microbiol. 03 ;4(3):429-437發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第25頁Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) is an emerging hemorrhagic fever with a high mortality rate in humans, which is caused by SFTS virus (SFTSV), a novel phlebovirus in the Bunyaviridae family, is tick

18、borne and endemic in Eastern Asia. Previous study found that SFTSV can infect and replicate in macrophages in vivo and in vitro. However, the role of macrophages in virus replication and the potential pathogenic mechanisms of SFTSV in macrophage remain unclear. In this study, we provided evidence th

19、at the SFTSV infection drove macrophage differentiation skewed to M2 phenotype, facilitated virus shedding, and resulted in viral spread. We showed evidence that miR-146a and b were significantly upregulated in macrophages during the SFTSV infection, driving the differentiation of macrophages into M

20、2 cells by targeting STAT1. Further analysis revealed that the elevated miR-146b but not miR-146a was responsible for IL-10 stimulation. We also found that SFTSV increased endogenous miR-146b-induced differentiation of macrophages into M2 cells mediated by viral non-structural protein (NSs). The M2

21、skewed differentiation of macrophages may have important implication to the pathogenesis of SFTS.SFTSV感染促使巨噬細(xì)胞分化傾向于M2表型，促進(jìn)病毒脫落，并造成病毒傳輸。 咱們在SFTSV感染期間顯示miR-146a和b在巨噬細(xì)胞中顯著上調(diào)證據(jù)，經(jīng)過靶向STAT1驅(qū)動巨噬細(xì)胞分化成M2細(xì)胞。 深入分析顯示升高miR-146b而非miR-146a是IL-10刺激原因。 SFTSV經(jīng)過病毒非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）介導(dǎo)，增加了內(nèi)源性miR-146b誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M2細(xì)胞。 M2巨噬細(xì)胞分化可能對SFTS

22、發(fā)病機(jī)制含有主要意義Zhang L, Fu Y, Wang H, et al. Front Immunol. ;10:1095發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第26頁SFTSV含有泛嗜性，可感染各種靶細(xì)胞,致多個組織器官形態(tài)學(xué)損傷和功效障礙發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第27頁臨床特征潛伏期普通為12周急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)燒，體溫多在38以上，重者可達(dá)40以上，個別病例連續(xù)高熱，熱程可長達(dá)10天以上。伴乏力、納差、惡心、嘔吐等，個別病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第28頁臨

23、床特征少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功效衰竭死亡發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第29頁試驗(yàn)室檢驗(yàn)血常規(guī)：WBC 、PLT降低尿常規(guī)：蛋白尿和血尿生化：轉(zhuǎn)氨酶、LDH、CK、心肌酶升高，PT延長病原檢驗(yàn)：特異性抗體和病毒核酸檢測發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第30頁New England Journal of Medicine， ， 364:1523 1532發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第31頁New England Journal of Medicine， ， 364:152

24、3 1532發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第32頁Lancet Infect Dis. ;18(10):1127-1137發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第33頁Lancet Infect Dis. ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis. ;18(10):1056-1057In addition to older age, four clinical indicatorsdiarrhoea, dyspnoea, haemorrhagic signs, and neurological symptomswere independently pr

25、edictive of fatal outcome發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第34頁Abnormal measurements of four laboratory parameterslactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, blood urea nitrogen, and neutrophil percentagewere similarly associated with death. These results collectively corroborate the theory that SFTS is a complicated multisystem disease. Lancet Infect Dis. ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis. Oct ;18(10):1056-1057Lancet Infect Dis. ;18(10):1127-1137 Lancet Infect Dis. ;18(10):1056-1057發(fā)熱伴血小板減少綜合征新型布尼亞病毒感染第35頁 The CFR increased remar