仿制藥相關問題

1、如何根據文獻標準做好仿制藥質量研究余立yuliyy8716vip.sina 第一頁，共六十八頁。仿制藥品在國際上，仿制藥從廣義上講是指專利到期的已上市藥，因此又被稱為非專利藥。在我國，仿制藥申請是指對國內已批準上市銷售的已有國家標準的原料藥與制劑的注冊申請。 化藥6類、中藥、天然藥物9類、生物制品15類?藥品注冊管理方法?第七十四條：仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用第二頁，共六十八頁。仿制藥品研究 研發(fā)基調 比較研究 研發(fā)目標 不次于被仿制藥 研發(fā)根底 被仿藥的專利、文獻及標準 ?中國藥典? 國外藥典EP/USP/BP/JP 包括 局頒標準轉正標準、

2、地標升國標 進口藥注冊標準 第三頁，共六十八頁。其他參考資料研發(fā)要求-?已有國家標準化學藥品研究技術指導原那么 ?第四頁，共六十八頁。?已有國家標準化學藥品研究技術指導原那么 ?在選擇參比制劑時一般遵循以下原那么：如原發(fā)廠家生產的制劑已在我國上市，一般首選原研廠產品作為參比制劑；如不能獲得，次選研究根底較好、臨床應用較為廣泛的首仿廠產品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產的同品種進行質量比照，優(yōu)選質量較好、占市場份額較高的產品作為參比制劑。 比較研究的標尺 -被仿制藥品的選擇原那么第五頁，共六十八頁。原研品認可度高首仿品被仿品注意 ：可比性 - 貯存時間大致相同！包裝條件相同！ 真實性 保存好發(fā)

3、票、標簽、批號或照片比較研究的標尺問題 -被仿制藥品的選擇原那么第六頁，共六十八頁。研發(fā)者困難-有些原研藥品不易得到審評者困難-如無對照藥品，無法比較雜質譜，無法評價質量是否等同、穩(wěn)定性是否等同 例外-主成分純度99%以上，單個雜質0.1%以下，穩(wěn)定性非常好，6個月加速無降解趨勢比較研究的標尺 -使用對照藥品的矛與盾第七頁，共六十八頁。藥學比較重點：質量與穩(wěn)定性比照研究比照檢驗 研究工程原執(zhí)行標準 考察方法原法定標準比較研究的范圍與方法 -考察工程與方法的選擇第八頁，共六十八頁。 物料不同原料、輔料分析對象 工藝不同試劑、中間體、副產物 設備不同質材、參數精度 不全面沒的學復方無有關物質已有標

4、準不完善不應學地標升國標標準 不適用不能學廠送設備,特定雜質 為什么呢？第九頁，共六十八頁。 結合產品生產個性應 關注標準隱性變化 借鑒同類最新動態(tài)進行縱橫向比較如何在已有文獻標準根底上變化拓展第十頁，共六十八頁。 分析工藝、處方異同點 重點落在差異處 為什么要不同 不同點對產品的影響 質量標準隨之改變結合產品生產個性第十一頁，共六十八頁。項目原研標準擬定標準EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品計算 150IU/mg按干燥品計算 150IU/mg按干燥品計算 150IU /mg （非口服制劑） 120IU /mg （口服制劑）按干燥品計算180USP單位/mg 110IU/mg 性狀白

5、色或類白色的粉末，有引濕性白色或類白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色至灰棕色的粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D. 鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.07.50.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水5.58.00.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水6.08.0第十二頁，共六十八頁。單體混合物分子量分布組分比例

6、晶型異構體結晶水主成分 多組分生化藥的特點活性成分的比較第十三頁，共六十八頁。第一次飛躍第二次飛躍純度控制雜質控制雜質譜分析雜質質控理念的變遷第十四頁，共六十八頁。雜質譜的定義Impurity Profile 雜質譜: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對存在于藥品中所有能看出雜質和未知雜質的總的描述。 第十五頁，共六十八頁。Click to edit title style選擇最優(yōu)物質守恒雜質歸屬比較雜質的數與量，一致或根本一致，物質根底相同與否決定

7、仿制藥可否橋接已上市藥品的平安有效性結果雜質譜分析的意義雜質譜分析第十六頁，共六十八頁。已鑒定雜質Identified Impurity特定雜質Specified Impurity潛在雜質PotentialImpurity毒性雜質ToxicImpurity已確證了結構特征的雜質在質量標準中規(guī)定檢查并有自己限度標準的雜質。已鑒定或未鑒定理論推測在生產或貯藏過程中可能產生的雜質實際產品中不一定存在具強烈不良生物作用的雜質第十七頁，共六十八頁。新方法分析方法的有效性氨芐西林鈉/舒巴坦鈉原方法中國抗生素雜志，2022，34：734在對各國藥典方法比較的根底上確定分析方法第十八頁，共六十八頁。強制降解試

8、驗評價方法別離能力粗品強制降解工藝雜質+降解雜質強制降解條件的摸索控制以雜質增長10%20%為最佳答案各峰別離程度的考察比較色譜系統(tǒng)的評價以圖譜和數據為根底，針對實驗目的，作出相應的結論！ 第十九頁，共六十八頁。雜質譜的比較方法選擇最優(yōu)柱串聯(lián)技術適用于溶解度無明顯差異但電荷上有明顯差異的難別離物質，通過將一根SCX陽離子交換短柱與一根MG C18長柱串聯(lián)就可以簡單到達將其別離的目的。原理：有電荷差異的被別離物質進入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質通常是堿性物質會由于SCX短柱的離子交換作用而被保存在短柱中，而帶負電荷的物質通常為酸性物質與中性物質那么會毫無阻礙的通過短柱進入C18長柱中，從而成

9、功別離；然后由于MGC18長柱中疏水性基團間的相互作用而對中性物質有強保存作用，但對帶負電荷物質無強保存作用，這樣帶負電荷物質與中性物質也簡單被分開了如果為了讓峰形更好，各峰間別離更開，還可在陽離子交換短柱與C18長柱前接一根NH2短柱它可與陰離子發(fā)生交換作用，進行三根串聯(lián)，也可以使帶負電荷的酸性物質與中性物質到達更好的別離效果。 第二十頁，共六十八頁。雜質譜的比較多種互補不同色譜系統(tǒng)流動相、色譜柱、波長不同檢測器uv、DAD不同原理的方法-別離或檢測 第二十一頁，共六十八頁。雜質譜的比較平行列表、圖譜疊加、逐峰比較報告新雜質個數、單個最大、總量單一新雜質量0.1%？、0.2%？新雜質總量所占

10、比例 第二十二頁，共六十八頁。峰序號溶劑峰對照藥峰/量自制品峰/量峰性質新增雜質總量10.20.20.2溶劑峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增雜質48.2/0.5%8.2/0.3%原有雜質511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增雜質（苯乙醇）雜質總量1.2%1.0%0.7%第二十三頁，共六十八頁。雜質峰的歸屬平行列表、圖譜疊加、逐峰比較雜質來源雜質是什么物料平衡計算與歸一 第二十四頁，共六十八頁。新雜質的研究 藥物雜質的可能來源第二十五頁，共六十八頁。1.原料：紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素D、紅霉素 E、紅霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F

11、2.中間體：紅霉素A肟Z、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟E、紅霉素 C肟E、9，11-亞胺醚、紅霉素C 6，9-亞胺醚、紅霉素A內酰胺 3.副產物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺?；⑵婷顾?、阿奇霉素N-氧化物、3-去二甲氨基- 3,4-去氫阿奇霉素、 O-甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉

12、克定糖氮紅霉素、紅霉素8， 9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮阿奇霉素中可能存在的雜質：37種第二十六頁，共六十八頁。模擬色譜圖實際色譜圖第二十七頁，共六十八頁。結構確證常用的方法熱分析粉末衍射核磁元素分析質譜紫外紅外第二十八頁，共六十八頁。特定雜質 非特定雜質有效雜質寬管毒性雜質嚴控雜質限度的制訂未知單個 0.10%根據生產現(xiàn)狀校正因子新增雜質限度的考慮第二十九頁，共六十八頁。新增雜質限度的考慮毒性雜質嚴控：-遵守公認標準 -不超越前期標準 - 以相關平安實驗數據為科學依據 - 日服藥劑量推算平安限度第三十頁，共六十八頁。新增雜質限度的考慮有效雜質寬管：-不能不管 -不

13、超越前期標準 - 以投入產出比等利弊平衡為科學依據第三十一頁，共六十八頁。新增雜質限度的考慮普通雜質：-不超越前期標準- 未知單個一般不得過0.10%、0.2%日服劑量 - 以平安實驗和投入產出比等利弊平衡為科 學依據第三十二頁，共六十八頁。雜質毒性快速評價斑馬魚毒性快速評價法，對雜質的胚胎毒性、神經毒性，心臟毒性等進行評價。優(yōu)點：雜質用量少無需知道雜質結構實驗周期短34天一個周期第三十三頁，共六十八頁。第三十四頁，共六十八頁。藥物耳毒性檢測利用一種特殊染料對斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經丘毛細胞的染色，檢測毛細胞的存活狀態(tài)，來判斷檢測物的耳毒性。以下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛

14、細胞減少，黃色圈示給藥后1神經丘消失。給藥后系統(tǒng)對照組正常幼體第三十五頁，共六十八頁。隱性變化舉例 鈉鹽的鑒別反響重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度： 2010年版2005年版 鈉 鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10 ml試管中，加水2 ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2 ml，加熱至沸，應不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4 ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時，用玻棒摩擦試管內壁，應有致密的沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中

15、燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。標準字面未改，實質內容已變第三十六頁，共六十八頁。隱性變化舉例 鋅鹽的鑒別反響重金屬檢查法：pH測定法：不溶性微粒檢查法：可見異物檢查法：滲透壓摩爾濃度： 2010年版2005年版鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1硫酸銅溶液1滴及硫氰酸

16、汞銨試液數滴，即生成紫色沉淀。新方法做考察:取樣量,輔料干擾,延伸-環(huán)境友好第三十七頁，共六十八頁。Page 38引濕性試驗 不溶性微粒高分子聚合物HPLC重金屬溶出度殘留溶劑含量均勻度制劑通那么現(xiàn)行版藥典附錄修訂重點工程提示第三十八頁，共六十八頁。有關溶出度的變化 小杯法正在被淘汰！ 體外模擬，靈敏度高的測定方法，比色池調整 沉降籃使用與否要求標準寫明！ 檢驗者判斷不一，使用與否差異大，研發(fā)決定 “可 “應 “照 第三十九頁，共六十八頁。有關含量均勻度的變化 10mg 25mg(小劑量規(guī)格) 5% 25% (主藥占總量比例) 復方制劑 重裝量差異 含量均勻度第四十頁，共六十八頁。參考同類最新

17、動態(tài)舉例 由于某些藥物組成的復雜性，特別是一些生物大分子藥物，使用傳統(tǒng)的分析方法已經不能滿足當前的質控需要，2022年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術。 首次運用毛細管電泳法 注射用抑肽酶：檢查兩個特定雜質 注射用鹽酸頭孢吡肟： 方法1-毛細管電泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法羧基柱，電導檢測第四十一頁，共六十八頁。抑肽酶SDS凝膠電泳圖 本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。采用SDS凝膠電泳的方法抑肽酶的有關物質，結果如下圖，都只有一個條帶?？赡苁且蛛拿负陀嘘P物質的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其別離第四十二頁，共六十八頁。2022版：品種增加,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱

18、：填料常用葡聚糖凝膠G-10Sephadex G 10；短柱子的使用，減少別離時間 商品凝膠柱 TSK-GEL G2000SWXL ： 頭孢地嗪與注射用頭孢地嗪 -內酰胺類抗生素的高聚物第四十三頁，共六十八頁。鹽酸頭孢替安分析方法的比較Sephadex G-10系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng) 0.8ml/min第四十四頁，共六十八頁。頭孢羥氨芐高分子雜質分析圖譜Sephadex G-10系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng) 0.8ml/min1 - 頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質第四十五頁，共六十八頁。純化水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂純化水、注射用水的修訂增訂： 電導率

19、 氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳 替代總有機碳測定 易氧化物可任選一項 藥典中新檢驗技術的應用第四十六頁，共六十八頁。甲氧基苯胺值 含有不飽和脂肪酸的藥物在生產和貯藏過程中易被氧化，初級氧化產物一般不穩(wěn)定，又可進一步生成醛類等化合物，而甲氧基苯胺值也稱p-茴香胺值就是ISO推薦的一種對此類降解產物進行評價的手段，歐洲藥典附錄2.5.36收載了此測定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴重測定原理：甲氧基苯胺與醛反響生成醇胺，醇胺脫水生成的醛亞胺可采用紫外-可見分光光度法在350nm波長處測定。 第四十七頁，共六十八頁。2-乙基己酸-內酰胺類抗生素對生產工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加

20、此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄2022年版藥典二部附錄 L； 如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。第四十八頁，共六十八頁。2-乙基己酸 勘誤：-內酰胺類抗生素對生產工藝過程中使用2-乙基己酸的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄2022年版藥典二部附錄 L； 如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等?？闭`：第四十九頁，共六十八頁。系統(tǒng)適用性試驗方法和指標的優(yōu)化重復性理論板數別離度保存時間拖尾因子系統(tǒng)適用性試驗要求第五十頁，共六十八頁。如何借鑒進口藥注冊標準讀懂取長補短更上一層樓學到位第五十一頁，共六十八頁。 +先進性完成時應該是

21、當時最為嚴格的同品種標準專屬性僅屬于某個企業(yè)專有個性化某些工程的適用性及推廣性較差保密性非公開的，僅在CDE，中檢所和口岸所等部門存檔進口藥注冊標準的特點第五十二頁，共六十八頁。前體片劑溶出度設兩個指標 15分鐘60和45分鐘75棄去5ml初濾液，用xx膜過濾，柱溫25，加預柱，用聚四氟酰胺小瓶，機械振搖xx分鐘等等借鑒進口藥注冊標準 讀懂、學到位 第五十三頁，共六十八頁。研究與標準改進緊密結合溶劑的優(yōu)化：溶液穩(wěn)定性考察- 溶解度高且穩(wěn)定 8小時不需提示 4小時提示臨用現(xiàn)配或立即進樣 2小時改換溶劑 - 無背景干擾或小 溶劑峰、倒峰 - 低毒價廉第五十四頁，共六十八頁。柱溫確實定- 不規(guī)定不需

22、加溫且對溫度不敏感 - 25或30 不需加溫但對溫度敏感，需保持恒溫 - 35 70 需加溫且對溫度敏感，需保持恒溫 50 以上要加預熱管第五十五頁，共六十八頁。檢出雜質的數與量干擾因素操作的便捷性利用DAD檢測器 檢測波長的選擇-薄弱點第五十六頁，共六十八頁。對于不該學的、不方便學的、學不了的、需轉換的要盡量不降低質控水平替換例如:某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條件下僅膨脹而不溶解的材料進行包衣，以保證服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解 ，包衣的質量與服用后的刺激性相關 借鑒進口藥注冊標準 取長補短、更上一層樓 借鑒進口藥注冊標準 取長補短、更上一

23、層樓 第五十七頁，共六十八頁。耐水時間：取本品20片，分別置2只裝有200ml水的燒杯中，每只燒杯中放置10片，在370.5水浴中保溫，觀察各片破裂，崩解時間，20片的耐水時間平均值應超過45分鐘，小于20分鐘的不得多于2片，小于10分鐘的不得多于1片 借鑒進口藥注冊標準 取長補短、更上一層樓 第五十八頁，共六十八頁。該檢查項立意雖好，但實驗設計和限度制訂還不夠科學合理。比方，根據破裂還是完全崩解記錄時間標準中沒有明確，而通常從破裂到完全崩解是需要一段時間的，現(xiàn)在靜態(tài)檢驗間距就會更大；如果耐水時間平均值規(guī)定應超過45分鐘，還允許有小于10分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的質量差異就過大。 借鑒進

24、口藥注冊標準 取長補短、更上一層樓 第五十九頁，共六十八頁。耐水時間 取本品20片，分別置2個裝有200ml水的燒杯中，每個燒杯放入10片，在370.5水浴中保溫，觀察各片的破裂情況，45分鐘內各片均應完整不破裂，如有破裂，20片的耐水時間平均值應不低于45分鐘，在20分鐘內破裂的片子不得多于2片，且在10分鐘內不得有片破裂。改為溶出度，規(guī)定兩點限度 借鑒進口藥注冊標準 取長補短、更上一層樓 第六十頁，共六十八頁。應用色差計轉換顏色限度舉例 國外標準規(guī)定為“與B5號標準比色液歐洲藥典第5版2.2.2溶液的顏色比較不得更深 那么因歐洲藥典標準比色液的配制從三原色開始就與中國藥典不同，按此制訂標準

25、那么在國內檢驗較困難、麻煩 可采用色差計進行比照測定，歐洲藥典的B5號標準比色液的色差值E*=3.58與中國藥典BR3號E*=3.19和BR4號E*=4.46的中值3.82較為接近，約相當于BR3.5號。 因BR3號是取棕紅色貯備液1.5ml加8.5ml水，BR4號是取棕紅色貯備液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以可將棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水配制了專用比色液，該比色液的E*為3.64，與歐洲藥典B5號標準比色液的色差值幾乎一致，按此轉換限度既不改變企業(yè)標準原有水平，又方便了國內檢驗 第六十一頁，共六十八頁。質量研究的標尺問題 -對照品/標準品購置的對照品/標準品 權威性 真實性 準確性原始記錄核查需要檢查的問題：- 質量研究所用的對照品/標準品是否 具有合法來源？- 如果質量研究所用對照品/標準品為 自制品，有否精制和標化記錄與標化 結果？第六十二頁，共六十八頁。比較研究的標尺問題 -購置的對照品/標準品對照品/標準品 權威性 真實性 準確性-發(fā)票、標簽、批號、分析報告單、鹽基/堿基、水分第六十三頁，共六十八頁。詳細精制方法、質量檢驗報告標定方法與結果 詳細提取精制方法、