多功能提取灌清潔驗證方案

1、第 頁共10頁第 頁共10頁（TQ-3M3）多功能提取罐清潔驗證目錄第一部分驗證方案TOC o 1-5 h zYZ-JB-1500131、概述：32、驗證目的33、驗證范圍34、驗證組織與取責(zé)34.1驗證小組成員及職責(zé)45、驗證條件：66、驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)：66.1物理外觀檢查：不得有可見的殘留痕跡。66.2主要活性成份殘留量可接受標(biāo)準(zhǔn)：最低日治療劑量的1/1000。66.3沖洗液PH值應(yīng)與飲用水PH值一致（即二者相差在0.2之間）66.4、活性成分殘留的驗證：66.4.1產(chǎn)品分析：66.4.1.1產(chǎn)品主藥在水中溶解性：66.5.2產(chǎn)品選擇：65.3設(shè)備最難清洗部位：76.5.4產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計：7

2、6.5.4以殘留限度最低日治療量的1/1000計算可接收標(biāo)準(zhǔn)計算公式:86.5.7可接受殘留污染量的標(biāo)準(zhǔn)確定：87、實(shí)施步驟：88、檢測方法98.1在按照設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目（嗅）測檢視：9&2沖洗液PH值應(yīng)與飲用水PH值一致（即二者相差在0.2之間）98.3活性成份限度檢測98.4清潔效果的重現(xiàn)性驗證：99、有效期的驗證：910、主要儀器：910.1、320-S型酸度計。910.2、LC-10AVP高效液相911、變更控制912、驗證結(jié)果評定與結(jié)論1013、再驗證10第二部分驗證記錄清潔驗證機(jī)構(gòu)清潔驗證小組成員驗證時間4清潔驗證條件確認(rèn)記錄（TQ-3M3）多功能提取罐清潔驗證項

3、目記錄質(zhì)量保證記錄貴州宏奇藥業(yè)有限公司YZ-JB-15017(TQ-3M3)多功能提取罐清潔驗證方案驗證結(jié)果評定與結(jié)論驗證負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)第三部分驗證報告第四部分驗證證書第 頁共10頁第 頁共10頁文件名稱(TQ-3M3)多功能提取罐清潔驗證方案文件編號YZ-JB-15001起草/修訂人起草/修訂日期年月日版本號07審核人審核日期年月日生效日期年月日批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期年月日起草口修訂口頒發(fā)部門分發(fā)部門起草/修訂依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版1、概述：(TQ-3M3)多功能提取罐主要用于芪斛楂顆粒、三鞭膠囊、良姜胃瘍膠囊生產(chǎn)過程的提取工序，是芪斛楂顆粒、三鞭膠囊、良姜胃瘍膠囊提取工序生產(chǎn)的共用設(shè)備。該

4、驗證方案是對換品種或生產(chǎn)批次的清潔驗證，活性成分殘留和水溶性殘留采用最終沖洗溶劑取樣(以空白的純化水作為對照)驗證。2、驗證目的(TQ-3M3)多功能提取罐清潔驗證是采用化學(xué)分析和微生物檢測方法來檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設(shè)備清洗不徹底造成殘留物對下一個生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)量。驗證范圍本驗證方案適用于在指定的廠房車間、房間、設(shè)備和規(guī)定的操作條件下生產(chǎn)三批產(chǎn)品，并按計劃清潔、監(jiān)控、取樣，按法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行檢測，考察現(xiàn)行清潔規(guī)程是否能持續(xù)穩(wěn)定的保持設(shè)備上殘留的污染物量是否符合

5、規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)。驗證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時，應(yīng)填寫驗證方案變更申請及批準(zhǔn)書，報質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。驗證組織與取責(zé)貴州宏奇藥業(yè)有限公司YZ-JBT5017(TQ-3M3)多功能提取罐清潔驗證方案貴州宏奇藥業(yè)有限公司YZ-JBT5017(TQ-3M3)多功能提取罐清潔驗證方案第 頁共10頁第 頁共10頁4.1驗證小組成員及職責(zé)姓名工作部門職務(wù)驗證小組職務(wù)責(zé)任陸金榮生產(chǎn)部經(jīng)理組長1、負(fù)責(zé)制定設(shè)備清潔驗證計劃2、負(fù)責(zé)項目驗證立項提出，組織驗證小組人員起草驗證方案并申核驗證方案。3、負(fù)責(zé)各階段驗證結(jié)果匯總及評價。4、負(fù)責(zé)起草驗證報告。5、對整個項目驗證負(fù)責(zé)。車間主任副組長

6、1、協(xié)助組長工作，起草驗證方案及驗證記錄。2、負(fù)責(zé)組織有關(guān)技術(shù)人員對員工進(jìn)行培訓(xùn)。3、組織有關(guān)技術(shù)人員實(shí)施方案，并對驗證方案中驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、驗證過程及實(shí)施結(jié)果符合GMP規(guī)范及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。4、進(jìn)行有關(guān)檢驗記錄的審核、偏差的審核，驗證結(jié)果的審核。5、根據(jù)驗證結(jié)果及小結(jié)提出項目總結(jié)。6、產(chǎn)品工藝規(guī)程和安全防護(hù)知識培訓(xùn)鄧江QC主任組員1、負(fù)責(zé)組織檢驗人員做好檢驗工作，并對檢驗結(jié)果負(fù)責(zé)。2、負(fù)責(zé)取樣方法和檢測分析方法的驗證。3、負(fù)責(zé)組織檢驗人員對檢驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評估與小結(jié)。張平QA人員組員1、負(fù)責(zé)驗證方案實(shí)施情況的檢查和生產(chǎn)環(huán)境的檢查與確認(rèn)。2、負(fù)責(zé)生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查與確認(rèn)。3、負(fù)責(zé)有關(guān)檢驗

7、記錄的檢查。4、崗位操作和清潔過程質(zhì)量控制。楊遲鳳車間班長組員1、協(xié)助車間主任按方案要求實(shí)施驗證。2、負(fù)責(zé)生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查與確認(rèn)。3、組織車間員工按規(guī)定操作和做好相關(guān)記錄。4、組織車間員工做好生產(chǎn)現(xiàn)場工作，保持生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生，所有狀態(tài)標(biāo)致清楚。熊羽QC人員組員負(fù)責(zé)檢驗工作騰清QC人員組員負(fù)責(zé)檢驗工作劉發(fā)林QC人員組員負(fù)責(zé)檢驗工作李琨QC人員組員負(fù)責(zé)微生物限度檢查工作劉正泉QA主任組員1、負(fù)責(zé)相關(guān)文件的確認(rèn)。2、負(fù)責(zé)人員培訓(xùn)的確認(rèn)。3、負(fù)責(zé)取樣4、負(fù)責(zé)驗證文件的歸檔工作。5、全面負(fù)責(zé)培訓(xùn)GMP、藥品管理法、微生物基礎(chǔ)知識等培訓(xùn)計劃的制定與落實(shí)。秦繼崗設(shè)備管理員組員1、負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備、儀器、儀表的檢查與

8、確認(rèn)。2、在驗證期間保證公用設(shè)備設(shè)施的運(yùn)行，計量器具準(zhǔn)確無誤。3、負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備維修，在驗證期間保證設(shè)備正常運(yùn)行。4、負(fù)責(zé)培訓(xùn)崗位相關(guān)設(shè)備的操作、清洗、維修保養(yǎng)規(guī)程。5、驗證條件：5.1設(shè)備及環(huán)境正常，已經(jīng)過驗證或校正。5.2已有產(chǎn)品工藝規(guī)程、（TQ-3M3）多功能提取罐操作規(guī)程和清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。5.3有經(jīng)過培訓(xùn)的合格的操作工。5.4取樣方法已經(jīng)過驗證5.5已有驗過驗證的檢驗方法。6、驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)：6.1物理外觀檢查：不得有可見的殘留痕跡。6.2主要活性成份殘留量可接受標(biāo)準(zhǔn)：最低日治療劑量的1/1000。6.3沖洗液PH值應(yīng)與飲用水PH值一致（即二者相差在土0.2之間）6.4、活性成分殘留的

9、驗證：6.4.1產(chǎn)品分析：6.4.1.1產(chǎn)品主藥在水中溶解性：產(chǎn)品名稱主要成分主藥溶解性參見芪斛楂顆粒流浸膏微溶于冷水，易溶于熱水。中國藥典2010版部和中藥大辭典三鞭膠囊流浸膏微溶于冷水，易溶于熱水。中國藥典2010版部和中藥大辭典良姜胃瘍膠囊流浸膏微溶于冷水，易溶于熱水。中國藥典2010版部和中藥大辭典6.5.2產(chǎn)品選擇：產(chǎn)品名稱毒性已知的清洗問題溶解性顏色、香味與氣味產(chǎn)量產(chǎn)品性能分析芪斛楂顆粒無浸膏稠度大,不易清洗溶于水黃棕色、氣微香94%忌生冷、感冒時不宜服用三鞭膠囊無無溶于水黃棕色、氣微香5%溫?zé)崴?，入熱?jīng)良姜胃瘍膠囊無無溶于水黃棕色、氣微香1%溫?zé)崴?，入熱?jīng)選擇相對較難清潔的生產(chǎn)較

10、大的、浸膏稠度大的芪斛楂顆粒（有糖型）作為清潔驗證對象。6.5.3設(shè)備最難清洗部位：根據(jù)該設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和工作原理，確定多功能提取灌內(nèi)壁拐彎抹角處、接縫處、密封圈（材質(zhì)量不同部位）和管道為驗證最難清洗的關(guān)鍵部位。6.5.4產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計：產(chǎn)品名稱芪斛楂顆粒（無糖型）芪斛楂顆粒（有糖型）三鞭膠囊良姜胃瘍膠囊每日服用量23袋36袋36粒39粒單個制劑質(zhì)量3g/袋10g/袋0.3g/粒0.5g/粒最低日治療劑量6g30g0.9g1.5g生產(chǎn)批量（kg）12003000150150每能顯示藥理活性的最低劑量4.0mg6.0mg0.96mg每日最高服用量（mg）900060000180045006.5.5

11、產(chǎn)品與設(shè)備的接觸面積：X代表共用設(shè)備設(shè)備名稱表面積（cm2）芪斛楂顆粒（有糖型）三鞭膠囊良姜胃瘍膠囊芪斛楂顆粒（無糖型）多功能提取灌151800XXXX二效濃縮灌181950XXXX貯液灌115000XXXX咼效粉碎機(jī)7626XXXX真空干燥箱129200XX熱風(fēng)循環(huán)烘箱301000XXX沸騰制粒機(jī)196000漩渦振蕩篩14080XX多運(yùn)動混合機(jī)41250XXX混合機(jī)115000顆粒分裝機(jī)5135XX膠囊填充機(jī)10360XX鋁塑包裝機(jī)3800XX累計公共接觸面積D7765919419866409868178416.5.4以殘留限度最低日治療量的1/1000計算可接收標(biāo)準(zhǔn)計算公式:0.001X每

12、日能顯示藥理活性的最低劑量X下一產(chǎn)品生產(chǎn)批量1XX取樣回收率下一產(chǎn)品最高日服用劑量累計公共接觸表面積下一產(chǎn)品三鞭膠囊受芪斛楂顆粒（有糖型）殘留污染量：0.001X6X150X10000001X1000=1800X941986X50%=0.265ug/ml按公式計算下一產(chǎn)品芪斛楂顆粒（無糖型）受芪斛楂顆粒（有糖型）殘留污染量為：0.489ug/ml按公式計算下一產(chǎn)品良姜胃瘍膠囊受芪斛楂顆粒（有糖型）殘留污染量為：1.56ug/cm26.5.7可接受殘留污染量的標(biāo)準(zhǔn)確定：我們選擇殘留污染量最低的為可接受的標(biāo)準(zhǔn)0.265ug/ml。7、實(shí)施步驟：7.1芪斛楂顆粒（有糖型）生產(chǎn)結(jié)束，按（TQ-3M3）

13、多功能提取罐清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（WS-S0P02035）進(jìn)行清潔，取樣。共驗證3批次，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。7.2取樣方法7.2.1目檢取樣：收集最后一次清洗液（灌管道最后出水口處），取樣兩瓶各1000ml沖洗水作澄明度、殘留物等測試。7.2.2化學(xué)檢驗取樣：由于本品中的活性物質(zhì)易溶于熱水，所以收集最后一次清洗液（灌管道最后出水口處），取樣兩瓶各1000ml，作為活性物質(zhì)檢測。7.3取樣位置：根據(jù)該設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和工作原理，確定多功能提取灌管道最后出水口處為驗證取樣的部位。7.4取樣工具：錐形瓶。7.5、取樣后樣品及時貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、產(chǎn)品名稱與批號，樣品要測檢項目等標(biāo)識清楚后送至化驗室檢驗。

14、8、檢測方法8.1在按照設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目（嗅）測檢視：電筒照查看設(shè)備內(nèi)外表面光潔、干凈、無可見污跡、無前批生產(chǎn)遺留物及污物。用飲用水濕潤的干凈白絲稠布擦拭設(shè)備內(nèi)表面部位，白絲稠布應(yīng)無污跡或粉塵。顏色：取最終沖洗的水及空白純化水10ml，置25ml納氏比色管中，兩管同置白色背景上，自上向下透視，最終沖洗的水及空白飲用水的顏色應(yīng)基本一致。8.2沖洗液PH值應(yīng)與飲用水PH值一致（即二者相差在土0.2之間）8.3活性成份限度檢測取最后沖洗液500ml,放入蒸發(fā)皿中水浴揮干，加入甲醇10ml,超聲處理10分鐘,倒入具塞錐形瓶中（25ml）,在加入甲醇5ml,超聲處理5分鐘，倒入具塞錐形

15、瓶中（25ml）在加入甲醇5ml，超聲處理5分鐘，倒入具塞錐形瓶中（25ml），用適量甲醇沖洗三次，倒入具塞錐形瓶中（25ml），冷卻后定溶，用0.45Qm的微孔濾膜，即得。檢測活性成分殘留量的化驗方法與芪斛楂顆粒（有糖型）成品含量測定相同。8.4清潔效果的重現(xiàn)性驗證：驗證過程重復(fù)試驗三批。9、有效期的驗證：每次清潔干燥后，蓋上蓋板，在車間每日正常的情況下，連續(xù)1、2、3天分別目測及擦拭設(shè)備內(nèi)壁做外觀檢查，且每次擦拭更換不同位置（直接接觸藥品的設(shè)備內(nèi)表面），以保證取樣的代表性。10、主要儀器：10.1、320-S型酸度計。10.2、LC-10AVP高效液相11、變更控制在驗證過程中，對系統(tǒng)或工藝的任何修改和變化都應(yīng)當(dāng)記錄在驗證方案中。該驗證方案的變更、偏差、預(yù)防與糾正措施，按變更控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（QA-SOP01027）、偏差管理規(guī)程(QA-SMP-01017)、預(yù)防措施與糾正措施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(QA-S0P-01028)進(jìn)行，應(yīng)對出可能出現(xiàn)的變化進(jìn)行評估，并確定是否需要再驗證。12、驗證結(jié)果評定與結(jié)論項目驗證小組負(fù)責(zé)將各項驗證結(jié)果及記錄匯總，根據(jù)驗證結(jié)果，起草驗證報告，交質(zhì)量保證部、報驗證委員會審核，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。驗證委員會負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書，確認(rèn)再驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括：驗證試驗是否有遺漏？驗證記錄是否完整