醫(yī)學(xué)微生物學(xué)：第30章 人乳頭瘤病毒

1、第 30 章 人乳頭瘤病毒 （Human Papillomaviruse, HPV） 人乳頭瘤病毒（Human Papillomaviruse, HPV）HPV病毒電鏡圖雙鏈DNA無包膜病毒環(huán)狀DNA，約8Kb病毒顆粒直徑為5055nm依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯宿主和組織特異性 HPV的基因組結(jié)構(gòu)E6,E7：致癌基因E2：負(fù)調(diào)節(jié)E6,E7，通常在病毒發(fā)生整合時(shí)失活E4：破壞細(xì)胞骨架成分，形成挖空細(xì)胞L1，L2：主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白，預(yù)防性疫苗靶標(biāo)p53蛋白DNAp53 HPV的致癌機(jī)理細(xì)胞中的腫瘤抑制蛋白p53蛋白pRb蛋白E6/E7蛋白E6蛋白抑制p53活性E7蛋白抑制pRb活性

2、導(dǎo)致兩種抑癌蛋白失活，使宮頸細(xì)胞失去抑制癌變的功能，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，無限增殖，引起宮頸癌 。 HPV基因型(型別)及分類低危型：往往引起外生殖器濕疣或?qū)m頸低度病變高危型：與子宮頸癌及子宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生相關(guān)基因型：L1基因區(qū)核苷酸序列差異性大于10%亞型 : L1基因區(qū)核苷酸序列差異性為2%10% HPV感染途徑及臨床過程 HPV感染途徑 主要為性傳播和皮膚接觸傳播 HPV感染部位 復(fù)層鱗狀上皮：宮頸、外生殖器、肛周、喉、食道 HPV感染的臨床過程 潛伏感染亞臨床感染臨床感染HPV相關(guān)腫瘤期HPV感染與宮頸病變的自然進(jìn)程正常女性HPV暴露主要是性傳播感染幾率：415HPV感染一過性，80平

3、均8個(gè)月平均624個(gè)月CIN ICIN II/III無細(xì)胞學(xué)改變/HPV消除子宮頸浸潤癌機(jī)體免疫機(jī)制510年輔助致癌因素潛伏感染期 亞臨床感染期 臨床癥狀期 HPV相關(guān)腫瘤期宮頸癌生物學(xué)病因研究的進(jìn)程1974年，Zur Hausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒1989年Keerti Shah證實(shí)宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系1995年國際癌癥研究所（IARC）認(rèn)為 HPV感染是宮頸癌的主要病因Harald zur Hausen2008年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一“幾乎所有宮頸癌患者的病理樣本中均能找到HPV病毒，從而

4、印證了HPV是宮頸癌的主要病因，也使宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中唯一病因明確的癌癥?！盬alboomers JM ,et al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9 HPV與宮頸癌的關(guān)系 HPV（Human Papilloma Virus）分為100多種亞型，約35種型別與生殖道感染有關(guān)，約20種型別與宮頸癌相關(guān)。 高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件 持續(xù)性高危型HPV感染者是宮頸癌的高危人群 宮頸癌是一個(gè)不應(yīng)導(dǎo)致死亡的癌癥，而且是一個(gè)可以預(yù)防的癌癥。 檢測(cè)HPV是宮頸癌篩查中最重要的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。早期篩查，發(fā)現(xiàn)HPV感染，發(fā)現(xiàn)CIN及早期浸潤癌 ，對(duì)于治療非常有

5、意義。HPV檢測(cè)的臨床應(yīng)用宮頸癌的篩查 HPV檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值為99.9，可將篩查間隔延長至5年一次，由于降低的檢查成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于因采用HPV檢測(cè)所增加的費(fèi)用 輔助細(xì)胞學(xué)檢查 HPV檢測(cè)提供更加客觀、快捷的結(jié)果，可很信心地把HPV陰性的婦女重新放回常規(guī)篩查人群中。手術(shù)后隨訪 若術(shù)后HPV檢測(cè)陽性，提示有殘留病灶及有復(fù)發(fā)的可能性。HPV-DNA檢測(cè)是宮頸癌篩查的最佳方法2000年在巴黎召開的“EUROGIN”子宮頸癌全球防御大會(huì)一致認(rèn)為：HPV DNA檢測(cè)是宮頸病變及宮頸癌篩查的最佳方法HPV DNA檢測(cè)2002年被美國癌癥協(xié)會(huì)指南采納；2003年被美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)指南采納；2004年被美國婦科腫瘤

6、學(xué)會(huì)指南采納；2003年美國FDA將HPV DNA檢測(cè)列為婦女常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目2003年被中國宮頸癌篩查及早診早治指引采納宮頸癌的篩查HPV感染病毒基因整合入細(xì)胞機(jī)體識(shí)別免疫反應(yīng)感染細(xì)胞存活增生癌前病變宮頸癌HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時(shí)序關(guān)系 (3-6年)DNA(基因)診斷病毒培養(yǎng)免疫(抗體)診斷細(xì)胞學(xué)診斷臨床篩查: 巴氏涂片法(Pap smear), 假陰性率可高達(dá)55%傳統(tǒng)的病毒培養(yǎng)、血清免疫學(xué)等檢測(cè)方法，不僅操作復(fù)雜而且很難分辨HPV的多種亞型當(dāng)前國際上檢測(cè)HPV感染以基因診斷為主病人已經(jīng)有了液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果還需要做 HPV DNA檢測(cè)嗎？ 細(xì)胞學(xué)屬于形態(tài)學(xué)的檢測(cè)。如果液基細(xì)胞學(xué)有明顯的異常

7、提示高度病變，即可進(jìn)一步的診斷及治療。如果液基細(xì)胞學(xué)陽性或ASCUS，就應(yīng)該做一次 HPV DNA檢測(cè)，以提高發(fā)現(xiàn)高度病變的敏感度，同時(shí)評(píng)估婦女患宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)，確定下一次復(fù)查時(shí)間。如果細(xì)胞學(xué)結(jié)果HPV檢測(cè)均為陰性，可35年才復(fù)查；如果HPV陽性則應(yīng)1年復(fù)查。HPV陽性該怎么辦？告訴HPV陽性的婦女，她只是感染了HPV，對(duì)大多數(shù)人來說，并不能立即斷定已經(jīng)的患病，只有經(jīng)過進(jìn)一步的檢驗(yàn)，發(fā)生CIN才是疾病。對(duì)于只有HPV陽性，沒有CIN的婦女，不需給予治療。HPV感染是非常常見的，70%80%的婦女一生中曾會(huì)感染到HPV，但90%的婦女都可通過自身免疫力把病毒排掉。另一方面，因?yàn)閺陌┣安∽兊桨┮?jīng)

8、過差不多十年的時(shí)間，十年的時(shí)間為治療提供了良好的時(shí)機(jī)。但是，如果是高危HPV陽性，絕不能掉以輕心，只要抓住時(shí)機(jī)對(duì)HPV進(jìn)行早期檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)HPV病毒感染和癌前期病變，并采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，就可以從根本上達(dá)到早防早治的目的。HPV DNA高危亞型感染檢測(cè)陽性如何處理？ 對(duì)于高危型感染的，建議多做一項(xiàng)細(xì)胞學(xué)檢查，如巴氏涂片或液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。如果細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果是陰性的，說明宮頸上皮細(xì)胞尚未病變，應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生和身體鍛煉，一年后復(fù)查HPV和細(xì)胞學(xué)檢查；如果細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果也是陽性的，那就要立即做相關(guān)的病理學(xué)檢查，如陰道鏡檢查、活檢、ECC（宮頸活刮術(shù)）。如果病理學(xué)結(jié)果是陽性的，就必須進(jìn)行相應(yīng)的治療，如激光治療、冷凍、LEEP（高頻電刀）、放療、子宮切除等；如果病理學(xué)結(jié)果是陰性的，則六個(gè)月后復(fù)查HPV和細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行陰道鏡檢查。HPV