透皮吸收的研究進(jìn)展

1、 一、透皮吸收機(jī)理1. 皮膚的解剖學(xué)基礎(chǔ) 皮膚的角質(zhì)層是類脂質(zhì)分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層,結(jié)構(gòu)致密, 無(wú)血管和淋巴管, 是藥物透皮吸收的主要屏障。藥物的透皮吸收主要是通過(guò)皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度差以被動(dòng)擴(kuò)散的方式透過(guò)角質(zhì)層, 進(jìn)入真皮層毛細(xì)血管, 通過(guò)體循環(huán)到達(dá)靶位起作用。此外, 皮膚的毛孔和汗腺等附屬器官也可吸收少量藥物。完整皮膚和去除角質(zhì)層的皮膚對(duì)藥物的透皮吸收有明顯的差異。去角質(zhì)層皮膚和完整皮膚對(duì)阿魏酸的滲透作用, 發(fā)現(xiàn)前者的滲透系數(shù)是后者的12 倍, 對(duì)藥物的吸收作用強(qiáng)。硝酸異山梨酯( I SDN)單用或與促滲劑肉豆蔻酸異丙酯( IPM) 合用時(shí), 經(jīng)完整皮膚和角質(zhì)層剝離

2、皮膚的透皮能力, 發(fā)現(xiàn)I SDN 經(jīng)角質(zhì)層剝離皮膚的表觀透皮系數(shù)是經(jīng)完整皮膚的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮膚層, 可明顯增加ISDN 在角質(zhì)層或真皮層的分布量及經(jīng)皮累積透皮吸收百分率。因此如何克服角質(zhì)層屏障是TTS 研究的一個(gè)重要方向。而且, 不同動(dòng)物皮膚對(duì)同一藥物的透皮吸收不同, 同種動(dòng)物但不同年齡、不同品種對(duì)同一藥物的透皮吸收也有差異。用分光光度法比較了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人體皮膚對(duì)黃芩苷的滲透, 發(fā)現(xiàn)透皮速率常數(shù)為家兔 大鼠 人 裸鼠 小鼠。以不同品種和日齡的仔豬皮膚進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn), 證實(shí)了藥物的透皮速率、透過(guò)量與仔豬的品種、日齡等密切相關(guān)。2. 藥物透皮吸收過(guò)程包括釋放

3、、穿透及吸收進(jìn)入血循環(huán)三個(gè)階段。釋放系指藥物從基質(zhì)中脫離出來(lái)并擴(kuò)散到皮膚或粘膜表面上。穿透系指藥物通過(guò)表皮進(jìn)入真皮，皮下組織，對(duì)局部組織起作用。吸收系指藥物透入皮膚后或與粘膜接觸后在組織內(nèi)通過(guò)血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。3. 透皮吸收途徑從皮膚的構(gòu)造來(lái)看外用膏劑有三條滲透途徑：毛囊、完整的角質(zhì)層和汗管。分子量小的藥物，能向吸收的最大屏障角質(zhì)層中擴(kuò)散，盡管數(shù)量上很有限，但其擴(kuò)散速度越往里越大；分子量較大的藥物則以毛孔及汗腺為途徑的比例增大，后者是一種“旁路”吸收途徑。在藥物吸收達(dá)到平衡狀態(tài)前，這種“旁路”吸收占相當(dāng)重要的地位。當(dāng)達(dá)到平衡后，強(qiáng)極性藥物主要是以與組織蛋白水合的水等為介質(zhì)進(jìn)

4、行擴(kuò)散。極性低的藥物則通過(guò)脂溶性較大的部分?jǐn)U散。二、透皮吸收藥物的研究1.離體透皮實(shí)驗(yàn)研究通過(guò)模擬各種生物皮膚吸收,結(jié)合現(xiàn)代儀器對(duì)中藥透皮吸收藥的有效成分進(jìn)行定性和定量數(shù)據(jù)分析,研究其透過(guò)性及透皮吸收促滲劑對(duì)透過(guò)性的影響等。用離體大鼠腹部皮膚,用TLC - 熒光法及紫外分光光度法對(duì)丹皮酚進(jìn)行定性、定量檢測(cè),發(fā)現(xiàn)丹皮酚可透過(guò)皮膚,且累積透過(guò)量與透皮時(shí)間成正比,但并非丹皮中所有成分都能透過(guò)皮膚。 用擴(kuò)散小池、UV 三階倒數(shù)和HPLC等方法進(jìn)行了丹參、昆布、海藻及洋金花的離體蛇皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)上述中藥中的丹參酮、碘離子、東莨菪堿均能透過(guò)皮膚,但透過(guò)率較低。用閃蒸氣相色譜法對(duì)中藥“止癢露”進(jìn)行離體皮膚

5、擴(kuò)散試驗(yàn),表明其有效成分樟腦、薄荷腦和冰片均能透過(guò)皮膚。離體試驗(yàn)有利于研究藥物在皮膚內(nèi)的滲透過(guò)程及對(duì)影響因素的分析,但實(shí)驗(yàn)影響因素較多,且離體皮膚與在體皮膚存在較大差異。目前的試驗(yàn)大多集中在對(duì)單方藥的單一有效成分的分析和研究,對(duì)復(fù)方藥物缺乏系統(tǒng)研究。2.在體透皮實(shí)驗(yàn)研究將中草藥貼敷劑貼敷在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的皮膚上,用同位素示蹤法等方法測(cè)定各種數(shù)據(jù)和指標(biāo)變化,研究中草藥在體內(nèi)的透皮吸收及分布等。以3H小檗堿的氚標(biāo)記物為示蹤劑,通過(guò)測(cè)定小檗堿對(duì)在體皮膚的透皮速率和血藥濃度,研究如意金黃散黑膏藥的透皮吸收,發(fā)現(xiàn)大鼠貼膏后,血藥濃度開(kāi)始上升, 824 h即達(dá)到峰值,能在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持一定濃度范圍。小鼠貼膏后

6、72 h 取下,測(cè)定收集的尿液,結(jié)果表明小檗堿經(jīng)皮吸收速率為(9. 35 3. 6) ng/ ( cm2 h) ,吸收百分比為 (16. 5 0. 3) %7 。有人研究了黃連解毒湯的透皮吸收及其抗感染效應(yīng),結(jié)果表明,將藥物貼敷在豚鼠背部脫毛處24 h后,在心血中能測(cè)到該復(fù)方藥物的3種組分黃連、黃柏、黃芩等;持續(xù)用藥可以改變豚鼠口腔菌群的比例,且提高血清的抗菌活性。將3H - 丹參素貼膏貼于大小鼠,尾靜脈采血測(cè)定丹參素的血藥濃度,發(fā)現(xiàn)其在12 h前即達(dá)到峰值,且長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定在一定的范圍內(nèi), 72 h后仍有較高的水平。在體試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明了TTS給藥穩(wěn)定、長(zhǎng)效等特點(diǎn),且能獲得比離體試驗(yàn)更詳細(xì)和全面的

7、試驗(yàn)數(shù)據(jù),可為指導(dǎo)臨床用藥提供依據(jù)。但在體試驗(yàn)在操作上較為繁瑣,而且血藥濃度偏低, 大多需要借助3H等標(biāo)記物進(jìn)行示蹤。3.臨床研究中藥貼敷療法是中醫(yī)臨床治療的重要手段,其實(shí)質(zhì)是通過(guò)一定部位貼敷中藥,使其經(jīng)過(guò)透皮吸收來(lái)發(fā)揮療效,達(dá)到治療疾病的目的。有文獻(xiàn)報(bào)道用貼敷中藥法治療心絞痛、惡性胸水、乳腺炎等療效顯著,均達(dá)到了內(nèi)病外治的效果。還有報(bào)道用不同的復(fù)方中藥治療支氣管哮喘,總有效率86. 5% ,最高達(dá)99. 07% 。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明這些中草藥有特定的藥理作用,并可通過(guò)透皮吸收。三、促滲方法1.物理方法1.1 離子導(dǎo)入法(iontopheresis) :離子導(dǎo)入法是在電流影響下,離子化的藥物分子通過(guò)

8、皮膚生物膜的傳質(zhì)過(guò)程。是利用直流電源將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚進(jìn)入組織和體液循環(huán)的一種方法11。該法可克服肽和蛋白質(zhì)的透皮給藥。在對(duì)胰島素進(jìn)行的離子電滲透皮研究中發(fā)現(xiàn),相同時(shí)間內(nèi)用離子導(dǎo)入法比被動(dòng)擴(kuò)散透皮率可提高20 倍;對(duì)前列腺素在0. 5mA/ cm2 條件下電滲3 小時(shí)其透過(guò)量比擴(kuò)散法提高6 倍,且電滲時(shí)間越長(zhǎng),藥物的透過(guò)量越大。在電場(chǎng)的作用下,陽(yáng)離子在陽(yáng)極進(jìn)入皮膚,陰離子在陰極進(jìn)入皮膚。電極、藥物濃度、供給離子強(qiáng)度、pH 和皮膚狀態(tài)都會(huì)影響藥物離子導(dǎo)入的進(jìn)行。此法不僅用于無(wú)機(jī)、有機(jī)離子及某些中性分子的吸收,且可使蛋白質(zhì)藥物透過(guò)皮膚的角質(zhì)層。等通過(guò)觀察布洛芬離子導(dǎo)入溶液劑在家兔體內(nèi)

9、的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性發(fā)現(xiàn)布洛芬離子導(dǎo)入給藥法的吸收速度快于透皮給藥組,可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的口服方式。奧旦西酮體外離子導(dǎo)在電流密度0. 050. 3mA/ cm2 范圍內(nèi),藥物的穩(wěn)態(tài)流量與電流密度成正比,但不是嚴(yán)格的線性關(guān)系;穩(wěn)態(tài)流量與pH 的關(guān)系圖呈“S”型。因?yàn)閜H 的變化導(dǎo)致了藥物解離度的改變。目前,中藥離子透入法已被重視。可見(jiàn)透皮給藥為中藥應(yīng)用提供了一種新的途徑。1.2超聲(ultrasound) 法:是利用壓電晶體在接交流電發(fā)生振動(dòng)后而促進(jìn)藥物吸收的一種方法。該法的最大特點(diǎn)是在短時(shí)間內(nèi)即可增加藥物吸收。用超聲波促進(jìn)給藥時(shí),藥物性質(zhì)不同其促透作用差別較大。發(fā)現(xiàn)超聲對(duì)水溶性藥物,尤其對(duì)蛋白質(zhì)、肽類

10、藥物促透效果特別明顯。用作透皮給藥時(shí),超聲時(shí)間越長(zhǎng)藥物透過(guò)量越多,但長(zhǎng)時(shí)間超聲會(huì)使皮膚溫度升高,但不影響藥物透過(guò)量14。1.3電致孔法(electroporesis) :是采用瞬時(shí)的高電壓脈沖電場(chǎng)在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成瞬時(shí)的、可逆的親水性孔道而增加細(xì)胞膜的滲透性的過(guò)程。利用電致孔法可以將大分子量的化合物如質(zhì)體,DNA 等導(dǎo)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)細(xì)胞融合和基因傳染等?；瘜W(xué)方法化學(xué)方法是指通過(guò)促吸收劑來(lái)增加藥物吸收, 是目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要手段。其促透機(jī)制為: 溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性, 從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層擴(kuò)散性, 增加藥物在皮膚中溶解度, 使藥物透皮吸收率增加。促透劑種類較多, 常用的有醇類

11、、亞砜類、脂肪酸類、脂肪酸酯類、酮類、有機(jī)鹽類等20。近幾年又發(fā)現(xiàn)了一些新的透皮吸收促進(jìn)劑, 如N, N二甲氨基異丙酸十二烷酯( DDAIP)和N, N二甲氨基乙酸十二烷酯( DDAA) , 該兩種物質(zhì)均能促進(jìn)5氟尿嘧啶的吸收。飽和甘油單醚也是一種理想的吸收促進(jìn)劑, 該物質(zhì)是從深海鯊魚(yú)中提取的混合物, 其促透效果優(yōu)于油酸和其它不飽和脂肪酸。較新的促透劑還有萜二烯、2甜沒(méi)藥萜醇、薄荷醇等。目前報(bào)道較多的一種促透劑是A zone, 其促透機(jī)理為: A zone分子直接分配介入角質(zhì)層的雙分子脂質(zhì)層中, 從而破壞其有序疊集排列, 導(dǎo)致結(jié)構(gòu)松散, 流度增加, 使藥物分子易于轉(zhuǎn)運(yùn)。A zone性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)

12、毒無(wú)味、無(wú)刺激性, 且促透效率相當(dāng)高, 是目前最理想的促進(jìn)劑之一。Azone促透作用的強(qiáng)弱與其濃度大小密切相關(guān)。對(duì)于A zone 的最佳促透濃度, 文獻(xiàn)中有所不同。但多數(shù)研究認(rèn)為2% 3%是其最佳促透濃度。A zone對(duì)親水性藥物的促進(jìn)作用大于對(duì)親脂性藥物維甲酸的經(jīng)皮滲透性的影響, 即Azone濃度在1% 5% 范圍內(nèi)無(wú)明顯透皮促進(jìn)作用, 透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用時(shí)有時(shí)效果不太理想, 故經(jīng)常聯(lián)合使用。一般由一種親水性和一種親油性物質(zhì)共同組成稱為二組分體系。PG是二級(jí)分體系中應(yīng)用較多的一種助滲劑, 在對(duì)納洛酮透皮機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn), 使用PG /OA 系統(tǒng)時(shí)藥物有最大透過(guò)量。在對(duì)水楊酸的透皮研究中,

13、也得到相同結(jié)論。PG與Azone合用具有理想的促透效果, 在對(duì)雌二醇進(jìn)行的皮膚滲透速率試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PG與Azone合用可使雌二醇滲透速率提高29. 3倍, 單獨(dú)用PG時(shí)只提高1. 8倍。該二元體系在對(duì)滅滴靈溶液的促透作用也有相似作用。OA /Azone系統(tǒng)也是一種較理想的二組分體系, 對(duì)于大多數(shù)難于透皮吸收的藥物, Azone與油酸合用后, 對(duì)它們的透皮吸收, 有近似相加的效果, 同時(shí)隨著Azone 使用比例的增加, 促透作用增強(qiáng), 對(duì)酮基布洛酚進(jìn)行的透皮吸收顯示, A zoneOA 合用其滲透效果比2吡咯烷酮OA合用的效果提高3. 1 倍, 并可縮短到達(dá)穩(wěn)定的時(shí)間。3.3 其他方法3. 3.1

14、 脂質(zhì)體 :脂質(zhì)體由于具有較強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用而主要作為大分子藥物的載體。脂質(zhì)體經(jīng)皮吸收后通過(guò)生物轉(zhuǎn)化釋放出其包裹的藥物,從而發(fā)揮藥物作用。與傳統(tǒng)的封閉式給藥相比,脂質(zhì)體透皮給藥生物利用度高:-干擾素脂質(zhì)體通過(guò)人體皮膚作用的試驗(yàn)表明,以脂質(zhì)體形式給藥的透過(guò)率比直接用藥透過(guò)率提高1. 7 倍。試驗(yàn)表明含有較大比例磷脂的咖啡因脂質(zhì)體在皮膚中的局部藥物濃度比其對(duì)應(yīng)的聚乙二醇(PEG) 載體制劑和水溶液分別高18 和6 倍。由于脂質(zhì)體只能達(dá)到角質(zhì)層皮膚的較淺部位而不能到達(dá)皮膚深部而限制了其在全身治療中的應(yīng)用。3. 3.2 - 環(huán)糊精(- cyclodextrin ,- CYD) 包含物:將藥物制成-

15、 環(huán)糊精包含物可增加其溶解性能,從而改變藥物在皮膚內(nèi)的分配,尤其適用于難于通過(guò)角質(zhì)層的水溶性藥物。-CYD 經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明毒性低,用放射性標(biāo)記的動(dòng)物試驗(yàn)證明- CYD 可作為糖類被人體吸收21 .22 .23。3. 3.3. 前體藥物(prodrug) :前體藥物是指將某些藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,形成適宜衍生物,該衍生物具有良好的透皮吸收性,且透皮吸收后可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成原來(lái)的活性母體藥物。將藥物轉(zhuǎn)化為前體藥物的形式是改善藥物透皮吸收特征的一條有效途徑。4展望發(fā)展現(xiàn)狀：透皮吸收無(wú)首過(guò)清除、血藥濃度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一,與此相應(yīng)的透皮吸收促滲劑、促滲方法也取得較大的發(fā)展。透皮給藥

16、系統(tǒng)是指經(jīng)皮膚給藥而引起全身治療作用的控釋制劑。TDS 系統(tǒng)超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn), 可以不經(jīng)過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸道的破壞, 提供了較長(zhǎng)的作用時(shí)間, 降低藥物毒性和副作用, 維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度, 提高療效, 減少給藥次數(shù), 方便給藥等。TDS系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為第三代藥物制劑開(kāi)發(fā)研究中心之一。但是, 由于皮膚角質(zhì)層的限速屏障作用, 大多數(shù)藥物的透皮性很差, 透皮給藥后, 滲透速率和滲透量達(dá)不到治療要求, 所以在研究透皮給藥系統(tǒng)時(shí)尋找合適的方法來(lái)改善皮膚的透過(guò)性, 提高藥物透過(guò)皮膚的量就成了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。近年來(lái), 隨著新材料、新技術(shù)和新設(shè)備的不斷發(fā)展, 促滲透方法也取得了很大的進(jìn)

17、展, 使更多的藥物開(kāi)發(fā)成TDS制劑成為可能。目前, 國(guó)內(nèi)透皮給藥研究領(lǐng)域已形成百花齊放、百家爭(zhēng)鳴的可喜局面, 不僅參與的科研人員多, 涉及全國(guó)各大醫(yī)藥院校及各類型醫(yī)院，而且研究?jī)?nèi)容全, 包括基礎(chǔ)理論及應(yīng)用開(kāi)發(fā)等。本文就近年國(guó)內(nèi)透皮給藥研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。藥物的透皮給藥雖然有種種優(yōu)點(diǎn), 但是藥物選擇、治療作用的局限也是客觀存在的, 如何使T TS 在治療中揚(yáng)長(zhǎng)避短, 發(fā)揮更大的治療作用應(yīng)該是廣大專家關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題,而且動(dòng)物皮膚畢竟與人的皮膚有所不同, 研究出一種皮膚模型的替代品來(lái)更真實(shí)地反膚皮映皮膚對(duì)藥物的通過(guò)情況, 這將是一項(xiàng)既艱巨又有意義的任務(wù)。許多可透皮吸收的藥物尤其是可作為促進(jìn)劑的藥物還有待開(kāi)發(fā)和利用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證明, 臍部無(wú)皮下脂肪, 屏障功能較弱, 藥物易穿過(guò)彌散。臍部?jī)蓚?cè)有腹壁下動(dòng)脈及豐富的毛細(xì)血管網(wǎng), 而且大部分都匯入上下腔靜脈, 在臍部給藥的方法可以彌補(bǔ)TTS 只作用于局部而非發(fā)揮全身療效的缺憾。在未來(lái)的TTS 研究中, 要更加廣泛利用