四川醫(yī)學(xué)會科研課題立項申請書

1、v1.0可編輯可修改附件:四川省醫(yī)學(xué)會科研課題立項申請書課題名稱重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者達(dá)到的影響中報單位協(xié)作單位課題負(fù)責(zé)人研究起止年限通訊地址聯(lián)系電話申報日期課題編號v1.0可編輯可修改四川省醫(yī)學(xué)會二0一五年制一、研究目的和主要研究內(nèi)容。利用多模態(tài)磁共振成像（MRD技術(shù)研究以陰性癥狀為主的精神分裂癥 患者在接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTM0前后大腦所發(fā)生的改變，從而進(jìn)一步 探究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對精神分裂癥陰性癥狀的起效機制。研究內(nèi)容：.基于患者治療前后的磁共振的 T1加權(quán)圖像和彌散張量圖像，分別 進(jìn)行基于體素形態(tài)學(xué)（VBM的分析和基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計（TBSS ,以研究以陰

2、性癥狀為主的精神分裂癥患者在接受重復(fù)經(jīng) 顱磁刺激治療前后大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化；.基于患者治療前后的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)， 分別從功能整合及功 能分割兩個方向進(jìn)行分析，功能分割主要包括計算分析局部性功能 指標(biāo)，如低頻振幅（ALFA,局部功能一致性（ReHO,功能連接密 度（FCD等；功能分割主要研究患者腦網(wǎng)絡(luò)的改變，利用主成分 分析（ICA）和基于種子點的方法進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)分析；22v1.0可編輯可修改3,基于患者治療前后的任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)， 研究患者在完成與情 緒相關(guān)的任務(wù)的過程中激活的改變，以及與任務(wù)完成情況的相關(guān) 性；4,基于患者治療前后及治療后隨訪12周的臨床量表分?jǐn)?shù)，結(jié)合結(jié)構(gòu)- 功

3、能磁共振數(shù)據(jù)研究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對精神分裂癥陰性癥狀 的可能的起效機制，以及相應(yīng)的適合人群。二、研究背景和依據(jù)（國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、必要性、新穎性、創(chuàng) 新點、研究意義）。在2000年，Rollnik等人就進(jìn)行了經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者的 雙盲，交叉研究，該研究共納入了 12名精神分裂癥患者，每位患者都接受 了為期兩周的左側(cè)前額葉的TM洲激，然后接受了兩周的偽刺激。最后發(fā) 現(xiàn)真刺激期間相比于偽刺激存在簡易精神病學(xué)量表評分的顯著性下降。另 一項研究由Hajak等人在2004年進(jìn)行的偽刺激控制的實驗研究，該研究納 入了 20名精神分裂癥患者，每位精神分裂癥患者都接受了為期10天的左側(cè)背外

4、側(cè)前額葉的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。療程結(jié)束后，每位患者還接受了單光 子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT。但除了陰性癥狀和抑郁癥狀存在顯著性 下降外，并沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像學(xué)的改變。Goyal等人發(fā)現(xiàn)在他們的雙盲，33v1.0可編輯可修改偽刺激控制的實驗研究中，納入的10名被診斷為精神分裂癥的右利手患者 均存在陰性癥狀顯著性改善。Prikryl等人也在他們的研究中發(fā)現(xiàn)了 22名 陰性癥狀經(jīng)過抗精神病藥物穩(wěn)定控制后的精神分裂癥患者，在經(jīng)過重復(fù)經(jīng) 顱磁刺激后，陰性癥狀仍有進(jìn)一步的改善。進(jìn)一步 Schneider等人利用 10Hz,強度為110%!動閾值的經(jīng)顱磁刺激精神分裂癥患者左側(cè)背外側(cè)前額 葉區(qū)后，發(fā)現(xiàn)除了陰性

5、癥狀存在顯著性下降外，神經(jīng)認(rèn)知缺陷出現(xiàn)改善。除上述研究發(fā)現(xiàn)存在明顯陰性癥狀的改善外，Cordes等人通過對35名慢性精神分裂癥患者進(jìn)行10Hz,強度為110炮動閾值的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 后，發(fā)現(xiàn)病人癥狀僅存在輕微改善。而在另外一組納入了 22名慢性精神分 裂癥患者的研究中，在對患者進(jìn)行高頻經(jīng)顱磁刺激治療后甚至沒有發(fā)現(xiàn)存 在治療效應(yīng)。Novak等人在2006年也未能通過左側(cè)背外側(cè)前額葉的高頻經(jīng) 顱磁刺激，發(fā)現(xiàn)接受治療的16名精神分裂癥患者存在陰性癥狀的顯著性下 降。盡管有可能該研究僅使用了 90%!動閾值的強度。國內(nèi)也有大量學(xué)者對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于治療精神分裂癥陰性癥狀進(jìn) 行了研究，如甘景梨等人在2

6、015年對納入的70例伴有難治性陰性癥狀的 精神分裂癥患者進(jìn)行了 2周的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺 激可以改善精神分裂癥患者的難治性陰性癥狀，尤其是情感遲鈍、情緒退 縮、被動/淡漠社交退縮等癥狀。王曦等人對從 2013年4月至2015年4 月納入的60名以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者進(jìn)行了10Hz,每天20分鐘，每周治療五天，刺激部位為雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治 療，他們也同樣發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以有效緩解患者的臨床癥狀，改善44v1.0可編輯可修改社會功能。盡管也有部分研究得到的結(jié)果不一致，但總體上顯示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 治療確實對改善和恢復(fù)精神分裂癥患者的陰性癥狀有一定作

7、用。而目前國 內(nèi)外對于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療起效機制的研究并不多見，如Jozarni等人在2016年的一項關(guān)于用10Hz,刺激部位為雙側(cè)背外側(cè)前額葉的重復(fù)經(jīng)顱 磁刺激治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的研究中，利用磁共振波普 成像技術(shù)測量了治療前后左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)域白質(zhì)中的谷氨酸和乙酰天 冬氨酸濃度的變化，發(fā)現(xiàn)真刺激組谷氨酸濃度增加，而假刺激組谷氨酸濃 度下降，這可能暗示了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的起效機制。2016年Hasan的等人發(fā)表的研究結(jié)果顯示，73名以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者經(jīng)過為 期三周，每周5天，10Hz,刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉的重復(fù)經(jīng)顱磁刺 激治療后，左側(cè)海馬，海馬旁回和楔前葉

8、的灰質(zhì)體積增加且與陰性癥狀量 表評分呈顯著負(fù)相關(guān)，從而推斷精神分裂癥陰性癥狀可能與左側(cè)海馬和楔 前葉區(qū)域的可塑性變化相關(guān)，這些區(qū)域的灰質(zhì)體積改變可能說明了重復(fù)經(jīng) 顱磁刺激治療的起效機制。綜上所述，大部分研究往往僅從一個方面研究 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對陰性癥狀為主的精神分裂癥患者大腦的陰性，從而推測 陰性癥狀發(fā)作的對應(yīng)腦區(qū)改變或治療的起效機制。本研究結(jié)合多模態(tài)磁共振成像技術(shù)，基于T1加權(quán)成像，彌散張量成像 和使用EPI序列采集的功能磁共振圖像三部分，分別從結(jié)構(gòu)和功能研究重 復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前后與癥狀改善相關(guān)的大腦改變，并結(jié)合治療前后和治 療后12周內(nèi)的臨床和認(rèn)知量表的隨訪，研究哪些指標(biāo)可以進(jìn)一步治療效

9、55v1.0可編輯可修改果。由于抗精神分裂癥藥物和電休克治療 （ECT等治療方法通常能較好的 控制住患者的陽性癥狀，但對于患者的陰性癥狀的改善往往效果并不明顯。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為無創(chuàng)的新興治療手段，目前已有大量研究發(fā)現(xiàn)該治療 方法能夠較好的控制患者的陰性癥狀，但仍有部分研究發(fā)現(xiàn)了不同的研究 結(jié)果。因此本研究希望能通過利用多模態(tài)磁共振成像技術(shù)綜合研究重復(fù)經(jīng) 顱磁刺激治療的起效機制，并嘗試探究哪些指標(biāo)可以預(yù)測治療效果，從而 幫助臨床醫(yī)生判斷哪些病人適合使用這種方法治療陰性癥狀。三、研究方法、技術(shù)路線、計劃進(jìn)度和階段目標(biāo)。研究方法：.根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選符合要求的患者 40名，之后采用匹配 法

10、將入組的精神分裂癥患者分為真刺激組和假刺激組；.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激前，對所有納入的患者進(jìn)行臨床和認(rèn)知量表評估及 磁共振掃描；.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（10Hz, 110%!動閾值強度，每天1000個脈沖, 耗時11分40秒，為期四周，每周周一到周五 5天）；66v1.0可編輯可修改.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激后，對所有患者進(jìn)行臨床和認(rèn)知量表評估及磁共振 掃描；.使用SP楸件對患者T1像進(jìn)行預(yù)處理，然后計算進(jìn)行基于體素形態(tài) 學(xué)的分析；對采集到的彌散張量圖像使用 FSL工具包進(jìn)行預(yù)處理后 進(jìn)行基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計。對所得到的指標(biāo)值進(jìn)行重復(fù)測量 方差分析以研究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后患者的大腦結(jié)構(gòu)改變；.使用SP楸件分

11、別對患者的任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù) 處理。對于任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行大腦激活分析， 對得到的（3值進(jìn)行重復(fù) 測量方差分析。而對于靜息態(tài)數(shù)據(jù)則從功能分割和功能整合兩個角 度進(jìn)行分析，功能分割主要計算局部功能指標(biāo)，如低頻振幅，局部 功能一致性，功能連接密度；功能整合主要計算網(wǎng)絡(luò)和網(wǎng)絡(luò)屬性的 差異。計劃進(jìn)度：1.,文獻(xiàn)調(diào)研；2.,篩選被試，簽署知情同意書；3.,收集磁共振，量表數(shù)據(jù)，進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療;4.,整理和處理數(shù)據(jù)；77v1.0可編輯可修改5.,撰寫論文，發(fā)表結(jié)果88v1.0可編輯可修改四、已具備的條件（包括前期研究工作、實驗室設(shè)備、實驗動物和動物實 驗、信息資料等）。.文獻(xiàn)調(diào)研目前已

12、完成。確定了入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體重復(fù)經(jīng)顱磁刺 激治療方案，需要進(jìn)行評定的臨床和認(rèn)知量表，以及磁共振掃描序 列；.根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，已初步篩選了部分可以入組的患者；.醫(yī)院慢性住院部已引進(jìn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療設(shè)備一臺，電子科技大 學(xué)（清水河校區(qū)）磁共振成像中心3T GE共振可以正常投入使用；四、預(yù)期目標(biāo)、成果應(yīng)用前景、社會效益。通過多模態(tài)磁共振成像技術(shù)研究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療前后，精神分裂 癥患者大腦的結(jié)構(gòu)和功能改變，推斷哪些指標(biāo)可能與陰性癥狀存在一定關(guān) 系，哪些指標(biāo)改變可能作為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療起效的神經(jīng)機制，哪些指 標(biāo)可以進(jìn)一步對治療效果進(jìn)行預(yù)測。本研究希望通過上述結(jié)論可以幫助臨 床醫(yī)生更加方便

13、合理的利用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療患者，同樣幫助其他研究 者可以進(jìn)一步了解重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可能的起效機制。99v1.0可編輯可修改六、申報單位已經(jīng)和擬采取的保障措施（人、財、物、管理）及配套條件 安排情況。成都市第四人民醫(yī)院有專門的科研管理制度，保證科研的人才物的統(tǒng) 一協(xié)調(diào)管理。科教科有專人就科研的落實情況進(jìn)行監(jiān)督。醫(yī)院科研管理制 度規(guī)定，申請經(jīng)費醫(yī)院按1:3的比例進(jìn)行資助。目前醫(yī)院慢性精神分裂癥病人在 200人以上，自購有多臺經(jīng)顱磁刺激 儀。成都市第四人民醫(yī)院與電子科技大學(xué)合作緊密，經(jīng)電子科大和成都市 委編辦批準(zhǔn)，醫(yī)院掛牌電子科技大學(xué)成都腦科學(xué)研究院臨床醫(yī)院。擁有學(xué) 校的科研資源。七、經(jīng)費預(yù)算。項目

14、單價次*人總額重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療費4020*4032000磁共振掃描費2252*40180001010v1.0可編輯可修改八、課題負(fù)責(zé)人情況表。姓名段明君 性別男出生年月職稱主任醫(yī)師職務(wù)科教科科長最后學(xué)歷研究生現(xiàn)從事專業(yè)精神病與精神衛(wèi)生學(xué)主要業(yè)務(wù)經(jīng)歷及近兩年承擔(dān)科研課題情況。近兩年科技成果獲獎情況（名稱、時間、等級）。1111v1.0可編輯可修改國內(nèi)外學(xué)術(shù)團體、專業(yè)學(xué)會、學(xué)術(shù)期刊等任職情況。近兩年發(fā)表的主要論文（題目、刊名、時間）及主要論著國內(nèi)外學(xué)習(xí)、進(jìn)修情況1212v1.0可編輯可修改九、主要業(yè)務(wù)技術(shù)人員及管理人員簡況序號姓名性別年齡學(xué)歷職稱職務(wù)現(xiàn)從事專業(yè)所在單位在課題研究中承擔(dān)的主要工作1常鑫男25碩士研究生在讀無無認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)電子科技大學(xué)數(shù)據(jù)采集和計算2董德波男28博士研究生在讀無無生物醫(yī)學(xué)工程電子科技大學(xué)數(shù)據(jù)采集和計算3李相金男24碩士研究生在讀無無生物醫(yī)學(xué)工程電子科技大學(xué)數(shù)據(jù)采集4李誠男29大學(xué)本科護(hù)師責(zé)任護(hù)士臨床護(hù)理成都市第四人民醫(yī)院重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療與管理1313v1.0可