生物技術(shù)新知報(bào)導(dǎo)

1、生物技術(shù)新知報(bào)導(dǎo)學(xué) 生：周佳賢指導(dǎo)教授：李孟真老師日 期：2005/01/12專題報(bào)告1 以毒攻毒一組物理學(xué)家透過電腦模擬提出了一種對抗狂牛癥的新方法以毒攻毒?？衽０Y是經(jīng)由一種普恩蛋白(prion)所引起的神經(jīng)異常疾病。由於對動(dòng)物的影響及另一種Creutzfeldt-Jacob疾病(簡稱CJD)對人類的影響，這種由普恩蛋白所引起的疾病已經(jīng)成為人類的嚴(yán)重威脅。美國UC Davis的兩位物理學(xué)家Cox和Singh用簡單的統(tǒng)計(jì)力學(xué)模型來模擬了普恩蛋白疾病的傳播。他們利用一組二維的晶格系統(tǒng)來進(jìn)行模擬。他們發(fā)現(xiàn)一點(diǎn)點(diǎn)的prion可以在受到感染的神經(jīng)元上製造出更多的prion。當(dāng)?shù)竭_(dá)足夠的數(shù)量之後便會分裂

2、而讓其他的prion傳播出去到別的神經(jīng)元上，最後造成宿主的死亡。 事實(shí)上prion具有幾種不同的種類，例如有些對老鼠及倉鼠造成傷害但有些種類則是對倉鼠無害。這個(gè)模型發(fā)現(xiàn)，若是將無害的倉鼠普恩蛋白注入受感染的老鼠身上，可以使兩種不同的普恩蛋白彼此競爭，如此一來便可能可以減緩發(fā)病的時(shí)間。這種以毒攻毒的方法並不能保證能消滅這種疾病，但卻可以使類似CJD這種疾病不易在人身上發(fā)作。原始論文A. Slepoy et al., Physical Review Letters, 30 July 2001. 2發(fā)現(xiàn)參與神經(jīng)元遷移的新基因 人的腦是如何自一個(gè)細(xì)胞衍生，並且每個(gè)神經(jīng)元井然有序的待在該待的位置，一直是

3、個(gè)謎。如今研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新基因。這個(gè)新基因被認(rèn)為直接參與神經(jīng)元在發(fā)展中的腦移動(dòng)的過程，以及中央神經(jīng)系統(tǒng)的繼續(xù)成長。 在2000年12月的Neuron上的兩篇論文Neuron 2000 28: 681.,Neuron 2000 28: 697.，加州大學(xué)聖地牙哥分校與Shirakawa的研究隊(duì)伍發(fā)表了一個(gè)新基因：NUDEL。NUDEL與一個(gè)叫LIS1的基因與其他分子形成一複合物，這複合物可以調(diào)控動(dòng)力蛋白(dynein)的方式控制神經(jīng)元內(nèi)物質(zhì)的流通。這複合物可使胚胎時(shí)期的腦細(xì)胞移動(dòng)到正確的位置、維持大腦皮質(zhì)的正確成長。LIS1是一在某種神經(jīng)無法遷移的疾病中常被發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。大約在十年前科學(xué)家就發(fā)

4、現(xiàn)LIS1基因的圖便是導(dǎo)致癲癇(epilepsy)的主要兇手。其後的研究則指出LIS1對於神經(jīng)元遷移不可或缺。當(dāng)LIS1在老鼠或人類中突變，則腦中的神經(jīng)元便顯著減少，導(dǎo)致腦部的異常。3發(fā)現(xiàn)參與神經(jīng)元遷移的新基因在這篇報(bào)告中，研究者指出了LIS1的致病原因。首先NUDEL被CdK5/p35複合體磷酸化而活化，CdK5/p35複合體在之前的研究顯示與神經(jīng)元遷移有關(guān)。而後這個(gè)LIS1/NUDEL複合體會附著某種以動(dòng)力蛋白為引擎的分子。另外，NUDEL與LIS1在人類與老鼠中，都位在相當(dāng)靠近的同一染色體上(人類染色體17，老鼠染色體11)。研究顯示當(dāng)腦部形成時(shí)，LIS1/NUDEL/dynein複合體

5、會進(jìn)入神經(jīng)元的軸突（axon）中。在此，這個(gè)複合體可能是負(fù)責(zé)調(diào)控神經(jīng)物質(zhì)在軸突中的前、後運(yùn)輸。根據(jù)研究者的說法，這個(gè)LIS1/NUDEL複合體可能對細(xì)胞分裂、生殖乃至細(xì)胞生存有關(guān)。例如這個(gè)複合體可能對細(xì)胞分裂時(shí)，將同源染色體適當(dāng)?shù)姆峙涞阶蛹?xì)胞有關(guān)。原始論文A LIS1/NUDEL/Cytoplasmic Dynein Heavy Chain Complex in theDeveloping and Adult Nervous System Neuron 2000 28: 681. NUDELIsa Novel Cdk5 Substrate that Associates with LIS1 a

6、nd Cytoplasmic DyneinNeuron 2000 28: 697. 4人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 這篇由基因體生物資訊學(xué)家所發(fā)表的報(bào)告探討基因從細(xì)菌平行轉(zhuǎn)移到人類基因體中的可能性。今年二月， International Human Genome Sequencing Consortium 發(fā)表在 Nature 的文章提出一個(gè)論點(diǎn)：在脊椎動(dòng)物演化的過程中，有 223 個(gè)細(xì)菌的基因，藉由平行轉(zhuǎn)移(horizontal transfer) 而進(jìn)入人類的基因體中。這個(gè)論點(diǎn)一直在基因體研究的領(lǐng)域中引起很大的爭議。這個(gè)論點(diǎn)暗示：細(xì)菌感染可能導(dǎo)致細(xì)菌的基因進(jìn)入宿主的基因體

7、內(nèi)。細(xì)菌要想完成這個(gè)任務(wù)，首先它必須將它的基因轉(zhuǎn)移至宿主的生殖細(xì)胞內(nèi)，而非只是體細(xì)胞；然後這被轉(zhuǎn)移的基因，必須穩(wěn)定的存在宿主及其子代中；若這被轉(zhuǎn)移的基因要能普遍地存在整個(gè)宿主的族群中，它還必須提供天擇的優(yōu)點(diǎn)，或者它必須具備某種自私性，例如 : duplication and transposition。5筆者在一次研討會上聽到 Rusell Doolittle 與Steven Salzberg不約而同的批評此論點(diǎn)。Steven Salzberg進(jìn)而在 Science 上發(fā)表一篇報(bào)告來探討這個(gè)論點(diǎn)。這篇報(bào)告是由蛋白質(zhì)體(proteome) 開始著手。首先將Ensembl 收集的 31780 個(gè)人

8、類蛋白質(zhì)，與 Celera 收集的 26544 個(gè)人類蛋白質(zhì)，拿來和所有基因體序列完成的原核生物所含有的 85824個(gè)蛋白質(zhì)() 做 blastp 比對。結(jié)果 Ensembl中有 4388 個(gè)基因，而 Celera 中有 3915 個(gè)基因，至少和一個(gè)原核生物的基因相似 (E-value 10-10)。再拿這些人類與細(xì)菌共有的基因，去和其它非脊椎動(dòng)物真核生物的蛋白質(zhì)體比對。由於作者假設(shè)非脊椎動(dòng)物真核生物的突變速度可能較快，所以blastp的 E-value 門欄被降為 10-7 。這些 hits 被除去後，Ensembl 剩下 74 個(gè)基因， Celera 剩下 56 個(gè)基因。這些基因被稱為可能

9、的 BVT (putative bacteria to vertebrate transfer) 。人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 6最後，非脊椎動(dòng)物真核生物的粒腺體基因體也被拿來比對， tblastn (E-value cutoff = 10-32) 也被派上用場 (理由：由於當(dāng)前基因預(yù)測的程式並不夠準(zhǔn)確，有些基因可能不包括在所收集的非脊椎動(dòng)物真核生物的蛋白質(zhì)體中)，再加上新版的 Ensembl (version 8.0) 去除了許多上一版的錯(cuò)誤註解，使得蛋白質(zhì)總數(shù)由 31780 降為 29304 個(gè)。最後的結(jié)果是 : Ensembl 有 47 個(gè)可能的 BVT ， Cele

10、ra 有 56 個(gè)。比較這兩組，發(fā)現(xiàn)這兩組各有一些基因不在另一組中。這些不交集的基因經(jīng)過個(gè)別比對後，最後修正的結(jié)果是 : Ensembl 有 41 個(gè)， Celera 有 46 個(gè)可能的 BVT。 這個(gè)數(shù)字顯然和之前發(fā)表的 223 個(gè)有很大的差異。這篇報(bào)告並未提供直接的證據(jù)，來反駁基因從細(xì)菌平行轉(zhuǎn)移到人類的可能性，然而它卻藉由此一較低的 BVT 數(shù)，提供許多解釋此一觀察的其它可能性，人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 7人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？例如：不同的物種在演化速度上的差異、取樣的不足 (如有更多的非脊椎動(dòng)物真核生物的基因體序列，可能使 BVT 數(shù)更低，甚至完全沒有)、及在非脊椎動(dòng)物發(fā)生的基因遺失 (gene loss) (作者舉例，酵母菌基因體有許多基因已遺失 )。而平行轉(zhuǎn)移並非是最合理的解釋。這篇報(bào)告或許稍微解除一些人對 GMO (genetically modifie