寄語多發(fā)性骨髓瘤診治指南

1、寄語多發(fā)性骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性腫瘤，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于淋巴瘤，來自國家醫(yī)保中心20122016年的數(shù)據(jù)顯示，其在中國的發(fā)病率為1.15/100 000，低于北美、澳大利亞、歐洲西部國家，與日本、韓國的發(fā)病率相近，中位發(fā)病年齡為59歲，低于歐美國家。自中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）出版之后的2年里，盡管疫情肆虐，但中國以及國際上骨髓瘤診治進(jìn)展仍十分迅速，可以預(yù)見在不久的將來這一疾病中部分患者將實現(xiàn)治愈。但同時，我們也看到部分超高危的患者仍無法改善生存，這一部分患者的診斷以及治療仍需要進(jìn)一步探索，包括嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric anti

2、gen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在這部分患者的早期應(yīng)用。一、過去2年里中國以及國際骨髓瘤領(lǐng)域的快速進(jìn)展1.中國的骨髓瘤新藥獲批：在中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）之后的2年里，又有4種用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物獲批，包括第3代免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺、第2代蛋白酶體抑制劑卡非佐米、核輸出蛋白抑制劑塞利尼索以及用于骨髓瘤骨病治療的地舒單抗。除此之外，達(dá)雷妥尤單抗在初治不適于移植患者的適應(yīng)證獲批；分別是達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米和美法侖以及醋酸潑尼（Dara-VMP）、達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺地塞米松（Dara-Rd）。第2代蛋白酶體抑制劑的出現(xiàn)改善了

3、硼替佐米神經(jīng)毒性問題，而泊馬度胺以及塞利尼索為難治復(fù)發(fā)的骨髓瘤治療提供了新的選擇，這些藥物的出現(xiàn)將使骨髓瘤患者的治療副作用更小，生存得到進(jìn)一步的延長。2.骨髓瘤藥物的集中采購及國家談判：國產(chǎn)仿制藥物的出現(xiàn)不僅使得藥物治療的費用大幅下降，劑型更多更適于國人的治療，且硼替佐米在2021年已進(jìn)入國家集中采購，費用從原來的自費人民幣53 000元1個療程降至醫(yī)保報銷后個人僅負(fù)擔(dān)幾百元（不同地區(qū)報銷策略不同），使得來那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVD）聯(lián)合方案已可廣泛用于中國的骨髓瘤患者。令人驚喜的是，新藥獲批之后納入醫(yī)保目錄的時間明顯縮短，以泊馬度胺為例，2020年11月獲批上市，2022年1月即納入

4、醫(yī)保目錄，與此同時，第1個用于骨髓瘤治療的抗體類藥物-達(dá)雷妥尤單抗也納入難治復(fù)發(fā)骨髓瘤治療的醫(yī)保目錄，使得患者的藥物可及性大大提高。3.與歐美國家新藥的差距：在已經(jīng)獲批的新藥中，目前尚有針對SLAM-7的埃羅妥珠單抗以及組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅形丛谥袊@批，而這2種新藥的療效與同類產(chǎn)品相比差強(qiáng)人意，其他針對CD38抗原的單抗盡管尚未在中國獲批但達(dá)雷妥尤單抗完全可以填補(bǔ)這一空白。此外，過去2年歐盟以及美國又獲批2種治療，均為針對B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）靶點的治療，其一為Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2

5、857916），該藥是針對BCMA的抗體藥物偶聯(lián)物，作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法、且其疾病對至少1種蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑/CD38單抗難治、在最后一次治療中被證明疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。其二為針對BCMA的兩款CAR-T：Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel）以及中國傳奇公司的西達(dá)基奧侖賽cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel，之前被稱為JNJ-4528/LCAR-B38M，LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑，目前尚未在歐盟獲批），作為一種革命性的新

6、療法，這一治療方法的獲批將使得骨髓瘤的治療進(jìn)入一個新的時代。4.正在進(jìn)行的臨床試驗：包括新的免疫調(diào)節(jié)劑CC220，新的靶點如針對FcRH5的cevostamab（FcRH5xCD3）、針對GPRC5D的雙特異性抗體，BCMA靶點上的亦有多個雙特異性抗體試驗正在進(jìn)行，其中即將在中國開展的是Teclistamab，這一雙特異性抗體靶向BCMA和CD3，有望將在2022年下半年在美國獲批，同時西達(dá)基奧侖賽在初治不適于移植患者也正在開展臨床研究，所有這些治療都將為骨髓瘤的治療帶來新的希望。二、進(jìn)一步與國際接軌的診斷以及治療1.指南更新要點：隨著新藥獲批速度的加快以及治療費用的下降，規(guī)范化診治方得以施行

7、，因此2022版的指南在診斷以及治療方面都做了較多改動。在這一版的指南中，診斷部分我們?nèi)コ艘蟆把蛎庖吖潭娪娟栃浴边@一標(biāo)準(zhǔn)；降低了不分泌骨髓瘤骨髓漿細(xì)胞的診斷所需的數(shù)目，由原來的30%降為10%；增加了少見類型骨髓瘤的臨床表現(xiàn)描述以及診斷和鑒別要點，少見類型包括IgD型、IgM型以及IgE型，雙克隆型，不分泌型以及寡分泌型骨髓瘤，尤其是IgD型很多數(shù)據(jù)都來源于中國研究者；多發(fā)性骨髓瘤家族的新成員-巨灶型骨髓瘤，在這一版的指南中也進(jìn)行了首次描述；在冒煙型骨髓瘤部分，增加了高危冒煙型骨髓瘤的判定標(biāo)準(zhǔn)。在最具分歧的危險分層部分，經(jīng)過2年的沉淀，梅奧骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)整治療（Mayo strat

8、ification of myeloma and risk-adapted therapy，mSMART）3.0得到更多的驗證，因此在這一版重新加入了mSMART的預(yù)后分層判斷，其他沒有完全得到確證的分層內(nèi)容將在預(yù)后判斷部分的述評中進(jìn)行詳細(xì)描述；治療部分對于初治不適合移植的患者增加了含有達(dá)雷妥尤單抗的應(yīng)用，難治復(fù)發(fā)患者治療增加了包含卡非佐米、泊馬度胺、塞利尼索等方案的推薦，仍然強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。支持治療部分增加了血栓預(yù)防的推薦以及地舒單抗在骨髓瘤骨病中的應(yīng)用。CAR-T仍在臨床試驗的部分進(jìn)行推薦。2.自體造血干細(xì)胞移植例數(shù)明顯增加：隨著指南巡講以及治

9、療理念的不斷深入推廣、疾病診斷相關(guān)分組（diagnosis related groups，DRG）的實施，2021年多發(fā)性骨髓瘤的自體造血干細(xì)胞移植例數(shù)較2019年提高了近3倍，升至2 511例（全國骨髓移植登記組未發(fā)表數(shù)據(jù)）為歷史新高。但較美國每年1萬余例的自體移植仍有較大差距。三、骨髓瘤領(lǐng)域未來面臨的新問題1.藥物使用的順序以及如何組合：在這一版的指南中可以看到難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤治療方案增加了10余個，包括含卡非佐米的方案5個，含泊馬度胺的方案7個，含塞利尼索的方案4個，這些新的方案的出現(xiàn)使得藥物組合以及使用順序變得極為復(fù)雜，因此在2022版的指南中我們增加了流程圖，根據(jù)患者前一線耐藥情

10、況進(jìn)行方案的選擇，盡管如此，如何進(jìn)行方案的選擇對臨床醫(yī)師仍是一個巨大的考驗，不僅需要我們熟知每一種方案的優(yōu)劣性，更要從患者的經(jīng)濟(jì)上設(shè)身處地地為患者考慮。2.如何在新的醫(yī)療政策下尋求患者的療效最大化：2022年DRG將在全國開始實施，對于骨髓瘤患者尤其是伴有合并癥的難治復(fù)發(fā)的患者的診治將面臨巨大的挑戰(zhàn)，尤其是多數(shù)患者都將步入這樣的環(huán)節(jié)，如何在新的醫(yī)療政策下為患者尋求療效的最大化，不僅僅需要我們臨床醫(yī)師的知識，多種支付體系并行可能是另外的解決之道。3.超高?；颊叩陌l(fā)現(xiàn)以及治療：目前的危險分層體系仍不能很好地預(yù)測骨髓瘤患者的生存，尤其是超高?；颊叩呐卸?，盡管有這些新藥的出現(xiàn)，超高危患者的治療仍不容樂觀，在這些患者中我們?nèi)孕枰剿餍碌闹委熌Ｊ?，包括CAR-T以及異基因造血干細(xì)胞移植，異體CAR、其他新藥以及新的組合方式在這些患者中的應(yīng)用，與此同時探索中國患者的預(yù)后分層體系。4.療效評估的壁壘：隨著新藥的不斷出現(xiàn)，可以看到骨髓瘤的治療療效在不斷提高，而其中新的治療終點微