已修改文件技術(shù)報告

1、胺聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌技術(shù)由保定市第二腫瘤科課題組承擔(dān)的課題“胺聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌”為河北省衛(wèi)生計生委計劃內(nèi)項目。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cellg carcinoma，NSCLC）約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。中晚期非小細(xì)胞肺癌不適宜進(jìn)行手術(shù)治療，主要依賴于綜合性的化療。以鉑類為主的聯(lián)合方案是目前治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，但其有效率不高，僅30%40%,中位生存期僅約10個月左右。當(dāng)含鉑雙藥方案成為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的同時，化療藥物對非小細(xì)胞肺癌的療效也迅速進(jìn)入期。近期第3代治療非小細(xì)胞肺

2、癌的新藥如紫杉醇、多西紫杉醇、健擇、本、培美曲塞、等開始應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，針對中晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳的二線化療方案還不清楚，培美曲塞和多西紫杉醇被為晚期NSCLC患者二線化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌近年廣受關(guān)注。替尼( gefitin ib,ZD1839, Iressa ), 埃羅替尼( erlotinib, OS I774, tarceva ) 及貝伐單抗( bevac-izumab, avastin) 臨床研究較多，研究表明替尼對既往化療失敗的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者有較好的療效和安全性，客觀有效率為27.10% ,疾病控制率為54.11%,中

3、位生存期10個月，1年生存率44% 。分子靶向藥物治療中晚期非小細(xì)胞肺癌中位生存期與一線化療相近，但分子靶向藥物價格昂貴，與其所產(chǎn)生效益相比，其投入較大。胺（lidomide）是一種合谷氨酸衍生物，近期國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗增殖、抗生成等作用，可用于腫瘤臨床，能有效地控制腫瘤的發(fā)展，且用藥安全、價格低廉。國內(nèi)外多家研究表明，胺在治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)中臨床療效顯著，目前已作為難治復(fù)發(fā)MM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。胺在治療其他腫瘤，如肝癌、腎癌、癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等惡性實(shí)體瘤的治療也有良好前景胺在肺癌的臨床應(yīng)用研為針對小細(xì)胞肺癌（SCLC）的研究，結(jié)果顯示其可以提高SCLC的治療療效。而針對其應(yīng)用于NS

4、CLC患者的療效、安全性研究較少。本研究采用胺聯(lián)合培美曲塞方案治療NSCLC，希望能尋找到價格低廉有效、且毒性能耐受的治療NSCLC的方案，給帶來好的生存及生活質(zhì)量。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cellg carcinoma，NSCLC）約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5 年生存率很低1。以鉑類為主的聯(lián)合方案(他濱、紫杉醇、多西他賽、長春)是目前治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案2，但其有效率不高，僅30%40%,中位生存期僅約10個月左右, 因此對復(fù)發(fā)或初治無效的NSCLC患者, 亟需尋找新的藥物及治療方法。近期有文獻(xiàn)，胺具有抗生成作用3-7，其在治療多發(fā)性骨

5、髓瘤患者中取得較好療效8，近年來臨床醫(yī)生開始進(jìn)行將胺與化療聯(lián)合用于治療肺癌的研究。本研究搜集了60例晚期NCSLC患者的臨床資料，采用回顧性方法分析其應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合胺二線治療的臨床療效及不良反應(yīng)。資料與方法病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)：一線或二線以上治療失敗的晚期復(fù)發(fā)性NSCLC患者，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)；ofsky評分70分，能耐受2個周期以上的化療；1875歲；治療前血常規(guī)、肝、腎功能正常；近1個月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療；預(yù)計生存期3個月；有可可測量或可評估的腫瘤病灶；無腦轉(zhuǎn)移；簽署知情同意書。2排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心臟、肝、腎疾病或其他患者；同時患有其他未愈的腫瘤者；功能性疾病；明確腦轉(zhuǎn)移；性傷口遷延

6、不愈者。明確一般資料研究對象：搜集自2010年5月至2011年12月河北省保定市第二收治的一線或二線以上治療失敗的晚期復(fù)發(fā)性NSCLC患者，經(jīng)排除共60例患者入組，29例，31例女性；區(qū)間為3678歲，中位為56.5歲。60例患者中，40例，鱗癌17例，其他病理類型3例。將60例入組患者隨機(jī)分兩組，分別為治療組和對照組，治療組中患者的齡區(qū)間為36-78歲，中位區(qū)間為43-77歲，中位為57歲；對照組患者的年為55.5歲。治療組和對照組患者的、Karnofsky評分、病理類型及既往治療情況分布平衡(均P005，表1)。2. 既往治療情況 既往曾經(jīng)接受手術(shù)或放療者分別為9例和8例;曾接受一到兩個一

7、線化療方案者40例;接受兩個以上化療方案者13例;經(jīng)檢測EGFR存在突變，而接受靶向治療者的7例。其所接受化療主要是以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合其他藥物的（吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽）的聯(lián)合方案。表 1：60 例 NSCLC 患者臨床病理資料比較治療組(%)對照組(%)P 值14(43.8)18(56.2)15(53.6)13(46.4)0.45男女60Karnofsky 評分100904(12.5)16(50.0)12(37.5)3(10.7)16(57.1)9(32.2)0.862(6.3)12(37.5)2(7.1)11(39.3)0.988018(56.2)15(53.6)病理類型23(

8、71.9)7(21.9)2(6.3)17(60.7)10(35.7)1(3.1)0.47鱗癌其他既往化療21(65.6)19(67.9)0.971-2 個化療方案7(21.9)4(12.5)6(21.4)3(10.7)2 個以上化療方案靶向治療1.3 治療方案治療組：采用培美曲塞+胺治療。培美曲塞500mg/m2 d1,靜脈滴注；胺100mg d1-10，21天為一周期。對照組：采用培美曲塞單藥治療。培美曲塞500mg/m2 d1 ，靜脈滴注，21天1周期。治療組和對照組均至少按既定治療計劃完成2周期化療。每2周期后復(fù)查胸片、胸部CT或纖支鏡活檢進(jìn)行療效評價。每周復(fù)查血象2次，每周期治療后復(fù)查

9、心電圖、肝、腎功能以觀察藥物毒副反應(yīng)。1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)療效評定主要采用指標(biāo)包括有效率(response rate，RR)、無疾病進(jìn)展生存期(progres-free survival，PFS)和總生存期OS(over survival，OS)，另外對患者治療前后生活質(zhì)量(quality of life，QOL)及藥物的安全性和毒副反應(yīng)亦進(jìn)行了評價。療效評定標(biāo)準(zhǔn)按WHO制定腫瘤治療療效評價分級標(biāo)準(zhǔn)分級，分為疾病進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，按WHO對化療藥物毒性反應(yīng)分級，分為0度。PFS為給予治療后的第l日起至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的生存時

10、間。OS為開始治療后的第l天起算至出現(xiàn)的生存時間。QOL按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS評分比治療前增加大于等于10分者為提高，減少大于等于10分者為降低，兩者之間為穩(wěn)定。1.5 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析采用SPSS 16O包進(jìn)行，采用Kaplan-Meier及Log-r法 生存分析法進(jìn)行生存分析。采用用2檢驗對兩組間有效率及生活質(zhì)量進(jìn)行比較；以P005，表2)。表 2：治療組與對照組的臨床近期療效比較有效率（%）組別例數(shù)CRPRSDPDP 值治療組對照組322800951210111328.117.90.052.2PFS和OS：全部患者隨訪訪至。治療組中位PFS為6.5個月，半年無疾病進(jìn)展率為50%

11、；對照組中位PFS為3個月，半年無疾病進(jìn)展率為25%。與對照組比較，治療組中位PFS延長了3.5個月，半年無疾病進(jìn)展率明顯高于對照組(P=0006，圖A) ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組中位OS及一年生存率分別為11.5個月及46.9%，對照組中位OS及一年生存率為9.0個月及25%。治療組中位OS比對照組延長了2.5個月,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0127，圖B)。表 3：治療組與對照組 QOL 比較KPS 提高10 分（%）KPS 下降10 分（%）組別例數(shù)穩(wěn)定（%）P 值治療組32對照組289（28.1）7（25.0）21（65.6）17（60.7）2（6.2）4（14.3）0.552.4 不

12、良反應(yīng)： 以骨髓抑制和消化道反應(yīng)為主，治療組及對照組度白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為28.1%及39.3%，兩組血小板分減少發(fā)生率分別為9.4和14.3，對癥處理后均很快恢復(fù)正常。其他不良反應(yīng)主要包括或、腹瀉、皮疹、便秘和肝功能異常，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(（P0.05,表4）。使用胺未見血栓栓塞發(fā)生，但嗜睡發(fā)生率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P005，表 3)。便秘嗜睡血栓栓塞 肝功能異常皮疹8（25.0）7（21.9）0（0）6（18.8）6（18.8）1（3.1）3（9.4）0（0）0（0）1（3.1）1（3.6）0（0）0（0）7（25.0）6（21.4）1（3.6）0（0）0（0）0（0）1

13、（3.6）0.070.0050.560.963.FAD食品藥品監(jiān)督管理局培美曲塞和多西紫杉醇作為晚期NSCLC患者二線化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，但晚期患者臨床受益仍有限，因此仍有必要尋找新的治胺（ lidomide）是一種療和方法。性谷氨酸衍生物，近期國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗生成、抗增殖、抗炎等作用，可作為一種新型抗生成劑及免疫調(diào)節(jié)劑用于腫瘤臨床，能有效地控制腫瘤的發(fā)展9。其抗腫瘤機(jī)制尚未特別明確，內(nèi)皮生長因子、堿性成細(xì)胞生長因子可誘導(dǎo)腫瘤新生形成，胺可抑制上述因子的產(chǎn)生，阻斷其誘導(dǎo)新生形成的產(chǎn)生，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-a的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，從而使腫瘤患者機(jī)體免疫力提高10-14 。國內(nèi)外

14、多家研究表明，胺在治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)中臨床療效顯著，目前已作為難治復(fù)發(fā)MM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。胺在治療其他腫瘤，如肝癌、腎癌、好前景15-18。癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等惡性實(shí)體瘤的治療也有良胺在肺癌的臨床應(yīng)用研為針對小細(xì)胞肺癌（SCLC）的研究，結(jié)果顯示其可以提高SCLC的治療療效19，而針對其應(yīng)用于NSCLC患者的療效、安全性研究較少。有研究顯示胺聯(lián)合他濱或卡鉑治療NSCLC不能改善總生存率，且增加了發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險20。而顧愛琴等人研究發(fā)現(xiàn)胺聯(lián)合NP方案能改善晚期NSCLC患者的有效率;且學(xué)發(fā)現(xiàn)其能夠抑制腫瘤細(xì)胞VEGF和TNF2的產(chǎn)生21。為進(jìn)一步明確胺在NSCLC患者中的應(yīng)用價值，本研究

15、了胺聯(lián)合培美曲塞治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示,胺組（治療組）有效率PR為28.1%,培美曲塞單藥組(對照組), 兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。60例可評價的患者的隨訪時間為培美曲塞聯(lián)合有效率為17.9%5-24個月, 治療組中位PFS為6.5個月，半年無疾病進(jìn)展率為50%；對照組中位PFS為3個月，半年無疾病進(jìn)展率為25%。與對照組比較，治療組中位PFS延長了3.5 個月，半年無疾病進(jìn)展率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組中位OS 為11.5個月，一年生存率為46.9%，對照組中位OS為9.0個月，一年生存率為25%。相較對照組，治療組中位OS延長了2.5個月,但差異無統(tǒng)計學(xué)

16、意義。兩組治療后KPS評分比較，治療組較對照組有所提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但應(yīng)用度組的便秘及嗜睡率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），但未見血栓栓塞發(fā)生。從的研究結(jié)果顯示,胺與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高晚期NSCLC患者的中位PFS，半年無進(jìn)展生存率明顯高于對照組，且不增加治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。但未能改善晚期NSCLC患者的近期有效率及1年生存率。本研究樣本量較少，尚需更嚴(yán)密的設(shè)計，并實(shí)施科學(xué)的雙盲、大樣本的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。1； 李積德；等，非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2012；（09）:6

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