頭孢菌素類抗生素高分子雜質(zhì)分析研究

1、頭孢菌素類抗生素高分子雜質(zhì)分析研究頭孢菌素類抗生素高分子雜質(zhì)分析研究分析頭孢菌素具有抗菌譜廣、高效、低毒和耐酶耐酸等特性，頭孢菌素類抗生素平安性高，但是用在體質(zhì)比擬特殊的患者身上，那么會出現(xiàn)過敏性休克、頭暈頭痛等不良反響，致使此類藥物無法在臨床中廣泛應(yīng)用。為了確保臨床用藥中的平安性及有效性，本文研究了頭孢菌素類抗生素的過敏性反響的發(fā)活力制、頭孢菌素類抗生素高分子雜質(zhì)的分類和來源及其別離分析技術(shù)等內(nèi)容。1.頭孢菌素類的抗生素的過敏反響機(jī)制過敏反響的本質(zhì)就是抗原抗體的反響，本文由論文聯(lián)盟搜集整理藥物降解后的雜質(zhì)被人體吸收后，會與人體內(nèi)部的大分子載體出現(xiàn)不可逆的結(jié)合，出現(xiàn)抗原一抗體的反響，嚴(yán)重的患者

2、還會出現(xiàn)休克，甚至死亡?？股鼐酆衔锏拿庖咴暂^弱，而多價半抗原，會引發(fā)出速發(fā)型過敏反響。頭孢菌素母核為7氨基頭孢烷酸7-AA，其有3位與7位的2個活性取代基，假設(shè)頭孢菌素被堿或胺水解后，其產(chǎn)物大局部是降解的產(chǎn)物，它主要屬于側(cè)鏈7位，故各種頭孢菌素側(cè)鏈7位，都會變成過敏反響的主要抗原決定簇。頭孢菌素類抗生素之間發(fā)生穿插的過敏反響的情況，與其側(cè)鏈構(gòu)造的相似性和抗接點(diǎn)的抗體有關(guān)。日本藥廠實(shí)行了遲發(fā)型及速發(fā)型過敏反響的動物試驗，得出頭孢替安與7位側(cè)鏈構(gòu)造相異的頭孢噻啶、頭孢唑啉、青霉素G和氯芐西林等沒有發(fā)生穿插性過敏反響。因此，國內(nèi)藥廠可通過改造頭孢菌素類抗生素的側(cè)鏈構(gòu)造，增加或者保持本身藥物的抗菌

3、作用，產(chǎn)生定量的空間位阻作用，到達(dá)修飾或者改變抗原決定族的特異性，阻止其出現(xiàn)穿插過敏反響1。2.孢菌素類的抗生素高分子雜質(zhì)的分類及來源高分子雜質(zhì)是藥品中比藥物分子的相對分子質(zhì)量大的一種雜質(zhì)，其相對分子的質(zhì)量約在1000-5000。個別分子質(zhì)量會到達(dá)10000以上?？咕幬镏械母叻肿与s質(zhì)通化工和生化領(lǐng)域內(nèi)的高分子化合物本質(zhì)上存在區(qū)別，前者按照來源可分為兩大類：外源性的雜質(zhì)和內(nèi)源性的雜質(zhì)。外源性雜質(zhì)源于發(fā)酵工藝，內(nèi)源性雜質(zhì)屬于抗菌藥物聚合后的產(chǎn)物，聚合物將在消費(fèi)或儲存過程中形成，同時使用的藥物不合理也會導(dǎo)致聚合物的發(fā)生。目前的消費(fèi)工藝不斷得到改良，工藝程度也獲得顯著進(jìn)步，產(chǎn)品中的外源性雜質(zhì)因此也出

4、現(xiàn)減少，故控制內(nèi)源性的聚合物已經(jīng)成為現(xiàn)階段抗生素的高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制的重點(diǎn)，但是其復(fù)雜的控制方式也是難點(diǎn)。因此，本文主要對內(nèi)源性自身聚合物產(chǎn)生的高分子雜質(zhì)進(jìn)展研究。3.頭孢菌素類抗生素中高分子雜質(zhì)的聚合性質(zhì)頭孢菌素類的抗生素用以下方式表現(xiàn)自身的聚合：L型聚合反響：以7位側(cè)鏈內(nèi)的活性基團(tuán)的親核對茁-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)的羰基碳原子進(jìn)展攻擊而成的聚合物見圖12；N型聚合反響：使茁-內(nèi)酰胺環(huán)在規(guī)定的條件下進(jìn)展開環(huán)，從而形成親核仲氨基的構(gòu)造，再與另一頭羰基之間發(fā)生親核的加成反響，從而形成自身的聚合物。4.頭孢菌素類抗生素中高分子雜質(zhì)的別離分析方法在頭孢類抗生素的高分子雜質(zhì)別離中，常見的分析方法包括：反相色譜法、

5、離子交換色譜法、凝膠色譜法三種。反相色譜法通常用來別離分析藥物與其雜質(zhì)的方法之一，其別離原理和溶質(zhì)極性聯(lián)絡(luò)嚴(yán)密，頭孢菌素類抗生素既含有大量的高分子聚合物，又有多種自身降解產(chǎn)物，采用反相色譜法對頭孢菌素類的抗生素進(jìn)展別離分析，會得到相應(yīng)的色譜峰，由于每個聚合物色譜峰的峰分布不準(zhǔn)確，因此，很難確定每個化合物詳細(xì)的準(zhǔn)確位置，從而無法準(zhǔn)確定量每個化合物。離子交換色譜法一般用在高分子聚合物的別離與定性上，但是分析方法需要的別離時間很長，操作也比擬復(fù)雜。故反相色譜法與離子交換色譜法一般用在早期青霉素類的藥物研究中，而較少用于測定頭孢菌素中高分子雜質(zhì)。凝膠色譜法是快速別離相對分子的質(zhì)量不同組分所組成的混合物

6、，其按照分子排阻的機(jī)制方法，通常用到的凝膠介質(zhì)包括葡聚糖、親水性的多孔硅膠、乙烯共聚體及瓊脂糖等，它常用于對頭孢菌素類的抗生素中高分子雜質(zhì)進(jìn)展測定的方法。而葡聚糖凝膠SephadexG10屬于頭孢菌素類抗生素中高分子雜質(zhì)別離中普遍使用的凝膠介質(zhì)，由于其排阻相對分子的質(zhì)量在1000u左右。如頭孢唑肟鈉高聚物的檢測：樣品配制：取頭孢唑肟鈉高聚物300g左右，精細(xì)稱定后，置于10l的量瓶中，并加水使其溶解，稀釋到達(dá)特定的刻度后，搖擺使其均勻。精細(xì)量取100的液體并倒入液相色譜儀，流動相測定主要是以流動相A為主，并記錄下測出的色譜圖。另取25g左右的頭孢唑肟的對照品，精細(xì)稱定后置于100l的量瓶中，加

7、水溶解的同時稀釋至刻度；精細(xì)量取此溶液10l，置于另外100l的量瓶中，加水稀釋到刻度，制成約每1l中含有頭孢唑肟25溶液，當(dāng)作對照品的溶液。精細(xì)量取其對照溶液100注到液相色譜儀，以流動相B作為流動相實(shí)行測定，記錄下色譜圖。按照外標(biāo)法用峰面積進(jìn)展頭孢唑肟聚合物含量計算。色譜條件：色譜儀的型號為aters1525，其檢測器為aters2487，色譜柱為SephadexG10，檢測的波長為254n，柱溫為室溫流速1.5l/in。流動相：A：為pH7.0的磷酸鹽緩沖液0.075l/L；B：為水。目前，將各種類型的檢測儀結(jié)合凝膠色譜已經(jīng)成為一種趨勢，得到廣泛的應(yīng)用3。綜上所述，頭孢菌素類的抗生素應(yīng)用中的難點(diǎn)是高分子雜質(zhì)，尤其是內(nèi)源性的聚合物雜質(zhì)。其高分子雜質(zhì)的檢驗別離，要求