新藥的研發(fā)-藥學四班第五組

1、 新藥研發(fā)Contents 1. 認識幾個概念2. 新藥的分類 3.新藥研發(fā)與注冊過程 4. 研發(fā)成功的例子,新藥的分類新藥的分類 由于新藥管理的品種范疇差別很大，藥品創(chuàng)新程度和研發(fā)難度不同，獲得注冊藥品的市場效應(yīng)的不同，若按照同一模式進行研究和審批不合適。為了保證新藥質(zhì)量，同時又能提高新藥研制的投入產(chǎn)出效率，我國采用對新藥進行分類審批管理的辦法。首先對新藥進行分類，然后對各類新藥申請注冊時應(yīng)提交的研究資料分門別類做出規(guī)定。, 什么是新藥?1. 新藥（New Drugs): 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報，但改變

2、劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。, 2. 新藥研發(fā) 新藥研發(fā)是指新藥從實驗室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個過程，是一項綜合利用各項科學和高新技術(shù)的系統(tǒng)工程。3. 新藥注冊 依法定程序，藥品注冊的相關(guān)部門對擬上市銷售的新藥的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并做出是否同意進行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或進口藥品決定的審批過程。,Contents2. 新藥的分類,新藥分類一 中藥、天然藥物 1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的

3、藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑（中藥復方制劑；天然藥物復方制劑；中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。） 7. 未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑,新藥分類二. 化學藥品 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加

4、國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。,新藥分類2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 ,新藥分類 三. 治療用生物制品 未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。單克隆抗體。基因治療、體細胞治療及其制品。變

5、態(tài)反應(yīng)原制品。由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品等。,新藥分類 四. 預(yù)防用生物制品 未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。DNA疫苗。已上市銷售疫苗變更新的佐劑。由非純化或全細胞疫苗改為純化或者組份疫苗。采用未經(jīng)國內(nèi)批準的菌素種生產(chǎn)的疫苗。已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗等。,Contents 3.新藥研發(fā)與注冊過程,圖示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動物毒理藥理學研究臨床研究臨床試驗:共四期生產(chǎn)及上市后研

6、究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,新藥臨床前研究新藥臨床前研究的目的意義是確定一個新的化合物是否具備進入臨床試驗的條件（在藥效、毒性及作為一個藥物所需的各種理化性質(zhì)方面能達到要求）。新藥臨床前安全性評價，提供新藥對人體健康危害程度的科學依據(jù)，降低臨床試驗研究安全性方面的風險。,新藥臨床前研究新藥臨床前研究的內(nèi)容包括藥物合成工藝、提取 方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、 制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等。新發(fā)現(xiàn)中藥材還應(yīng)包括來源、生態(tài)環(huán)境、栽培(養(yǎng)殖)技術(shù)、采收處理、加工炮制等研究。,圖

7、示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動物毒理藥理學研究臨床研究臨床試驗:共四期生產(chǎn)及上市后研究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,臨床各期要求TEXTTEXTIV期 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系，改進給藥劑量等。 2000例I期 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2030例圖示II期 治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量的方案確定提供依據(jù)。 100例期 治療作用確證階

8、段。進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。 300例,圖示 新藥研發(fā)的主要階段臨床前研究 ：藥物研究動物毒理藥理學研究臨床研究臨床試驗:共四期生產(chǎn)及上市后研究 ,包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究,生產(chǎn)、上市后研究包括生物利用度研究，生產(chǎn)上市的新藥研究和上市后的研究。對上市后藥品進行再評價，可以克服藥品上市前 研究存在試驗病例數(shù)少、研究時間短等局限，能夠 繼續(xù)發(fā)現(xiàn)藥品遲發(fā)的不良反應(yīng)、相互作用等問題，增加患者用藥安全。專家認為，加強藥品上市后再評價，是取得藥品充分、真實臨床信息的有效途徑，應(yīng)以安全性、有效性、

9、藥物經(jīng)濟學三種不同目的為切入點，對藥品上市后進行再評價。,新藥注冊的申報與審批新藥注冊的申報與審批 新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批、新藥證書審批和生產(chǎn)上市申報審批。藥品注冊管理辦法在新藥的申報與審批程序上強調(diào)了公開、公正的原則；在質(zhì)量標準上強調(diào)可控性和可操作性；藥品審批與推行GMP、GLP、GCP結(jié)合起來，逐步與國際接軌。新藥申報與審批的流程圖如下：, 提交申請及申報資料 省級藥監(jiān)局形式審查，受理國家食品藥品監(jiān)督管理局審查技術(shù)審查，符合要求發(fā)給藥物臨床研究批件臨床研究臨床資料及其他變更和補充資料DA形式審查，現(xiàn)場考察，藥物所注冊檢查SFDA技術(shù)審查，藥檢所樣驗，藥品標準復核符合標準，

10、發(fā)新藥證書申請人持藥品生產(chǎn)許可證且具備生產(chǎn)條件，同時發(fā)藥品批準批號,新藥申報資料項目綜述資料藥學研究資料 藥理毒理研究資料 臨床試驗資料,研發(fā)歷程合成篩選藥理質(zhì)量控制藥代動力學毒理期臨床制劑批準生產(chǎn)，上市期臨床期臨床臨床前研究臨床研究新藥審評生產(chǎn)審批,Contents4. 研發(fā)成功的例子,參一膠囊人參皂甙Rg3是一種四環(huán)三萜皂苷。Rg3參一膠囊是從人參中提取的有效單體，純度高達95%，是目前國內(nèi)唯一被SFDA批準應(yīng)用于臨床的腫瘤新生血管抑制劑。 ,臨床前研究完成工業(yè)化提取藥學試驗：1995年6月開始，完成了理化性質(zhì)、制劑工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性試驗及藥品檢驗等研究藥效學預(yù)試驗：8月中旬，兩家進行

11、藥效學試驗的單位同時報出Rg3對肺轉(zhuǎn)移抑制率均超過60%，藥效試驗達到預(yù)期值。試驗采用國際公認的移植腫瘤轉(zhuǎn)移藥理模型，對當時國內(nèi)所有的20多種腫瘤瘤株細胞進行藥效篩選，每次實驗要用140多只小鼠，先后共使用了8000多只小鼠。實驗證明：Rg3對人體腫瘤肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移抑制率達到71-81%，對人體胃癌和腸癌的延長生命率達到60-72%。 ,毒理試驗：1995年9月起進行急性毒性、長期毒性和特殊毒性試驗。3個月的長期毒性試驗中，對大白鼠和BegleI犬的24種臟器器官和組織進行了組織解剖，證明Rg3無明顯毒性。在特殊毒性試驗中，進一步證明Rg3無致畸性、致突變性和無生殖毒性等。 人體藥物代謝動力學

12、試驗：為了證明Rg3的代謝規(guī)律，富力加入了三十幾個自愿受試者的行列。服藥前兩天，每人吃同樣的食品。試驗當天，每人抽血12次，每次抽取6毫升。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，Rg3口服吸收良好，給藥15分鐘后可查出血藥吸收峰，1-1.5小時藥物吸收達到高峰。,鑒于Rg3及參一膠囊符合衛(wèi)生部中藥新藥保密品種的有關(guān)規(guī)定，即“制劑的制備工藝先進，在治療疑難病癥方面有突破性苗頭”，新藥申請直接報衛(wèi)生部。1997年6月24日一次性通過臨床前研究資料答辯。8月19日獲得藥監(jiān)局臨床試驗研究批件，順利進入臨床試驗階段。 ,臨床試驗參一膠囊首次在國內(nèi)遵循GCP原則設(shè)計進行的雙盲隨機對照研究。期臨床試驗,對21例健康自愿受試者進行人體

13、最大耐受劑量試驗,證明參一膠囊有效劑量為小劑量無毒范圍,其中、大劑量毒副作用也很小,耐受程度高,臨床應(yīng)用安全。期臨床試驗 ,對484例臨床腫瘤患者進行觀察。通過比較觀察 ,在化療方案中加入?yún)⒁荒z囊,對復治的中、晚期肺癌的有效率為33.3%,而單純化療組有效率為12.9%;同時還證明參一膠囊能明顯改善上述腫瘤患者的臨床癥狀,有效率達86%以上。此外,對200余名腫瘤患者的自愿單獨取藥者進行觀察,臨床抗轉(zhuǎn)移有效率6070%。,期臨床試驗取得了較明顯的療效,這為最后通過參一膠囊試生產(chǎn)答辯提供了充分證據(jù)。期臨床實驗，對2008例的大樣本研究結(jié)果顯示：“參一膠囊”對于肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、白血病等多種腫瘤均有治療效果,同時具有改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量的作用。期臨床對“參一膠囊”的安全性也作了嚴格的