晚期非小細胞肺癌化療-劉斌

1、晚期非小細胞肺癌化療中南大學湘雅二醫(yī)院腫瘤科劉斌循證醫(yī)學（evidence-basedmedicine，EBM）又稱求證醫(yī)學、實證醫(yī)學。1996 年Sackett 將循證醫(yī)學定義為“自覺的、準確的、公正的根據(jù)現(xiàn)有最好的證據(jù)來決定對每一個病人的治療選擇”循證醫(yī)學的關鍵在于證據(jù)，循證醫(yī)學和 Meta分析Meta分析 III期臨床試驗隨機III 期臨床試驗 II 期臨床試驗個例報道體內(nèi)/體外試驗I期臨床試驗國際公認的大樣本隨機對照試驗結(jié)果是證明某種療法的有效性和安全性最可靠的依據(jù)（金標準） 1995年的一項薈萃分析顯示,化療聯(lián)合支持治療給NSCLC患者帶來的生存益處大于單純支持治療，但化療的緩解率為

2、10-15%，中位生存僅延長6周。同時奠定了DDP在化療中的地位。CAP、MAP、MOP、CAO對于大多數(shù)患者的生存期沒有明顯影響也無助于防止腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移NSCLC第一代聯(lián)合方案NSCLC第二代聯(lián)合方案 NP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/ m2/d1 IV NIP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV IFO 1 1.2g/ m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每3

3、4周重復 有效率55 66 %33 48 %38 56%1994-1999FDA批準NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治療，新藥方案與支持治療比較，可延長生存3-4月，接受至少4個周期化療的中位生存期8-10月，不接受化療的4-5月，化療與未化療的1年生存率分別是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer .N Engl J Med 2002;346:92-8） 一線治療最常

4、用的為第三代方案 NP： NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP: PTX 135(24h)-175(3h) mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4GP: GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP: DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中國肺癌臨床指南分層:病程PS評分體重下降腦轉(zhuǎn)移 泰素 135 mg/m2 d 1 順鉑 75 mg

5、/m2 d 2泰素 225 mg/m2 d 1 卡鉑 AUC = 6 d 1 泰索帝 75 mg/m2 d 1 順鉑 75 mg/m2 d 1 順鉑 100 mg/m2 d 1 健擇 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15Arm A*q 3 wkArm Dq 3 wkArm Cq 3 wkArm Bq 4 wk*Control ArmECOG 1594: 治療 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人Schiller et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a. Abstract 2.隨機 A B C D療效 21.3% 17.3% 21% 15

6、.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月1年生存率 36% 31% 38% 35%IV毒性 69% 66% 70% 57% ECOG1594 ASCO 2000 Ab 2ECOG1594結(jié)論研究組（三個方案）與泰素順鉑標準方案相比，無明顯差異。GP方案組的無疾病進展時間長于其他組GP方案：較高的腎毒性；IV血小板下降和貧血；較少粒缺性發(fā)熱。DP方案：較多的過敏反應。TC方案：較多的神經(jīng)毒性（無統(tǒng)計學差異），較少的胃腸道反應和粒缺性發(fā)熱?？偟?-5級毒性反應較少發(fā)生。JMDB:力比泰/順鉑 Vs.吉西他濱/順鉑一線治療NSCLC的研究設計隨機、III期、非劣效性設計試驗隨機因素E

7、COG PS 分期 腦轉(zhuǎn)移史 性別病理學類型(組織學 Vs. 細胞學)兩組均接受葉酸、維生素B12以及地塞米松Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 隨機分組力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+ 順鉑75 mg/m2 第1天吉西他濱(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+順鉑75 mg/m2 第1天主要研究終點：總生存期（HR1.176） -特定的組織學亞型分析次要研究重點：PFS與緩解率 -報道了毒性分析的比較無疾病進展時間總的生存時間JMDB研究：組織學類型與結(jié)果MST，月中位PFS，月緩解率，%力比泰順鉑吉西

8、他濱順鉑Adj. p-value HR (95%CI)力比泰順鉑吉西他濱順鉑Adj. p-value HR (95%CI)力比泰順鉑吉西他濱順鉑Adj. p-value 腺癌 n=84712.610.9p=0.0330.84 (0.71, 0.99)5.55.0p=0.1250.90 (0.78, 1.03)31.924.50.024大細胞癌 n=15310.46.7p=0.0270.67 (0.48, 0.96)4.54.2p=0.4990.89 (0.65, 1.24)31.330.90.954其他*n=2528.69.2p=0.5861.08 (0.81, 1.45)4.55.6p=0.

9、0641.28 (0.99, 1.67)33.024.20.156鱗癌 n=4739.410.8p=0.0501.23 (1.00, 1.51)4.45.5p=0.0021.36 (1.12, 1.65)26.936.70.033Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). *指未明確為腺癌、鱗癌或大細胞癌的患者結(jié)論該研究完成首要研究目的，順鉑/力比泰不劣于健擇/順鉑（HR=0.94）2組方案的次要研究目的結(jié)果類似亞組分析提示：腺癌與大細胞癌組中，接受順鉑/力比泰治療的患者生存情況較優(yōu)（P=0.03）鱗癌組中，接受順鉑/健擇治療的患者

10、生存情況較優(yōu)（P=0.05）ECOG 4599貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004主要終點:總生存期次要終點：緩解率，至腫瘤進展時間 耐受性初治、非鱗癌 IIIB期 (惡性胸腔積液) 或IV期(無腦轉(zhuǎn)移) NSCLC無咯血PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2 ,d1CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期(PCB) PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1, 21天/周期) 至進展ECOG 4599:緩解率PCPCBP值例數(shù)350357CR (%) 0(0) 5(1.4)PR (

11、%) 35(10.0)92(25.8)RR (%) 35(10.0)97(27.2)0.0001E4599試驗: 血液學毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細胞減少 (%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細胞減少性發(fā)熱(%)1.9 * 1.3 * NS*兩組各有一例因中性粒細胞減少性發(fā)熱死亡E4599試驗: 非血液學毒性 PC(%) PCB(%) 3度 3度 P值 咯血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 0 4 (1.0) 0.03 消化道 2 (0.5) 5 (1.2) NS 其他 1 (0.2)

12、 4 (1.0) NS靜脈血栓形成 13 (3.0) 16 (3.8) NS動脈血栓形成 4 (1.0) 8 (1.9) NS出血 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01高血壓 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式StudyPhaseN of pts induction randomi-zationInduction regimenMaintenance regimenMedian survival (mo)1-

13、yr OS (%)Median TTP (mo)Major grade toxicitiesBelani et alIII401/130(CR,PR,SD)CBDCA +PTXPTX vs. OBS18.8 vs. 1572 vs. 609.5 vs. 7.345% reported at least one grade III or IV toxicityBrodowicz et al.III354/215 (CR,PR,SD)CDDP +GEMGEM vs. OBS13 vs 11NR6.6 vs 5Neutropenia, 15%Leukopenia, 2%Anemia, 3%Weste

14、el et al.III573/181 (CR, PR)MIC or MIC/thoracic radiotherapyVNR vs. OBS12.3 vs 12.342 vs 515 vs 3Leukopenia, 46%Infection, 13% Neuropathy,7%Fidias P et alIII552/307(CR,PR,SD)Gem+CrbImme Doc vs.Delay Doc11.9 vs. 9.148 vs. 386.5 vs 2.8Neutropenia, 29%/26%晚期NSCLC維持化療III期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學依據(jù)IIIB/IV期 N

15、SCLCECOG PS 0-1既往4周期健擇, 泰索帝, 活泰素 + 順鉑或卡鉑, 緩解率為 CR, PR, 或SD隨機分層因素: 性別PS分期最佳緩解不含鉑藥物腦轉(zhuǎn)移*兩組均給予B12, 葉酸, 地塞米松雙盲, 安慰劑對照, 多中心, III期臨床研究首要研究終點= PFS2:1 隨機培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) +最佳支持治療 (N=441)*安慰劑 (d1, q21d) + 最佳支持治療 (N=222)*力比泰聯(lián)合BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究不同組織學類型的生存期培美曲塞 15.5 月培美曲塞 9.9 月安慰劑10.3 月安慰劑10.8 月非鱗癌

16、 (n=481)鱗癌 (n=182)HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P =0.678Survival ProbabilityTime (months) Time (months) 這是第一項隨機，雙盲，安慰劑對照的III期臨床研究提示培美曲塞維持治療可以為晚期NSCLC患者帶來生存獲益晚期非鱗型NSCLC患者接受培美曲塞療效較好培美曲塞作為維持治療耐受性較好，累積毒性不大小結(jié)TITAN oroff study(n=889)既往未化療的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14

17、周期一線含鉑兩藥標準化療*PD安慰劑PDOff study特羅凱150mg/dPDOff study腫瘤樣本(強制性)根據(jù)EGFR免疫組化蛋白表達分層F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含鉑方案可以為以下任何之一：紫杉醇，吉西他賓，多西他賽+順鉑或卡鉑；長春瑞賓+順鉑主要終點: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+SATURN: 不可手術的 NSCLC患者中序貫使用Tarceva的III 期臨床研究主要終點PFS*: 所有患者 (ITT)PFS probabili

18、ty1.00.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117*PFS從隨機化開始接受維持治療計算；每6周評估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS和EGFR狀態(tài)的關系PFS probabilityLog

19、-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.20Time (weeks)Erlotinib (n=22)Placebo (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.20Time (weeks)08162432404856647280 88 9608162432404856647280 88 96EGFR mutation+EGFR wild-typeInteraction p0.001Erlotinib (n=199)Placebo (n=189)W. Brugger . et a

20、l, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8020) OS: 所有患者(ITT)0369121518212427303336Time (months)OS probability 1.00.20Erlotinib (n=438) Placebo (n=451)11.012.0HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.0088F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) TAX 317 鉑類治療失敗的NSCLC204例Shepherd

21、 FA , J Clin Onco Vol 18:2095, 2000RB組：BSCA組：Taxotere100mg/M2 D1 Q3W 或Taxotere75mg/M2 D1 Q3WTAX 317 Shepherd FA , J Clin Onco Vol 18:2095, 2000泰索帝二線治療非小細胞肺癌在含鉑方案化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療中，泰索帝是最有活性的單藥之一在含鉑方案化療失敗的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二線治療的療效與一線是否使用紫杉類藥物無關在復治NSCLC患者中，泰索帝 75mg/m2 是目前治療的標準-Frances A

22、Shepherd泰索帝FDA批準為NSCLC 二線標準用藥 晚期NSCLC的化學治療ASCO 2003 Ab 2503 晚期NSCLC的化學治療ASCO 2003 Ab 2503INTEREST研究設計多西他賽75 mg/m2 每三周方案易瑞沙250 mg/day1:1 隨機分組入組病例年齡 18 歲生存預期8周既往化療進展或復發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療(至少1次含鉑方案)體力評分PS 0-2研究終點主要終點總生存期協(xié)同分析所有人群非劣效EGFR 基因復制高表達(FISH陽性)人群優(yōu)效性次要終點無疾病進展生存期客觀有效率生活質(zhì)量改善率疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物

23、Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.INTEREST第一次證實易瑞沙總生存期與標準二線化療相當預先設定的非劣效性統(tǒng)計學顯著性界值是96%可信區(qū)間上限值18歲IPASS (Iressa Pan-Asian Study) n=608紫杉醇 +卡鉑隨機化吉非替尼 n=609- 無吸煙者： 100/年支- 少量吸煙者： 10 包/年并且戒煙15年以上 由AstraZeneca資助的亞洲合作研究入組病例目標 N=1212(日本:200, 中國:300, 其他:712)主要終點; PFS非劣效性 優(yōu)越性EGFR突變情況與PFSCox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationEGFR 突變陽性EGFR突變陰性Treatment by EGFR mutation status interaction test, p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001No. even