新藥研發(fā)過程

1、關(guān)于新藥研發(fā)過程第一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 新藥研究與開發(fā)的歷程 新藥的分類(SFDA) 新藥開發(fā)的一般程序 新藥研發(fā)的六個主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充五、新藥申請（NDA）六、上市及監(jiān)測 第二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段第三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性 批準(zhǔn) II期臨床 注冊 I期臨床 發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化 510

2、15價值貢獻(xiàn)度時間：年新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻(xiàn)III期臨床 假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5萬元，共1000萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共2000萬元第四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥的分類(SFDA) 中藥、天然藥物注冊分類1、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑;3、中藥材的代用品;4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的

3、復(fù)方制劑;7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑;10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑;11、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。第五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥的分類(SFDA) 化學(xué)藥品注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物; （5）新的復(fù)方制劑；2

4、、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑;3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； （2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑 （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬 元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途 徑的制劑。6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。第六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥的分類(SFDA) 生物制品注冊分類 1. 未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2. 單克隆抗體。3. 基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4. 變態(tài)反應(yīng)原

5、制品。5. 由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6. 由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。8. 含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9. 與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10. 與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11. 首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12. 國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注

6、射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14. 改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。15. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。第七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥開發(fā)的一般程序期 期 期 期第八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)新藥的途徑定向篩選：設(shè)計某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選；廣泛篩選：有目的、有針對性的對大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等；一藥多篩：建立模擬人類疾病的動物實驗?zāi)Ｐ?，即篩選系

7、統(tǒng)，對每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選；藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （圖1-1，1-2）；新方法、新技術(shù)：評價生物活性的新方法、新技術(shù)，對于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要；如對高通量篩選的反思、對現(xiàn)有評價思路的反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。第九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月圖1-1 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)第十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 圖1-2 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)第十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年

8、6月新藥研發(fā)的六個主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充五、新藥申請（NDA）六、上市及監(jiān)測第十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實體（化學(xué)或生物實體）的來源方案天然物的提取和篩選植物：長春花長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機合成和篩選分子設(shè)計 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動物模型篩

9、選 （藥效、藥代等） 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評價 新化合物實體（NCE）既有藥物的分子改造（藥物的升級換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。生物制品實體的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和篩選其他途徑：如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等第十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、臨床前研究 化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開發(fā)出符合新藥申報要求的化合物實體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體(藥物)用以臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證。 生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立藥理學(xué)藥代動力學(xué)毒理學(xué) 處方研究物化性質(zhì)

10、最初的處方設(shè)計第十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 該部分為確立（化學(xué)、生物）藥物實體后臨床前研發(fā)的主體工作； 該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求，過程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等； 研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評價，并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。第十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Project evaluationProject initationL

11、aboratory API&Standards AvailableTechnologyTransferInitialresearchProcess& Analytical Development CompleteProduction Of Qualification BatchesAPIs R&DAvaliablePatent& literature reviewRaw materal sourcingEstablish project teamSynthetic Route SelectionProduct Form DefinitionConfirm Strategy The design

12、ed route run-through and comfirmed Unit Operations Optimization (Crystallization,filtration,drying etc.) Yield/Purity Efficiency Optimization Impurities Idetification /Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Recovery Analytical Development/Speciifications Production of lab batches (at least 3 bat

13、ches) Compilation Of Technology Information Receiving Laboratory Venfication Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files preparationAPI R&D MILESTONES第十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立 目的 判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作

14、用于機體的細(xì)胞、組織和器官。 參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。第十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月生物學(xué)特性之藥理學(xué)與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究 一般藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究 -急性毒性試驗 -大鼠長期毒性試驗 -犬長期毒性試驗 -皮膚刺激性試驗 -皮膚過敏試驗 -致突變試驗 -生殖毒性試驗 -致癌試驗 藥物依賴性試驗第十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 受試樣品：API相關(guān)事宜； 實驗動物：離體動物組織、整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動

15、物） 實驗方法： -體外實驗：分子水平-酶系統(tǒng)工作 -細(xì)胞水平：體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測試 -組織、器官水平 -整體動物實驗 實驗分組： 空白（模型）對照 陽性藥對照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量 給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； 生物統(tǒng)計處理與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究第十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導(dǎo)原則：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理學(xué)試驗，以測定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?！皯?yīng)在機體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥物的其它作用，

16、不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標(biāo)：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)3、呼吸系統(tǒng)4、其它一般藥理學(xué)研究第二十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目的：觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況。動物：樣品：方法：劑量選擇 給藥途徑、體積 觀察指標(biāo)結(jié)果：LD50或最大給藥量Note: LD50是半數(shù)致死劑量，指在預(yù)定時間之內(nèi)，如96h，導(dǎo)致50%被暴露個體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配合計算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評價藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對安全。 急性毒性試驗第二十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目的：觀察受試樣品連續(xù)

17、給予動物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度， 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性，確定無毒反應(yīng)劑量。動物：樣品：方法：試驗分組：對照組、低、中、高劑量 動物數(shù)： 給藥方法： 檢測指標(biāo)： 一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖（只對犬）、其它； 恢復(fù)性觀察資料整理大鼠、犬長期毒性試驗第二十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目 的：觀察動物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況。試驗材料：動物 受試物試驗方法：用藥后不同時間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結(jié)果判斷：表1、2皮膚刺激試驗第二十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2

18、022年6月根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點的不同，進(jìn)行微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗、動物微核試驗1、微生物回復(fù)突變試驗 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品（溶媒，陽性藥） 回變菌落數(shù) 哺乳動物肝微粒體酸（S9）結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加，超過對照2倍，有 量效關(guān)系。（2）某測試點超過對照2倍以上，可重復(fù)并有統(tǒng)計學(xué)意義。致突變試驗48-72h第二十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗 中國倉鼠肺細(xì)胞 樣品（溶媒，陽性藥） 染色體畸變率 S9 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。（2）

19、某一側(cè)試點呈現(xiàn)可重復(fù)的，并有統(tǒng)計學(xué)意義的增加。3、嚙齒動物微核試驗 NIH小鼠給樣品(溶媒、陽性藥) 取骨髓、涂片、染色 微核出現(xiàn)頻度 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關(guān)。（2）某一測試點微核增加可呈重復(fù)，并有統(tǒng)計學(xué)意義的增加12-72h選合適選樣時間計數(shù)1000個多染紅細(xì)胞觀察100個中期分裂相第二十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1、一般生殖毒性試驗 設(shè)計：合籠前給藥，60-80d，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。 觀察指標(biāo)：一般狀況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。2、致畸敏感期毒性試驗 設(shè)計：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后

20、6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d處死動物。 計錄指標(biāo)：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3、圍產(chǎn)期毒性試驗 設(shè)計：孕中后期開始給藥，至產(chǎn)后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。 計錄指標(biāo)：母體及胎仔情況，包括子代生長發(fā)育情況。生殖毒性試驗第二十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1、短期致癌試驗： 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗2、動物長期致癌試驗？致癌試驗第二十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1、身體依賴性試驗： 自然戒斷試驗 替代試驗 催促試驗 誘導(dǎo)試驗2、精神

21、依賴性試驗 ?藥物依賴性試驗第二十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月生物學(xué)特性藥動學(xué)研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism 及排泄excretion ）方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑第三十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥物在生物樣品中的分離和測

22、定 1、靈敏度 2、特異性 3、重現(xiàn)性 4、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率 5、待測樣品測定 藥動學(xué)參數(shù)測定 1、藥時曲線 2、主要參數(shù) 靜脈注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表觀分布容積 ）、CL（藥物清除率） 、AUC（AUC:AreaUnderCurve ） 血管外給藥：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰濃度）、Tmax（達(dá)峰時間）、AUC 藥物的分布 藥物的排泄 血漿蛋白結(jié)合藥動學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容第三十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月處方研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定、研發(fā)最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作I