終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的專家共識(shí)

1、終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的專家共識(shí)摘要：癲癇持續(xù)狀態(tài)是涉及臨床多個(gè)學(xué)科的急危重癥之一，盡管其治療是綜合性的，但快速終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作是治療的關(guān)鍵。為此，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)組織多學(xué)科專家共同制定了終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的專家共識(shí)，以期為快速終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作提供一種可操作的方法，從而改善患者預(yù)后。此共識(shí)包括共識(shí)制定的目的、適用范圍、快速終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的方法及臨床實(shí)踐等，并對(duì)癲癇持狀態(tài)治療中需要關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行探討，旨在為臨床醫(yī)務(wù)人員面對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)提供可選擇的方案。癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是癲癇學(xué)及神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)中最常見(jiàn)的危急重癥之一。除意外

2、死亡，大多數(shù)癲癇患者的死亡都發(fā)生在此期，但給予合理的治療能改善SE患者的預(yù)后。盡管SE的治療涉及多個(gè)方面，但快速終止發(fā)作仍是治療的重點(diǎn)。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟總結(jié)了能引起SE的164種病因，涉及神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科、兒科、感染科及重癥醫(yī)學(xué)科等方面。隨著對(duì)SE認(rèn)識(shí)的進(jìn)步以及多學(xué)科臨床實(shí)踐的廣泛開(kāi)展，亟須制定一個(gè)可操作的終止SE的共識(shí)。為此，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)利用自身多學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，組織神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、兒科、精神科、感染科及重癥醫(yī)學(xué)科的專家，并邀請(qǐng)國(guó)際同行參與，共同制定了終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的專家共識(shí)，以期為我國(guó)診治SE的臨床實(shí)踐提供一種可操作的方法。共識(shí)制定的目的為臨床醫(yī)務(wù)人員提供

3、一種可供參考的SE治療方法選擇，本共識(shí)不否定其他合理選擇的存在。共識(shí)適用范圍1全面性SE兩次癲癇發(fā)作之間意識(shí)障礙未恢復(fù)到正常或一次發(fā)作持續(xù)5min以上（失神發(fā)作需超過(guò)1015min），有意識(shí)障礙的局灶性發(fā)作一次持續(xù)10min以上可診斷為SE，無(wú)意識(shí)障礙的局灶性發(fā)作的持續(xù)時(shí)間尚在實(shí)踐總結(jié)中。2難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status ，RSE）RSE定義為使用足夠劑量的抗SE發(fā)作藥物23種（通常為苯二氮類藥物后續(xù)另一種或兩種抗癲癇藥物）后仍無(wú)法終止發(fā)作，且腦電圖（EEG）上顯示為癇樣放電。3超級(jí)RSERSE后使用兩種以上的抗SE藥物治療，發(fā)作仍然繼續(xù)或雖有效但停藥后復(fù)發(fā)，稱為超級(jí)R

4、SE，這種類型的SE往往需要選用特殊的治療方法來(lái)處理。4注意事項(xiàng)SE是一種與多種并發(fā)癥有關(guān)的急性癲癇發(fā)作，發(fā)作終止后一般不需要長(zhǎng)期治療，而癲癇是一種慢性腦部疾病，需要長(zhǎng)期治療。所以，當(dāng)SE發(fā)作停止后，如發(fā)作前有癲癇者，則需繼續(xù)給予抗癲癇發(fā)作的治療。常用的抗SE藥物目前能用于抗SE的藥物主要有勞拉西泮、地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、丙戊酸、異丙酚、戊巴比妥、氯胺酮或硫噴妥鈉、磷苯妥英、左乙拉西坦等新抗癲癇藥、苯妥英鈉、利多卡因、咪達(dá)唑侖及其他類別共14種，需要根據(jù)不同的治療目的選用。常用治療方法的選擇推薦按下列順序選擇治療方法：地西泮或勞拉西泮氯硝西泮苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦咪達(dá)唑侖異丙酚氯胺

5、酮聯(lián)合用藥生酮飲食亞低溫電休克治療。臨床應(yīng)用1地西泮注射劑地西泮是國(guó)內(nèi)外廣泛使用并得到認(rèn)同的抗癲癇藥，其療效確切且為廣大醫(yī)務(wù)人員熟知。近幾年，西方發(fā)達(dá)國(guó)家推薦使用勞拉西泮代替地西泮，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)勞拉西泮，所以建議仍以地西泮為首選。（1）適應(yīng)證：適用于SE的首次治療及達(dá)不到RSE標(biāo)準(zhǔn)且對(duì)苯二氮類藥物不耐藥且無(wú)禁忌證的患者，不主張用于肝性腦病及Lennox-Gastaut綜合征中的SE。（2）用藥途徑：靜脈用藥，院前急救時(shí)也可通過(guò)非靜脈途徑給藥，如直腸給藥等，但不宜肌內(nèi)注射。（3）劑量：成人SE靜脈用藥時(shí)可考慮首劑1020mg靜脈緩慢推注；如無(wú)效，5min后可再次靜脈推注；若有效（癲癇發(fā)作停止）

6、，則用80100mg地西泮加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注（12h）；若用藥有效，但維持中復(fù)發(fā)，可再次推注1020mg地西泮；若治療無(wú)效，應(yīng)停藥并改用其他推薦藥物。（4）用藥注意事項(xiàng)：靜脈用藥需要緩慢推注，每分鐘不超過(guò)2mg，注意對(duì)患者呼吸及心血管功能的影響，必要時(shí)選用可拉明、洛貝林等呼吸興奮劑對(duì)抗其呼吸抑制作用。2氯硝西泮氯硝西泮與地西泮同屬苯二氮類藥物，作為-氨基丁酸（GABA）-A受體激動(dòng)劑，可結(jié)合到GABA-A的和亞基，誘導(dǎo)GABA-A受體構(gòu)象變化，促使細(xì)胞超極化，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到抑制作用。（1）適應(yīng)證：氯硝西泮的作用強(qiáng)度是地西泮的10倍。盡管有學(xué)者主張將氯硝西泮作為SE的首選，但考

7、慮到廣泛的認(rèn)同度以及臨床使用經(jīng)驗(yàn)還需要積累，目前仍主張將其作為在地西泮治療失敗后的次要選擇。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）劑量：成人SE可考慮12mg靜脈緩慢推注，若1015min無(wú)效，可重復(fù)1次，如仍無(wú)效，需停藥，選用其他推薦藥物。靜脈推注后有效者，可用12mg靜脈推注，每隔12h維持1次，發(fā)作停止12d可考慮停用。3丙戊酸（1）適應(yīng)證：主要適用于對(duì)苯二氮類耐藥的SE，由于其對(duì)患者的意識(shí)沒(méi)有明顯影響，因此特別適用于非驚厥性SE患者。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）用藥劑量：成人SE患者可考慮2040mg/（kg.d）靜脈推注，首劑加倍。先按36mg/（kg.min）靜脈推注2040mg/k

8、g，然后用同等劑量靜脈滴注，次日則按2040mg/（kg.d）靜脈滴注，對(duì)于連續(xù)治療23d有效者，待患者發(fā)作停止、神志恢復(fù)后，可改為口服治療（序貫療法），以控制癲癇的長(zhǎng)期發(fā)作；若無(wú)效則停用，選擇其他推薦藥物。（4）注意事項(xiàng)：丙戊酸治療SE需要首劑加倍，小劑量長(zhǎng)時(shí)間滴入難以取得預(yù)期效果；使用丙戊酸時(shí)需要注意其特殊的禁忌證，如線粒體腦肌病中的癲癇發(fā)作等，一般情況下也不主張用于遺傳性疾病所致的SE、肝性腦病引起的癲癇發(fā)作，以及其他明顯不適合應(yīng)用的疾病。4苯巴比妥（1）適應(yīng)證：主要適應(yīng)于地西泮和氯硝西泮治療失敗后的SE，尤其對(duì)兒童SE可能更有效。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）用藥劑量：成人SE患者可

9、考慮首先緩慢靜脈推注1015mg/kg（速度50100mg/min），有效后以100200mg/次，每天兩次肌內(nèi)注射維持，持續(xù)12d，無(wú)效則停藥，選擇其他推薦藥物。（4）注意事項(xiàng)：國(guó)內(nèi)供臨床應(yīng)用的苯巴比妥有肌內(nèi)注射和靜脈使用兩種針劑，但大多數(shù)廠商生產(chǎn)的劑型僅供肌內(nèi)注射，因此在使用前需要仔細(xì)核查，避免超說(shuō)明書用藥；盡管國(guó)外有大量使用苯巴比妥治療SE的報(bào)道，并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但國(guó)內(nèi)受限于較長(zhǎng)時(shí)間缺少靜脈劑型，因而幾乎無(wú)大樣本研究的積累，在選用此藥時(shí)須慎重。5左乙拉西坦（1）適應(yīng)證：主要適應(yīng)于地西泮和氯硝西泮治療失敗后的SE以及多種藥物治療無(wú)效患者的聯(lián)合用藥，文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)

10、狀態(tài)（electrical status epilepticus during sleep，ESES）可能有效。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）用藥劑量：成人SE患者可考慮10001500mg靜脈推注，給藥速度為25mg/（kg.min），若癲癇發(fā)作仍未停止或EEG提示有持續(xù)性癇樣放電，應(yīng)考慮為RSE，可追加藥量。有效后可持續(xù)輸注0.052mg/（kg.h），負(fù)荷量15003000mg/d，最大劑量4500mg，無(wú)效則停藥，選擇其他推薦藥物。聯(lián)合用藥主要是與苯二氮類合用，用于治療超級(jí)RSE。與苯二氮類藥物聯(lián)合使用時(shí)，推薦使用左乙拉西坦的劑量為2500mg緩慢靜脈注射（5min），使用的方法有兩

11、種，即在苯二氮類藥物治療失敗的基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦，或與苯二氮類藥物同時(shí)應(yīng)用。（4）注意事項(xiàng)：盡管國(guó)外有大量使用左乙拉西坦治療SE的文獻(xiàn)報(bào)道，并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但國(guó)內(nèi)針劑上市時(shí)間不長(zhǎng)，因而幾乎沒(méi)有研究的積累，在選用此藥時(shí)須慎重。6咪達(dá)唑侖（1）適應(yīng)證：有研究發(fā)現(xiàn)，首選咪達(dá)唑侖治療SE的療效優(yōu)于地西泮或氯硝西泮，但并沒(méi)有被同行廣泛認(rèn)同，且其對(duì)呼吸的抑制作用及對(duì)血壓的影響明顯強(qiáng)于地西泮，同時(shí)受使用時(shí)條件（麻醉劑使用）的限制，因而專家團(tuán)隊(duì)仍認(rèn)為將咪達(dá)唑侖用于RSE可能更符合目前的臨床實(shí)踐。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）劑量：成人SE的靜脈用藥可考慮按0.10.2mg/kg靜脈緩慢推注（24m

12、g/min），如無(wú)效可重復(fù)1次，仍無(wú)效則停藥，選用其他推薦藥物。如有效，則可按0.10.3mg/（kg.h）靜脈泵入，維持12h。在維持中復(fù)發(fā)可重復(fù)推注1次。（4）注意事項(xiàng)：咪達(dá)唑侖對(duì)呼吸有明顯抑制作用，其降壓作用也較突出，因此，最好在神經(jīng)重癥病房?jī)?nèi)且在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用，必要時(shí)需要機(jī)械通氣以推持呼吸功能。7丙泊酚（1）適應(yīng)證：沒(méi)有證據(jù)表明首選異泊酚的療效優(yōu)于地西泮或氯硝西泮，且其對(duì)呼吸的抑制作用及對(duì)血壓的影響明顯強(qiáng)于地西泮，同時(shí)也受使用時(shí)的條件限制，因而異泊酚的適應(yīng)證主要是RSE，在咪達(dá)唑侖治療失敗或不適合使用咪達(dá)唑侖時(shí)選用。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）劑量：成人SE的靜脈用藥可考慮按12m

13、g/kg靜脈緩慢推注，如無(wú)效可重復(fù)1次，仍無(wú)效則停藥，選用其他推薦藥物。如有效，可按14mg/（kg.h）靜脈泵入，維持1012h。在維持中復(fù)發(fā)可再推注1次。（4）注意事項(xiàng)：與咪達(dá)唑侖相同，丙泊酚的使用最好也在神經(jīng)重癥病房?jī)?nèi)且在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用，必要時(shí)需要機(jī)械通氣以推持正常的呼吸功能；小劑量丙泊酚可引起SE，因此，除非特殊情況，一般在靜脈應(yīng)用時(shí)不宜低于推薦劑量；大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用丙泊酚，特別是輸注速度大于100g/（kg.min）時(shí)可能會(huì)引起橫紋肌溶解癥，需要加以關(guān)注，必要時(shí)定期檢查磷酸肌酸激酶可能對(duì)診斷有幫助。咪達(dá)唑侖及丙泊酚是治療RSE的首選藥物，并被廣泛接受，考慮到丙泊酚有可能會(huì)加劇SE的

14、發(fā)生，因此，建議在咪達(dá)唑侖治療失敗后選用。8氯胺酮（1）適應(yīng)證：主要適應(yīng)于用咪達(dá)唑侖及丙泊酚治療失敗后的RSE及多種藥物治療無(wú)效患者的聯(lián)合用藥，氯胺酮治療RSE一般用于晚期，在56種抗SE藥治療無(wú)效后才開(kāi)始選用。（2）用藥途徑：靜脈用藥。（3）用藥劑量：成人SE患者可考慮負(fù)荷劑量為13mg/kg（最大4.5mg/kg），按最大速度100g/（kgmin）靜脈推注。氯胺酮通過(guò)靜脈給藥時(shí)，既可先靜脈推注，然后持續(xù)靜脈滴入，也可僅通過(guò)持續(xù)靜脈滴入的方式來(lái)進(jìn)行治療。氯胺酮聯(lián)合用藥主要在地西泮、勞拉西泮、苯妥英等一線或二線藥物治療無(wú)效后選擇加用。（4）注意事項(xiàng)：氯胺酮屬麻醉劑，需要在麻醉師的指導(dǎo)下應(yīng)用，

15、其對(duì)呼吸有明顯的抑制作用，因此，使用時(shí)最好在神經(jīng)重癥病房中且在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，必要時(shí)需機(jī)械通氣以推持正常的呼吸功能；由于明顯的呼吸抑制作用，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議氯胺酮的使用須從小劑量開(kāi)始，緩慢加量；由于氯胺酮可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，盡管很少發(fā)生，但美國(guó)FDA仍然不建議用于嚴(yán)重高血壓及對(duì)該藥過(guò)敏者，有冠心病、心功能不全、青光眼、動(dòng)脈硬化、肺心病、肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高、妊娠、精神病史、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、快速型心律失常及腎上腺嗜咯細(xì)胞瘤的患者也應(yīng)慎用，同時(shí)需先進(jìn)行頭顱CT掃描，排除可引起顱內(nèi)壓升高的顱內(nèi)病變；因酒精中毒引起的SE需謹(jǐn)慎給藥；氯胺酮導(dǎo)致的骨骼肌張力增高的癥狀

16、需與癲癇強(qiáng)直-陣攣發(fā)作鑒別。9聯(lián)合用藥（1）潛在優(yōu)勢(shì)：SE是一種多因性、異質(zhì)性疾病，不僅病因繁多，而且機(jī)制也非常復(fù)雜。多種不同機(jī)制的抗SE藥物聯(lián)合應(yīng)用可能比單一機(jī)制的藥物更符合SE的臨床實(shí)際，且SE還是一個(gè)連續(xù)的疾病過(guò)程，在發(fā)作的不同時(shí)間其發(fā)病機(jī)制可能不完全相同。持續(xù)的癲癇發(fā)作足以引起實(shí)質(zhì)性腦部損害，包括神經(jīng)元損傷、腦水腫等，早期聯(lián)合應(yīng)用多種機(jī)制的抗SE藥物有利于盡早終止發(fā)作，改善患者預(yù)后。（2）臨床應(yīng)用：目前抗SE藥物的聯(lián)合應(yīng)用主要涉及左乙拉西坦、氯胺酮、咪達(dá)唑侖、苯妥英、巴比妥類、司替戊醇及免疫調(diào)節(jié)藥物等，但較為成功的是氯胺酮、咪達(dá)唑侖、丙戊酸、左乙拉西坦。10生酮飲食主要用于超級(jí)RSE的

17、患者，劑量需要根據(jù)生酮飲食的成分來(lái)確定。11亞低溫治療亞低溫對(duì)癲癇發(fā)作具有抑制作用，該作用引起了臨床醫(yī)師的重視并逐步將其應(yīng)用于經(jīng)藥物治療無(wú)效或撤藥后復(fù)發(fā)的RSE患者。（1）適應(yīng)證：主要用于經(jīng)上述推薦藥物治療仍不能控制發(fā)作的RSE或經(jīng)上述藥物治療發(fā)作得到控制，但在撤藥后復(fù)發(fā)的患者。（2）使用方法：在足量抗SE藥物治療的同時(shí)，采用血管內(nèi)低溫冷卻系統(tǒng)進(jìn)行亞低溫誘導(dǎo)或使用低溫治療儀（冰毯、冰帽）等進(jìn)行低溫誘導(dǎo)，將體溫逐漸降至目標(biāo)溫度（3135），癲癇停止發(fā)作或EEG出現(xiàn)爆發(fā)抑制達(dá)2448h，開(kāi)始復(fù)溫至36.5，復(fù)溫速度不能大于1/d。（3）起效時(shí)間：一般情況下，在達(dá)到目標(biāo)體溫后348h開(kāi)始起效，此時(shí)E

18、EG上可見(jiàn)廣泛的抑制表現(xiàn)。（4）注意事項(xiàng)：在亞低溫誘導(dǎo)、治療及復(fù)溫過(guò)程中需進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)，復(fù)溫后未復(fù)發(fā)，可撤去抗SE藥物，必要時(shí)改為口服抗癲癇發(fā)作的藥物；在亞低溫誘導(dǎo)過(guò)程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)時(shí)，需要停止亞低溫治療，同時(shí)予以復(fù)溫；在亞低溫治療過(guò)程中繼續(xù)使用抗SE的藥物（如苯巴比妥、咪達(dá)唑侖等）；當(dāng)溫度小于30時(shí)易出現(xiàn)室顫、凝血功能障礙、靜脈血栓形成等情況，盡管這些不良反應(yīng)在亞低溫治療結(jié)束后即可恢復(fù)正常，但仍需在亞低溫及復(fù)溫階段監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?、凝血功能、電解質(zhì)及血常規(guī)，每6小時(shí)1次，每周進(jìn)行1次下肢靜脈超聲檢查也是必要的。12電休克治療在20世紀(jì)30年代就有電休克治療癲癇的報(bào)道。2001年，美國(guó)精神病協(xié)會(huì)將難

19、治性癲癇及RSE列為電休克治療的適應(yīng)證。2005年，英國(guó)電休克治療指南中首次將其納入臨床治療RSE的行業(yè)規(guī)范。2012年，F(xiàn)erlisi等再次提出電休克是治療SE的備選方法，建議將其納入SE的治療方案中。（1）適應(yīng)證：用上述方法治療無(wú)效的超級(jí)RSE。（2）電休克治療參數(shù)：電休克治療電量的確定有兩種方法：固定劑量及滴定劑量（逐漸增加劑量）。美國(guó)精神病學(xué)會(huì)推薦采用滴定劑量進(jìn)行治療，即以能引起驚厥發(fā)作的最小電量為初始電量，逐漸增加電量。滴定劑量的優(yōu)勢(shì)在于劑量個(gè)體化根據(jù)個(gè)體驚厥閾值給予相應(yīng)的治療劑量，既保證達(dá)到治療效果，又盡可能減少了對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。具體治療SE參數(shù)見(jiàn)表1。表1. 2007201

20、2年國(guó)際電休克治療SE采用的主要參數(shù)（3）使用方法：雙側(cè)放置電極；采用連續(xù)3個(gè)單刺激組成一組連續(xù)刺激；麻醉劑的選用可能影響電休克的效果；由于丙泊酚可以減弱電休克引起的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，提供快速?gòu)?fù)蘇，因而更適合與電休克配合使用，所以在英國(guó)，丙泊酚成為電休克治療實(shí)施麻醉時(shí)最常用的麻醉藥物。（4）注意事項(xiàng)：該治療方法是相對(duì)安全的，主要并發(fā)癥為認(rèn)知功能損害，因而在實(shí)施電休克治療時(shí)需要注意以下事項(xiàng)：評(píng)估病情，并取得患者及家屬的知情同意；由專業(yè)的麻醉人員實(shí)施麻醉，麻醉可緩解患者的緊張情緒，減少電休克可能帶來(lái)的并發(fā)癥，如骨折及牙齒、肌腱、肌肉損傷等；根據(jù)患者對(duì)電休克治療的反應(yīng)及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥調(diào)整電量、時(shí)間及治療頻率；患者合并心力衰竭、嚴(yán)重心臟瓣膜病及心律失常等疾病時(shí)