新藥開發(fā)概論

1、第二章 前期工作科研選題 概念 科研選題是指在一個特定的、 具體的研究過程中， 選擇和確定尚未認識而必需探索和認 識的問題。確定科研方向，提出科學問題，并確定科研課題。選題包括：確定本科研的目的 確定研究方向 選擇研究對象科研的意義 選題是科學研究過程中具有戰(zhàn)略意義的首要問題和關鍵環(huán)節(jié) 其意義在于科研選題是否恰當關系到整個科研工作的成敗與成果水平的高低新藥開發(fā)的選題 就是選擇創(chuàng)造一個新的物質(zhì)制成可以治療某種疾病的物質(zhì)。選題是否得當， 往往是新藥開發(fā)能否成功的關鍵， 它也直接影響產(chǎn)品開發(fā)的前景， 企業(yè) 的經(jīng)濟效益和社會效益?？蒲羞x題的步驟確定方向及目標 問題調(diào)研 課題選擇 課題論證 課題決策 選

2、題本身是一項科研工作，選題是培養(yǎng)和提高科研人員研究能力的一個十分重要的環(huán) 節(jié)。科研選題的基本原則 科研選題是科學研究過程中的決定性環(huán)節(jié)，要做到科學選題必須遵循以下基本原則 ： 需要性原則 科學性原則 創(chuàng)造性原則 可行性原則 效益性原則 需要性原則最基本原則選題的五項原則相互聯(lián)系又相互區(qū)別需要性原則規(guī)定著研究的根本方向，這為社會和科學發(fā)展的需要服務；創(chuàng)新性原則體現(xiàn)了科學研究的特征，即探索求知領域的新規(guī)律、新現(xiàn)象，否則就難以 創(chuàng)新，不僅不能滿足社會和科學發(fā)展的需要，而且造成社會財富的浪費；科學性原則體現(xiàn)了科學研究的內(nèi)在根據(jù)，即實踐、事實、規(guī)律、理論及定律，如果不 符合客觀規(guī)律，就會走入非科學、偽科

3、學的歧途；可行性原則表達了科學研究的現(xiàn)實條件，即得以實現(xiàn)預期結(jié)果的主客觀因素，否則就 達不到規(guī)定的目標。中藥新藥選題 天然藥物：指動物、植物、和礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物 。 中藥：指在中醫(yī)理論指導下應用的藥物。新藥開發(fā)信息及其應用 選題前必須做好充分的調(diào)研工作，準確的情報信息是選好課題避免低水平重復的依據(jù) ;初選的項目是否有開發(fā)的價值，必須通過項目論證來證實，論證的首要條件是掌握信息。 新藥研究的藥學信息文獻信息 專利信息 醫(yī)藥政策法規(guī) 新藥審批信息 藥物臨床試驗信息 新藥研發(fā)信息 藥品市場信息 疾病信息 毒副作用研究方案與編制 研究方案：是對擬定課題的構思、設想、意圖和擬定采

4、用的技術路線、實驗方法、步驟 和最終目標的書面表達。研究方案設計的目的、意義 根據(jù)現(xiàn)有條件，確定研究方向，集中構思、設想和意圖，描繪將來采取的技術路線、實 驗方法和步驟，制定階段目標和最終目標，以便按照制定的方案進行研究。新藥開發(fā)論證全面考察選題的基本原則，對科研課題進行可行性論證。（1）目的性論證：論證課題的目的是否為了適應社會需要和科技發(fā)展需要。（2）根據(jù)性論證：論證課題是否有一定的科學事實和科學理論作為根據(jù)。（3）創(chuàng)造性論證：論證課題在理論和方法上是否具有先進性、新穎性和突破性。（4）條件性論證：論證完成課題的主客觀條件是否具備。（5）效益性原則：具有經(jīng)濟或社會效益的可預見性成果科研課題

5、申請書 內(nèi)容框架一、項目名稱 二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、研究意義、立題依據(jù) 三、研究目標 四、研究內(nèi)容和主要技術關鍵 五、現(xiàn)有技術基礎 六、研究工作條件 七、主要研究人員情況 八、經(jīng)費概算 九、階段計劃及預測進展 十、其他問題 申請審批課題程序個人立項填表 單位審查申報 資助部門受理 形式審查專家評審 （函評、會評）批準發(fā)文 如何評價一個科研項目研究者的能力：教育背景 研究背景 研究成果 研究項目的意義和價值：創(chuàng)新性 科學性（倫理性） 實用性 研究項目的可行性：前期研究的基礎 關鍵的技術和條件 研究團隊 為什么要進行開題論證？使課題組成員進入研究狀態(tài)： 使研究思路更清晰： 使研究計劃更具體： 研究的

6、操作 假設。藥物發(fā)現(xiàn)技術主要類型藥物開發(fā)的一般過程新藥的發(fā)現(xiàn) 臨床前研究 臨床研究 申請與審批 藥物臨床前研究內(nèi)容藥學研究 藥理研究 毒理學研究 評價新藥的核心是藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。安全，是毒理學研究的范疇；有效， 是指藥理學所評價的內(nèi)容，它包括主要藥效學、一般藥理學、藥代動力學三個方面的內(nèi)容； 質(zhì)量可控是藥學涉足的領域。藥學研究的主要內(nèi)容制藥工藝研究 結(jié)構確證研究 質(zhì)量穩(wěn)定性研究 質(zhì)量標準研究 第三章 工藝研究工藝研究 目的： 設計實驗方案，通過大量的反復實驗摸索，優(yōu)化反應條件，找到了最合理的工藝路線， 才能拿到合格的原料藥成品。（1）是提供穩(wěn)定樣品的技術基礎。（2）是工業(yè)化生產(chǎn)的需

7、要實驗設計 目的： 科學地安排實驗， 以最少的人力和物力消費， 在最短的時間內(nèi)取得更多、 更好的生產(chǎn)和 科研成果?？茖W實驗設計的核心準確把握研究設計的 : “三要素和六原則” 實驗設計的“三要素”） 實驗對象：實驗所用的材料即為實驗對象。注意受試對象的同質(zhì)性） 實驗效應：實驗因素取不同水平時在實驗單位上所產(chǎn)生的反應稱為實驗效應。 實驗效應通過觀察指標來體現(xiàn)。實驗指標： 在試驗中用來判斷試驗處理效果好壞的標準稱為試驗指標（簡稱指標） ，有定性指標和定量指標。指標選擇：有效，客觀，靈敏，精確。） 實驗因素： 對試驗指標有影響， 在試驗中需加以考察的條件叫試驗因素， 簡稱因素 或因子，否則稱非試驗因

8、素或非試驗條件。影響因素有客觀與主觀，主要與次要因素之分。 研究者希望通過研究設計進行有計劃的安排， 從而能夠科學地考察其作用大小的因 素稱為實驗因素（如藥物的種類、劑量、濃度、作用時間等） 。實驗設計的“六原則”1 隨機原則 （randomization）目的： 使總體中各觀察對象被抽中的機會均等；保證各試驗組的非試驗因素均衡化 。對照原則 目的：鑒別出試驗組的效應；消除和控制非試驗因素；消除或減少試驗誤差或偏倚。重復原則 重復的主要目的是估計試驗誤差、提高試驗結(jié)果的可靠性。 所謂重復原則，就是在相同實驗條件下必須做多次獨立重復實驗。均衡原則： 目的：非實驗因素的條件應一致，以消除非實驗因素

9、對實驗的影響。 一個實驗設計方案的均衡性好壞，關系到實驗研究的成敗。如時間、人員的安排。彈性原則： 指的是在時間分配圖上留有空缺。 適當?shù)目杖笔欠浅１匾模?只有這樣才能富有彈性的實施實驗計劃， 并不斷地調(diào)整好自 己的實驗進度。最經(jīng)濟原則 .全面試驗法的優(yōu)缺點 ： 優(yōu)點：對各因素于試驗指標之間的關系剖析得比較清楚 缺點：試驗次數(shù)太多，費時、費事，當因素水平比較多時，試驗無法完成。不做重復試 驗無法估計誤差。無法區(qū)分因素的主次。簡單比較法的優(yōu)缺點： 優(yōu)點：試驗次數(shù)少 缺點：（1）試驗點不具代表性?？疾斓囊蛩厮絻H局限于局部區(qū)域，不能全面地反映 因素的全面情況。 （ 2）無法分清因素的主次。 （3

10、）如果不進行重復試驗，試驗誤差就估計不 出來，因此無法確定最佳分析條件的精度。 （ 4）無法利用數(shù)理統(tǒng)計方法對試驗結(jié)果進行分析，提出展望好條件。試驗設計方法 : 正交設計 均勻設計正交試驗設計正交試驗設計法是研究與處理多因素試驗的一種科學方法。 它在實踐經(jīng)驗與理論認識的 基礎上，利用規(guī)格化的表格正交表，科學地挑選試驗條件，合理安排試驗。對多因素、 多水平的試驗具有設計、計算簡便、節(jié)省實驗單元、統(tǒng)計效率高等優(yōu)點，故在藥物拆方、藥 品制備工藝、試驗條件的優(yōu)化等方面運用廣泛。正交試驗定義：用正交表來安排試驗及分析試驗結(jié)果的方法叫做正交試驗法。事實上， 正交最優(yōu)化方法的優(yōu)點不僅表現(xiàn)在試驗的設計上，更表

11、現(xiàn)在對試驗結(jié)果的處理上。正交試驗設計包括兩部分內(nèi)容：第一、是怎樣安排試驗; 第二、是怎樣分析試驗結(jié)果 .用正交表安排試驗一、指標、因素和水平試驗需要考慮的結(jié)果稱為試驗指標（簡稱指標）可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標；不能用數(shù)量表示的叫定性指標。試驗中要考慮的對試驗指標可能有影響的變量簡稱為因素，用大寫字母A、 B表示每個因素可能處的狀態(tài)稱為因素的水平（簡稱水平）正交表的記號及含義正交表是一種特別的表格，是正交設計的基本工具。它的記號、特點和使用方法 :正交表的特點1、正交表中任意一列中，不同的數(shù) 字出現(xiàn)的次數(shù)相等；表示：在試驗安排 中，所挑選出來的水平組合是均勻分布的（每個因素的各水平出現(xiàn)的次數(shù)

12、相同）均衡分散性2、正交表中任意兩列，把同行的兩個數(shù)字看成有序數(shù)對時，所有可能的數(shù)對出現(xiàn)的次數(shù)相同。 表示：任意兩因素的各種水平的搭配在所選試驗中出現(xiàn)的次數(shù)相等整齊可比性兩個特點稱為正交性正交試驗設計的基本步驟 確定目標、選定因素（包括交互作用） 、確定水平；選用合適的正交表；按選定的正交 表設計表頭，確定試驗方案；組織實施試驗；試驗結(jié)果分析。選擇正交表的基本原則 一般都是先確定試驗的因素、水平和交互作用，后選擇適用的 L 表。（1）先看水平數(shù)。若各因素全是 2 水平，就選用 L（2 ）表；若各因素全是 3 水平，就選 L（3 ）表。若各 因素的水平數(shù)不相同，就選擇適用的混合水平表。（ 2）為

13、了對試驗結(jié)果進行方差分析或回歸分析，還必須至少留一個空白列， 作為“誤差”列，在極差分析中要作為“其他因素”列處理。（3）要看試驗精度的要求。若要求高， 則宜取實驗次數(shù)多的 L 表；若經(jīng)費很有限，或人力和時間都比較緊張， 則不 宜選實驗次數(shù)太多的 L 表。正交試驗結(jié)果分析方法（ 1）極差分析方法（ 2）方差分析方法正交試驗法優(yōu)點：（1）試驗點代表性強，試驗次數(shù)少。 （ 2）不需做重復試驗，就可以估計試驗誤差。（ 3）可以分清因素的主次。 （ 4）可以使用數(shù)理統(tǒng)計的方法處理試驗結(jié)果，提出展望好條 件。當試驗中因素數(shù)或水平數(shù)比較大時，正交試驗的次數(shù)也會很大。 正交設計可使試驗點“均勻分散、整齊可比

14、” ，為保證“整齊可比性” ，使試驗設計的均 勻性受到了一定限制，使試驗點的代表性還不夠強，試驗次數(shù)不能充分地少。均勻試驗設計 中國科學家巧妙的將“數(shù)論方法”和“統(tǒng)計試驗設計”相結(jié)合，發(fā)明了一種全新的試驗 設計方法，這就是均勻設計法。由中國著名數(shù)學家方開泰教授和王元院士合作共同發(fā)明。均勻設計是另一種部分實施的試驗設計方法。它可以用較少的試驗次數(shù)，安排多因素、 多水平的析因試 驗，是在均勻性的度量下最好的試驗設計方法。它可以使試驗點在試驗范 圍內(nèi)充分地均勻分散， 不僅可大大減少試驗點， 而且仍能得到反映試驗體系主要特征的試驗 結(jié)果。均勻試驗設計方法是用一套精心設計的表“均勻設計表”來安排試驗。均

15、勻設計表名稱的表示方法及其意義如下：制劑制藥工藝均勻設計的特點 均勻設計是一種適用于多水平的多因素試驗設計方 法，具有如下特定：1 試驗點分布均勻分散 ;2 在處理設計中各個因素 每個水平只出現(xiàn)一次 ;3 適用于多水平多因素模型擬合及 優(yōu)化試驗 ; 4 試驗結(jié)果采用回歸分析方法（計算機處理） 制藥工藝的類別：按典型藥物生產(chǎn)過程分為：化學制藥工藝 生物制藥工藝 中藥制藥工藝 中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程：中藥材的炮制中藥有效成分的提取、分離、純化中藥制劑的生產(chǎn)炮制的方法分為：修制 水制 火制 水火共制 其他制法 中藥提取提取技術：是指利用適當?shù)娜軇?（水、乙醇 ）和方法（蒸餾、壓榨、 ），把中藥材中的可溶

16、 性有效成分提取出來的工藝技術。常用的提取分離方法煎煮法 回流法 浸漬法 滲漉法中藥制備工藝的特點（一）保證療效的關鍵性（二）工藝過程的復雜性（三）工藝的保守性 制備工藝是中藥新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)，包括提取、純化工藝和制劑工藝兩部分 噴霧干燥原理：一定比重的液態(tài)物料 , 霧化器噴射成霧狀液滴落于一定流速的熱氣流中干燥成粉狀或顆粒狀制品。（二） 中試的目的A 、驗證工藝的可行性。B、驗證試驗工藝所得數(shù)據(jù)的可靠性C、對生產(chǎn)成本進行初步估計。D、評價產(chǎn)品的質(zhì)量。E、為藥理、毒理、質(zhì)量標準的制定和穩(wěn)定性考察提供試驗樣品，為申請臨床研究提供 報批樣品。藥品質(zhì)量標準的特性 ：法定性 權威性 科學性 進展

17、性一、標準物質(zhì) 標準物質(zhì)是具有高度均一性、量值準確性和良好穩(wěn)定性的純物質(zhì) 是具有準確量值的測定標準，標準物質(zhì)的采用是實現(xiàn)正確測量的必要條件之一。應用：校準 測量儀器 、評價 測量方法 、確定其它材料的量值 我國將標準物質(zhì)分為一級與二級，它們都符合有證標準物質(zhì)的定義。 （1）一級標準物質(zhì)符合如下條件 :（a）用絕對測量法或兩種以上不同原理的準確可靠的方法定值。 在只有一種定值方法 的情況下 . 用多個實驗室以同種準確可靠的方法定值 ;（b）準確度具有國內(nèi)最高水平，均勻性在準確度范圍之內(nèi) ;（c）穩(wěn)定性在一年以上，或達到國際上同類標準物質(zhì)的先進水平 ;（d）包裝形式符合標準物質(zhì)技術規(guī)范的要求 .（

18、2） 二級標準物質(zhì)符合如下條件 :（a）用與一級標準物質(zhì)進行比較測量的方法或一級標準物質(zhì)的定值方法定值 .（b）準確度和均勻性未達到一級標準物質(zhì)的水平，但能滿足一般測量的需要，（c）穩(wěn)定性在半年以上，或能滿足實際測量的需要 .（d）包裝形式符合標準物質(zhì)技術規(guī)范的要求。 標準物質(zhì)的管理（1）專門的機構與法規(guī)國家計量局標準物質(zhì)管理辦法（2）負責研制、生產(chǎn)、銷售、發(fā)放的管理藥品標準物質(zhì) ：是指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值， 用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)。 包括標準品、對照藥材、對照品、參考品 藥品標準品是藥品標準的重要組成部分，是用于鑒別、檢查、

19、含量測定的標準物質(zhì) 藥品標準物質(zhì)由中國藥品生物制品檢定所負責標定質(zhì)量穩(wěn)定性的研究： 試驗目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線等影響下質(zhì)量隨時間變化的規(guī) 律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件等提供依據(jù)。穩(wěn)定性研究的內(nèi)容：影響因素試驗，加速試驗，長期試驗等影響因素試驗： 在劇烈條件下進行， 目的是了解影響穩(wěn)定性的因素可能的降解途徑和降解產(chǎn) 物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、存貯條件的確定等提供依據(jù)。 影響因素試驗一般包括：高溫試驗；高濕試驗；光照試驗穩(wěn)定性研究的結(jié)果 ; （一）貯存條件的確定 （二）包裝材料 / 容器的確定 （三）有效期的 確定1.創(chuàng)造潛能怎樣才能充分發(fā)揮？ 答：實現(xiàn)原始創(chuàng)新，只能依靠科學家自由探索、充分發(fā)揮想象力和創(chuàng)造力；只有“提倡 競爭，促進合作” ，才能真正弘揚求真探源的科學精神， 最大限度地激發(fā)科學家的創(chuàng)造潛能 2.試論復方再優(yōu)化的理論與實踐。答：研究復方配伍的目的在于去除無效物質(zhì)，優(yōu)化組合處方，增效、減毒，擴大治療范 圍，適應復雜病情，預防藥物中毒中醫(yī)藥理論指導下，運用復雜系統(tǒng)理論與計算機技術，從臨床病癥的特點與需求出發(fā)， 進行了中藥復方再優(yōu)化研究， 避免了繁瑣的常規(guī)設計， 大大減少了實驗量， 為進一步的研究 與臨床應用奠定基礎，為解釋中藥