藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理

1、孫悅平: 10816611 sunyuepingsina 2021年11月19日，天津藥品消費的現(xiàn)場管理.22022/8/23自我引見孫悅平12年藥理學和毒理學研討閱歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研討人員1982-1990：首都醫(yī)科大學藥理學教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學院毒理部訪問學者21年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢閱歷1990-1991：西安楊森制藥藥品注冊經(jīng)理1991-1994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理1994-至今：藥品國際注冊、GMP和醫(yī)藥法規(guī)咨詢、WHO外聘專家.藥品消費的現(xiàn)場管理1. 基于風險的GMP體系2. 質(zhì)量風險管理的

2、程序和方法3. 消費現(xiàn)場的GMP管理4. 人員管理5. 廠房與設備維護6. 倉儲與物料管理7. 消費工藝過程控制8. 藥品消費環(huán)境的控制.1. 基于風險的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個根本特征：To ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective. 確保食品、藥品和醫(yī)療器械的平安、有效和高質(zhì)量；Do what you say, document what you do ! 按照他說的去做，把所做的一切構(gòu)成文件！Complete traceability for entir

3、e process, from incoming raw material to the shipping of final product. 具備從物料進入直至廢品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；QA system acts as a filter to help eliminate product contamination, mix-ups, and errors. QA體系應成為協(xié)助排除產(chǎn)品污染、混淆和過失的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。.1. 基于風險的GMP體系GMP體系或根本理念的演化：1963年美國FDA初次公布，要求對藥品消費過程進展規(guī)范的管理，此時的GMP體系是

4、基于質(zhì)量控制，即 “好的產(chǎn)品是控制/檢驗出來的。問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率依然很高。1978年6月，F(xiàn)DA GMP發(fā)布的，提出驗證的要求。將GMP體系的根底從“質(zhì)量控制提升至“質(zhì)量保證，即“好的產(chǎn)品是消費出來的。問題：經(jīng)過驗證的體系為變卦和創(chuàng)新添加了難度，法規(guī)要求過于僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術創(chuàng)新和行業(yè)開展。因此GMP必需尋覓新的根底，以順應、鼓勵和促進技術創(chuàng)新，并促進質(zhì)量體系的不斷完善。.1. 基于風險的GMP體系“以風險為根底的CGMP是GMP開展的第三個里程碑：2002年8月，美國FDA提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21s

5、t Century Risk-based approach，2004年9月發(fā)布最終文稿，將GMP建立在風險管理的根底上。該指南鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為根底的質(zhì)量保證體系，促進現(xiàn)代質(zhì)量管理技術的的運用，引入了“工藝分析技術Process analysis technology，PAT、實時放行real-time release等新的概念。初次在風險管理的根底上提出質(zhì)量源于設計的理念“build quality into product，即“好的產(chǎn)質(zhì)量量是設計出來的。.72022/8/231. 基于風險的GMP體系“以風險為根底的藥質(zhì)量量管理的法規(guī)框架FDA的“21世紀GMP促使ICH

6、三方共同建立新的質(zhì)量體系。在ICH Q部分中添加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風險為根底的法規(guī)框架：Q8 藥品研發(fā)：從已有的閱歷數(shù)據(jù)到 QbD、PAT 和設計空間。Q9 質(zhì)量風險管理：從無認識的運用到系統(tǒng)的風險管理理念、程序和評價工具。Q10 質(zhì)量體系：從條款的符合性GMP審核表到質(zhì)量保證體系符合性，并經(jīng)過繼續(xù)的研發(fā)和知識管理促進產(chǎn)品在生命周期中的不斷完善。.1. 基于風險的GMP體系以風險為根底的GMP的最新理念：產(chǎn)質(zhì)量量不是空洞的概念，ICH Q8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)質(zhì)量量目的檔案QTPP，并識別產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量特性CQAs。在研發(fā)資料向消費場地轉(zhuǎn)移之后，應進一步研討消

7、費過程中能夠?qū)λ幤稢QAs產(chǎn)生影響的一切潛在要素。.1. 基于風險的GMP體系“以風險為根底的GMP表達在要從一切潛在影響要素中經(jīng)過風險分析確定需求控制的關鍵影響要素：“關鍵影響要素是經(jīng)風險評價后以為其對產(chǎn)質(zhì)量量的風險不可接受，因此需求對其進展控制?！胺顷P鍵影響要素是經(jīng)風險評價后以為對產(chǎn)質(zhì)量量的影響可以接受，接受了的風險稱為“殘留風險。質(zhì)量保證QA目的是使影響產(chǎn)質(zhì)量量的一切關鍵要素都得到有效控制，因此質(zhì)量風險管理是QA體系的根底，而GMP現(xiàn)場管理是QA體系的一部分。新版GMP第二條：企業(yè)該當建立藥質(zhì)量量管理體系。該體系該當涵蓋影響藥質(zhì)量量的一切要素，包括確保藥質(zhì)量量符合預定用途的有組織、有方案

8、的全部活動。.1. 基于風險的GMP體系影響藥質(zhì)量量的一切要素可概括為人、機、料、法、環(huán)：人員操作：關鍵崗位的人員規(guī)范、關鍵操作的規(guī)范、監(jiān)控規(guī)范等廠房與設備維護：關鍵設備的運用、校準、清潔和維護規(guī)范等倉儲與物料管理：關鍵物料的質(zhì)量規(guī)范、供應商規(guī)范、倉儲運輸環(huán)境規(guī)范、控制規(guī)范和檢測方法等消費工藝過程控制：各種過程控制規(guī)范，如關鍵步驟和關鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和廢品的質(zhì)量規(guī)范和檢測方法等藥品消費環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制規(guī)范、壓差和氣流控制規(guī)范、溫濕度規(guī)范等GMP符合性的關鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會導致整個系統(tǒng)不符合。即：99%符合，1%不符合 =

9、 不符合.1. 基于風險的GMP體系質(zhì)量管理部門應根據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制的規(guī)范體系，并對其進展“驗證/確認/核實/校準 ：上述四個詞含義是類似的，目的都是確定符合性，但依對象和范圍的不同而運用不同的詞。驗證Validation是針對一個工程，確認Qualification是針對一個特定的對象如廠房、設備、人員、物料等，核實Verification是針對一個特定的目的，校準Calibration是針對儀器儀表。要先有可接受規(guī)范，然后才有驗證/確認/核實/校準，不能反其道而行之。因此，QA體系的建立應預先確定需求進展驗證/確認/核實/校準的范圍影響質(zhì)量的一切要素和并設定每個影響要素的可接受

10、規(guī)范和控制方法回到前一張幻燈片的論題。.1. 基于風險的GMP體系以風險為根底的GMP體系與傳統(tǒng)的GMP體系有何區(qū)別：.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法質(zhì)量風險管理的程序：質(zhì)量風險管理是對藥品生命周期內(nèi)的質(zhì)量風險進展繼續(xù)不斷的評價、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，包含三種類型：預先對產(chǎn)質(zhì)量量風險進展評價：在風險識別方面應有方案地積極自動地綜合思索一切與特定風險相關聯(lián)的要素；贊揚、偏向、不合格產(chǎn)品、審計缺陷等事件觸發(fā)的風險評價：在風險識別上的特點是調(diào)查不良事件產(chǎn)生的根本緣由，決議能否需求制定預防措施及預防措施的有效性；風險定期回想既往的風險評價結(jié)果，調(diào)查風險降低措施的有效性，能否引發(fā)其他風險和已接受的

11、殘留風險能否真的可以接受。假設發(fā)現(xiàn)風險依然存在，應制定進一步的風險控制措施。應盡量采用ICH Q9的風險管理程序，也可以運用其他的方式。.啟動質(zhì)量風險管理程序風險評價風險識別風險分析風險評定風險控制風險降低風險接受質(zhì)量風險管理流程的結(jié)果/輸出風險審核審核事件風 險 溝 通風 險 管 理 工 具不可接受.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法中國新版GMP采用了ICH Q9的根本原那么：第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回想的方式，對質(zhì)量風險進展評價、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條該當根據(jù)科學知識及閱歷對質(zhì)量風險進展評價，以保證產(chǎn)質(zhì)量量。第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施

12、、方式及構(gòu)成的文件該當與存在風險的級別相順應。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質(zhì)量體系不斷完善的機制，而質(zhì)量風險管理是質(zhì)量體系不斷完善的根底。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法ICH Q9的QRM程序應與GMP管理程序相交融，例如：偏向和OOS結(jié)果的調(diào)查和預防糾正措施贊揚和召回變卦控制和設備設備變卦新產(chǎn)品和新工藝的引入抽樣和檢測方法供應商確定及物料供應鏈的耐用性和可追溯性驗證和確認返工、再加工和工藝監(jiān)控產(chǎn)品、工藝和程序的定期回想- 詳見PIC/S組織2021年3月26日發(fā)布的“QRM執(zhí)行情況評價的檢查員備忘錄.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法ICH Q9列出了一些風險評價的工具和方

13、法，包括：根本風險管理簡易方法流程圖，檢查表等失效方式的效應分析FMEA失效方式、影響及危害性分析FMECA判別圖分析FTA危害分析和關鍵控制點HACCP危害的可操作性分析HAZOP預先危害分析PHA風險排序和過濾支持性統(tǒng)計工具.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法如何運用風險評價工具：質(zhì)量風險管理方法和配套統(tǒng)計的工具可以結(jié)合運用如能夠的風險評價。如流程圖、工藝圖、消費才干的統(tǒng)計與FMEA風險丈量在工藝驗證方案制定中的結(jié)合運用。質(zhì)量風險管理的嚴厲程度和正規(guī)化程度應反映現(xiàn)有的知識程度，與被表述的問題的復雜性和危險程度相順應。方法和工具的選擇取決于風險評價所需的詳細程度和量化程度，以及掌握的知識和數(shù)據(jù)詳

14、實程度。在質(zhì)量保證體系的建立和維護過程中靈敏運用可以使質(zhì)量風險管理的原那么融入GMP體系之中。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法有助于風險識別的簡易工具工藝圖process mapping：在運用其他工具前，工藝圖有助于了解、解釋和系統(tǒng)地分析復雜工藝以及關聯(lián)的風險。例：片劑消費工藝圖基于消費操作單元，對相關步驟做明晰、簡單直觀的表述；可添加一些參數(shù)目的，并注明某些參數(shù)目的是如何相互關聯(lián)的；闡明每一操作單元應到達的目的 / 輸出。備料混合流化床 包衣壓片 包裝硬脂酸鎂 制粒 過篩過篩 空氣r空氣Scale.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法否是是否是是是否否否否是簡易風險識別工具決策樹舉例：變卦分級.

15、2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法簡易風險識別工具緣由和影響圖魚骨圖將明確的預備分析的問題放在魚骨的頂端，思索 “什么是該問題風險的主要緣由，并將這些緣由注明在每一條分支上。每一條線可進一步分解以找出根本緣由，假設某一分支過于擁堵可思索將該分支拆解下來單獨構(gòu)成新的魚骨圖。綜合一切的潛在的緣由，挑選出關鍵的或根本的緣由，或需求進一步研討的問題。檢測系統(tǒng)人員物料環(huán)境設備方法欲分析的問題.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法在風險識別之后，要對一切識別的風險進展風險分析：對識別的風險進展估算，確定“出錯的能夠性有多大？和“后果嚴重性是什么？，即對危害進展定性和定量分析。常用的風

16、險評價工具/方法：概率計算：運用統(tǒng)計學工具計算概率數(shù)值后果發(fā)生的能夠性，用于具有統(tǒng)計學因果關系的風險評價。風險丈量：常用工具為失效方式影響分析FMEA，將嚴重性、能夠性及可監(jiān)測性等具有多重等級的因數(shù)相乘，得到風險優(yōu)先數(shù)值，可用于不可比事件的風險排序和關鍵影響要素的挑選。定性評價：常用工具有危害分析和關鍵控制點HACCP，常用于工藝關鍵控制點的識別。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法FMEAfailure mode effective analysis是重要的風險評價方法，其特點為：可用于風險預期，識別和挑選高風險要素、關鍵步驟或參數(shù)以進展驗證。根據(jù)風險大小對潛在問題排序，對高于風險限制的問題采取

17、降低風險的措施。能覆蓋微小的風險，并經(jīng)過預先設定的風險可接受閾值確定能否需求采取風險降低措施。也可用于風險控制措施有效性的審查。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法FMEA的根本步驟：設定風險評判的目的，通常選擇以下三個評判目的：嚴重性Severity：對患者或?qū)Ξa(chǎn)質(zhì)量量的危害或?qū)ζ髽I(yè)的影響能夠性Probability：失效發(fā)生的能夠性可監(jiān)測性Detectability：發(fā)現(xiàn)失效的才干每個目的可定義假設干個評判等級，等級分越高風險越大將一切目的的等級分相乘，即為風險優(yōu)先數(shù)值。風險優(yōu)先數(shù)值Risk Priority Number= S*P*D.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法運用FMEA作為風險評價的

18、正式程序：首先要對風險丈量的三把尺子進展定義舉例：嚴重性：對患者的危害，尺子的量度范圍1-8能夠性：危害發(fā)生的頻率，尺子的量度范圍1-6可監(jiān)測性：危害發(fā)生的監(jiān)控程度，尺子的量度范圍1-6以上設計表達出嚴重性患者損傷的權重要高于發(fā)生頻率能夠性和風險可監(jiān)測性，表達維護患者原那么。風險丈量值為三個目的等級分的乘積，最高風險得分為288。殘留風險可接受規(guī)范的制定應經(jīng)過慎重的論證。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法患者損傷嚴重性分級規(guī)范供參考：分數(shù)級別描述8非常高可導致患者死亡損害，以及嚴重的群體性藥害事故。7可導致患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴重的群

19、體不良反應。5高可引起患者可治愈的損害，導致嚴重不滿和投訴。4可能導致患者的一般性損害，導致不滿和一定數(shù)量的投訴。3中等不導致患者傷害，損害與制劑無關（如微小的包裝問題），可能引起個別患者投訴。2可以被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。1低沒有任何可察覺的危害。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法風險的能夠性P評級規(guī)范：分數(shù)級別描述6非常高幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。5經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。4高重復出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。3相對很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。2中等1-10年發(fā)生一次以上1低不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法風險可監(jiān)測性D評級規(guī)范：分數(shù)級別描述6

20、非常高監(jiān)控點被忽視，或可能無法被檢測（至今沒有技術解決方案）4高未按要求進行監(jiān)控和檢測。3做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監(jiān)測，采用某種統(tǒng)計學過程控制，且產(chǎn)品最終經(jīng)過檢測。1低采用某種過程實時監(jiān)控技術，系統(tǒng)失效可立即報警或糾正。.2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法風險可接受規(guī)范的制定供參考：患者危害/嚴重性 = 中等 (3)，無質(zhì)量緣由引起的損傷發(fā)生頻率/能夠性 = 中間值 (3)，1年出現(xiàn)一次以上 可監(jiān)測性 = 中間值 (3)，有人工監(jiān)測但不夠稱心這樣便得出最低可接受規(guī)范 3 x 3 x 3 = 27。即：以為無質(zhì)量緣由引起的患者損害如包裝問題一年出現(xiàn)一次以上，且有一定

21、程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風險管理小組討論以為這樣的風險監(jiān)控程度是可以接受的。而高于這一可接受規(guī)范的風險必需采取措施以使風險降低到這個規(guī)范之下。.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理現(xiàn)場管理管什么？現(xiàn)場管理的目的是提高產(chǎn)質(zhì)量量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系的一部分。首先要做對的事情，再把事情做對。我們做的一切不是做給檢查員看的，盡量不做或少做擺樣子、應付GMP條款的事情。所謂“對的事情就是經(jīng)過風險評價確定的需求控制的風險，質(zhì)量風險管理是關鍵。現(xiàn)場管理不等于現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。除了監(jiān)控之外，QA應制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場記錄和報告制度，經(jīng)過質(zhì)量回想分析、偏向調(diào)查和監(jiān)控報告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新的措施，

22、從而不斷完善QA體系。.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理消費管理的常見誤區(qū)和問題：對消費工藝過程中影響產(chǎn)質(zhì)量量的要素短少一致明確的認識，一些關鍵操作短少監(jiān)控措施或監(jiān)控缺乏消費現(xiàn)場管理的整改方案依賴于GMP的檢查或?qū)徲嫗榱藨禛MP條款搞方式主義，例如：倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制規(guī)范的控制措施，也沒有措施有效性的跟蹤和分析以為每個車間都要配備QA監(jiān)視員，但并未明確其職責，也短少監(jiān)控報告制度，有的企業(yè)QA監(jiān)視員不屬于質(zhì)量部門指點，而屬于消費管理人員現(xiàn)場QA人員的設置不合理，短少Q(mào)A監(jiān)視不行，但也不是說QA人員越多越好.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理消費管理的常見誤區(qū)和問題續(xù)：對消費現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措

23、施的有效性短少回想性跟蹤評價對閱歷和知識短少系統(tǒng)的管理，短少消費現(xiàn)場監(jiān)控報告，很多消費和質(zhì)量管理睬議構(gòu)成的決議、論證和報告沒有構(gòu)成文件對人員表現(xiàn)和培訓中出現(xiàn)的問題沒有報告制度，人員在消費過程中出現(xiàn)的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏向沒有上報企業(yè)短少良好的質(zhì)量文化，部門之間短少溝通和協(xié)作，相互推脫責任，難以制定有效的整改方案，或方案的實施不順暢.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理QA的職責是對消費現(xiàn)場進展監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處置影響產(chǎn)質(zhì)量量和消費工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢，不斷完善質(zhì)量保證體系消費工藝規(guī)程的制定要嚴厲遵照注冊同意，要對一切影響產(chǎn)質(zhì)量量的要素進展識別、分級和控制分析每個崗位操

24、作的質(zhì)量風險和對人員的要求，確定人員規(guī)范和上崗前培訓要到達的規(guī)范根據(jù)風險評價明確藥品消費的關鍵步驟和關鍵操作，確定現(xiàn)場監(jiān)控的方式和頻率，以此為根底確定QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責建立偏向報告和監(jiān)控報告制度，并嚴厲執(zhí)行定期分析消費管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼續(xù)培訓的方案，并監(jiān)視實施.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理消費部門對消費現(xiàn)場的管理職責是：嚴厲按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成消費指令中下達的消費義務嚴厲實施人員上崗前的培訓和上崗同意，按照績效管理制度核對和記錄人員的操作表現(xiàn)，與QA共同制定人員繼續(xù)培訓的方案對關鍵工藝步驟和關鍵操作進展控制，可按流程進展橫向和縱向監(jiān)視對消費設備和公

25、用設備的清潔、運用、維護和運轉(zhuǎn)實施嚴厲的管理強化物料運用前的核對、儲存和轉(zhuǎn)運的管理對消費環(huán)境進展維護、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)能夠的污染、混淆和過失準確、及時地記錄消費運轉(zhuǎn)情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時報告.3. 消費現(xiàn)場的GMP管理加強風險溝通，包括要各個部門之間的溝通與協(xié)調(diào)：消費部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)研發(fā)部門與消費、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)廠房基建和設備采購部門與消費、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào).3. 消費現(xiàn)場的GMP管理消費現(xiàn)場管理應以風險管理為根底：制定風險管理方案，并監(jiān)視實施制定合理的風險評價程序，起草相應的SOP對相關人員進展培訓，掌握和靈敏運用風險評價工具確定風險

26、管理團隊的顧問成員，定期對曾經(jīng)評價的風險進展回想分析選擇一個產(chǎn)品或劑型為突破點，進展風險評價，獲得閱歷后推行到其他產(chǎn)品或劑型一切相關部門管理人員和技術人員都要積極參與到風險評價活動中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力一切風險評價和相關措施都要有記錄和報告.4. 人員管理在藥品消費管理中，人員操作對產(chǎn)質(zhì)量量的影響是最不穩(wěn)定的。相關的影響要素包括：知識程度學歷、專業(yè)任務閱歷才干膂力、技藝、智力等性格和性別身體情況心情等因此，人員管理是藥質(zhì)量量保證體系中最困難的方面，但企業(yè)在這方面的投入和注重程度遠遠不夠。.4. 人員管理人員管理應參與風險思索：質(zhì)量責任如何分配，應防止職責的空缺和重疊消費操作中哪些

27、是影響質(zhì)量的關鍵操作，需求制定監(jiān)控措施如何進展監(jiān)控，消費部門本人控制還是由QA監(jiān)控如何對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息的進展記錄、報告、搜集和處置跨部門的各種質(zhì)量義務如何執(zhí)行和協(xié)調(diào).4. 人員管理誰是關鍵人員？除了GMP指南上提到的“至少應包括的關鍵人員之外，還有哪些崗位對藥質(zhì)量量的影響最大？建議經(jīng)過風險評價程序確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)質(zhì)量量？假設操作出錯，影響的后果是什么嚴重性？發(fā)生錯誤的能夠性有多大能夠性？誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控可監(jiān)測性？根據(jù)風險排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)質(zhì)量量的關鍵崗位，在這些崗位任務的人員屬于企業(yè)的關鍵人員。.4. 人員管理針對人員操作對產(chǎn)質(zhì)量量的影響進展系統(tǒng)的風險評價：風險識

28、別：從消費操作流程和崗位操作規(guī)程中識別“什么能夠出錯？風險分析：每項操作假設出錯會導致什么后果？后果的嚴重性、發(fā)生頻率和可監(jiān)測性如何？風險評定：哪些操作的風險不可接受，并將其定義為關鍵操作風險控制：制定有針對性的操作規(guī)程、崗位人員規(guī)范、人員上崗前的培訓方案和評價程序，及相應的監(jiān)控方案，并確認其有效性風險回想：定期提交消費現(xiàn)場監(jiān)控報告由車間管理人員和QA現(xiàn)場監(jiān)視員提交并歸檔，定期評價人員差距，找出哪些人員操作差距的風險不可接受風險回想引發(fā)的風險降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對性的繼續(xù)培訓的方案，由人力資源部實施，QA監(jiān)控.風險評價風險降低回想跟蹤不接受 溝通： 信息搜集、評價、管理、調(diào)查、報告等

29、 工具： 問卷表、管理構(gòu)造圖、魚骨圖、FMEA等建立崗位職責和人員管理體系接受.4. 人員管理QA應設置專門的崗位擔任人員的質(zhì)量保證：人員數(shù)量人員質(zhì)量規(guī)范的制定人員表現(xiàn)的審查和評價培訓方案制定和執(zhí)行培訓師管理培訓效果評價人員偏向和培訓偏向相關文件和檔案管理.4. 人員管理人員數(shù)量對藥質(zhì)量量的影響新版GMP第18條企業(yè)該當配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)含學歷、培訓和實際閱歷的管理和操作人員人員數(shù)量缺乏會導致質(zhì)量目的難以實現(xiàn)人員數(shù)量能否足夠需求驗證或確認能否有人員承當偏向調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)質(zhì)量量回想、CAPA評價等“方案外的任務關鍵崗位能否有備用人員.4. 人員管理QA對人員質(zhì)量的管理：對一切關鍵人

30、員都要制定可接受規(guī)范：學歷知識閱歷年限才干體能在QA組織構(gòu)造設計和人力資源管理文件中，要制定關鍵崗位的人員質(zhì)量規(guī)范和監(jiān)控機制。確認初始的和繼續(xù)的培訓方案的適宜性：培訓的內(nèi)容、方式和方法評價培訓的效果有效性正式上崗的同意程序.4. 人員管理完善的培訓體系是提升人員質(zhì)量的關鍵，培訓體系的完善也應建立在風險管理的根底上：風險識別：人員差距技藝、知識、認識等風險分析：差距的危害分析風險評定：確定培訓需求和制定培訓方案風險降低：實施有效的培訓培訓師、培訓方式方法結(jié)果輸出：培訓記錄、報告風險評價和跟蹤：培訓效果調(diào)查和評價此流程也可代入ICH Q9的風險評價程序見以下圖.風險評價風險降低回想跟蹤不接受 溝通

31、： 信息搜集、評價、培訓師管理、調(diào)查、報告等 工具： 問卷表、管理構(gòu)造圖、魚骨圖、FMEA等培訓方案制定或修訂的啟動接受.4. 人員管理經(jīng)過差距分析和風險評價確定培訓需求：對照崗位闡明書和人員規(guī)范，定期核對和評價人員質(zhì)量：自我評價班組擔任人評價QA評價列出差距，確定哪些是風險最大的人員差距，起草評價報告，歸納出培訓需求此外，人員要素導致的偏向，需求經(jīng)過培訓糾正和預防只需來自于第一線的實踐培訓需求才干制定有針對性的培訓方案，并對培訓實踐效果進展評價.4. 人員管理影響培訓有效性的主要要素：培訓師：應建立培訓師檔案：誰是培訓師、資質(zhì)、培訓記錄和評價信息培訓師的培訓TTT：培訓的有效期培訓師的培訓效

32、果評價培訓的方式方法：宣講灌輸式：當前的主流培訓方式一對一或一對多輔導Coach：閱歷教授實踐操作培訓OJT：SOPs情景培訓：問題處理或案例討論自我培訓：指定目的自學，e-learning跟班培訓：工廠學校、培訓師跟隨其他方式：觀賞、研討會、客戶交流等.4. 人員管理培訓的效果評價：第一層級：參與培訓的人數(shù)和當場反響第二層級：考試的分數(shù)第三層級：培訓后的實踐效果第四層級：培訓所發(fā)明的效益第五層級：培訓對企業(yè)開展戰(zhàn)略和生存的影響.4. 人員管理小結(jié)：人員的監(jiān)視管理要預先識別人員操作能夠發(fā)生哪些錯誤，進展風險分析確定關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作，建立培訓和監(jiān)控措施對人員操作失誤或問題應按偏向報告

33、，并進展根本緣由調(diào)查，針對根本緣由制定預防措施定期進展人員差距分析，將關鍵差距納入培訓方案，并監(jiān)視實施要建立以風險為根底的培訓體系，對培訓做有效的監(jiān)視管理，提高培訓的針對性和有效性定期回想關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作的范圍，規(guī)范適宜性和監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)依然存在風險，應制定預防糾正措施.5. 廠房設備設備確實認、改造與維護廠房設備設備確實認：無論是驗證還是確認，都必需求預先設定可接受規(guī)范。因此，廠房和關鍵設備在設計確認之前必需經(jīng)過正式的風險評價程序識別一切影響GMP符合性和產(chǎn)質(zhì)量量的關鍵要素，設定控制范圍或控制規(guī)范URSURS應構(gòu)成正式文件，由質(zhì)量部門擔任人簽字同意。廠房設備設備確實認必

34、需符合URS，假設需求對URS進展修正應履行正式的變卦程序，并重新評價風險。特別是在廠房的設計階段，應預留充分的時間研討制定URS，與GMP專家、工藝設計專家協(xié)作進展廠房的“概念設計。應確定再確認周期，定期評價廠房設備設備確實認形狀。把GMP的符合性設計到廠房中.5. 廠房設備設備的改造與維護廠房設計和建造前對URS確實認：根據(jù)人流、物流、工藝流等進展風險分析，明確對廠房設計的設計需求，如：物流和人流減小污染昆蟲的控制措施防止混淆開放還是封鎖型的設備干凈區(qū)還是隔離技術公用的或分立的設備設備.5. 廠房設備設備的改造與維護廠房設計和確認：經(jīng)過危害分析識別特定的藥品消費對廠房設備的要求，即關鍵控制

35、點CCPs：對產(chǎn)質(zhì)量量特性的影響對消費工藝的影響適宜的評價工具：工藝圖流程圖HACCPFMEA以下主要以口服固體制劑消費廠房和設備為例，無菌制劑將在第七部分中涉及。.5. 廠房設備設備的改造與維護口服固體制劑廠房設計應思索到一切潛在風險，詳細制定用戶需求規(guī)范URS，例如：年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設備的要求工藝流程和詳細的技術處理方案公用設備或多用途設備、密閉設備或開放設備、一體化設備或分立設備，及設備的清潔驗證人流、物流，及能夠的交叉污染原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間每臺設備所需的體積、高度和所需的面積和空間每個房間的定義和需配套的公共設備資源空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織粉塵污染和捕塵消

36、費、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲和保送等.5. 廠房設備設備的改造與維護口服固體制劑消費如何減輕清潔驗證的壓力：采用分立設備的非公用廠房在變卦產(chǎn)品時較難經(jīng)過總殘留量不超越1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗證規(guī)范圖例：.5. 廠房設備設備的改造與維護運用IBC系統(tǒng)消費口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設備相比有明顯優(yōu)勢：提高消費才干和產(chǎn)質(zhì)量量減少粉塵和交叉污染風險提高可追溯性和過程控制才干更容易符合清潔驗證要求提高消費效率、節(jié)約本錢其他備選的廠房設計理念有：自動化控制系統(tǒng)重力流系統(tǒng)分別走廊系統(tǒng)巷導車搬運系統(tǒng).5. 廠房設備設備的改造與維護制藥設備展會上看到的國產(chǎn)IBC系列設

37、備：.5. 廠房設備設備的改造與維護自動化控制系統(tǒng)的例如用條碼系統(tǒng)進展過程控制：IBC清洗站.5. 廠房設備設備的改造與維護重力流、巷導車廠房系統(tǒng)的例如：.5. 廠房設備設備的改造與維護因此，在廠房改造/重建過程中，概念設計是重要步驟：概念設計由GMP專家和資深設計師承當，應在深化溝通根底上細化企業(yè)的URS，并在廠房的概念設計中得以實現(xiàn)。A. 概念設計：設計師是GMP專家和工藝專家，深化與企業(yè)溝通B. 施工設計：設計院的設計團隊將概念設計細化，轉(zhuǎn)化成施工圖C. 廠房建立：按照設計施工，企業(yè)監(jiān)視，做安裝確認、運轉(zhuǎn)確認時間資金AABBCC問題：中國95%以上的制藥廠房設計中沒有概念設計階段。.5.

38、 廠房設備設備的改造與維護廠房設備設備的維護：預防性維護是按照預先制定的程序?qū)S房設備設備采取的常規(guī)維修保養(yǎng)措施。非預防性維護源自于消費過程中發(fā)現(xiàn)的設備缺點或不良趨勢，應按照偏向調(diào)查程序?qū)Ω揪売蛇M展調(diào)查，并進展風險評價，必要時應制定相應的預防糾正措施預防性維護措施，并對其有效性進展跟蹤和審核。定期評價消費運轉(zhuǎn)過程中的質(zhì)量風險，有些消費操作中的識別的風險源自于廠房設備的不完善，可經(jīng)過廠房設備設備的改造提升消費工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)質(zhì)量量的穩(wěn)定性。.5. 廠房設備設備的改造與維護小結(jié)：廠房設備設備現(xiàn)場管理中常見的問題由于廠房設計過程中對URS的認識不全面，導致在藥品消費的現(xiàn)場管理中出現(xiàn)硬傷短少定期的設

39、備形狀回想，及設備的再驗證/確認的方案在消費運轉(zhuǎn)中，對出現(xiàn)的設備設備缺點不報告，或沒有記錄設備不具備的可驗證性或無法經(jīng)過驗證，例如關鍵的難清洗部位無法裝配清洗，分立的設備難以經(jīng)過清潔驗證等設備設備短少形狀標識或標識不明確短少預防性維修方案，或與設備效力商簽署的技術協(xié)議不符合要求.6. 倉儲與物料管理要對物料進展分類，以便區(qū)別管理：中心物料：具有生物活性的原料藥關鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝資料普通固體物料：普通化學物質(zhì)有機溶劑：同時能夠是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危險品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：標簽闡明書、文字包裝資料退貨和不合格品.6. 倉儲與物料管理關鍵物料：原料藥、部分

40、輔料和內(nèi)包裝資料為什么關鍵？以片劑為例對含量和雜質(zhì)含量的影響主要取決于原料藥中心物料對含量均一度的影響對原料藥分散度有影響的部分輔料對生物利用度的影響原料藥：粉體性質(zhì)、晶型輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度包裝資料的影響密閉度透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮.6. 倉儲與物料管理物料供應商的管理：對關鍵物料的供應商應執(zhí)行嚴厲的風險管理程序。運用風險管理程序確定關鍵物料的用戶需求規(guī)范URS，作為選擇合格供應商的規(guī)范。對關鍵物料的質(zhì)量檢測工程和方法進展風險評價，并與供應商簽署質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責任。應定期對關鍵物料供應商進展現(xiàn)場審計，根據(jù)風險分析制定現(xiàn)場審核表，并對現(xiàn)場審計員進展有效的培訓。

41、對關鍵物料應定期進展質(zhì)量回想分析，調(diào)查質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應及時調(diào)查，必要時應對供應商進展現(xiàn)場審計。.6. 倉儲與物料管理關鍵物料的風險管理：風險識別：根據(jù)制劑的特殊技術要求制定關鍵物料的“用戶規(guī)范風險評價：搜集資料，評價潛在風險，搜集的資料包括供應商資質(zhì)證明文件質(zhì)量規(guī)范與URS的差距供應商現(xiàn)場GMP審計報告起草風險為根底的審核清單其他：如原料藥雜質(zhì)檔案風險評定：供應商的同意或否決風險降低：關鍵工程的檢測，添加備用供應商等風險接受：合格供應商目錄的發(fā)放風險建立供應商檔案，定期對關鍵物料進展質(zhì)量回想審核.6. 倉儲與物料管理倉儲的現(xiàn)場管理，包括以下內(nèi)容：物料的接納：接納環(huán)境、物料核對和清

42、潔、物料接納檔案物料的貯藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制措施的有效性評價，相關設備的性能確認問題，門窗的管理物料的分區(qū)存放：留意高敏感藥物的隔離存放問題物料的標識：標識應跟隨每一個包裝物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題物料的發(fā)放：稱重的問題倉儲信息的記錄、歸檔和回想：倉儲信息應具備可回想性物料的運用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品的儲存環(huán)境.7. 消費工藝過程控制消費工藝的研發(fā)：首先建立產(chǎn)質(zhì)量量目的檔案QTPP, Quality Target Product Profile識別藥品的關鍵質(zhì)量特性CQAs研討原輔料成分的質(zhì)量特性選擇一種適宜的消費工藝，并設置關鍵工

43、藝參數(shù)CPPs制定適宜的質(zhì)量控制戰(zhàn)略研發(fā)資料向消費場地轉(zhuǎn)移之后，應進一步研討消費過程中能夠?qū)λ幤稢QAs產(chǎn)生影響的一切潛在要素。前期研發(fā)對工藝參數(shù)變化對產(chǎn)質(zhì)量量影響的認識越充分、越深化，消費過程中產(chǎn)生的工藝偏向和變卦就越少。.風險評價風險降低回想跟蹤不接受 溝通： 知識/閱歷/信息搜集共享、評價、調(diào)查、報告等 工具： 問卷表、工藝圖、設計圖、魚骨圖、FMEA等藥品研發(fā)工程的啟動接受.7. 消費工藝過程控制應建立不斷提高工藝控制程度的機制：工藝投入消費運轉(zhuǎn)之后，應定期對進展回想分析或產(chǎn)質(zhì)量量回想分析，發(fā)現(xiàn)消費工藝過程存在的問題和不良趨勢采用各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的偏離度，如采用工藝才干指數(shù)Cpk計算工

44、藝穩(wěn)定性，運用6 管理產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性要對關鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)質(zhì)量量的關聯(lián)絡進展分析每一次質(zhì)量回想應回想上一次質(zhì)量回想中制定的整改措施有效性和已接受的殘留風險.7. 消費工藝過程控制 工藝才干指數(shù)，Cp： 接受限制UCL - LCLCp = = 工藝才干 6* 6*3 sigma: Cp = = 1 6*12*6 sigma: Cp = = 2 6*：是計算出的工藝規(guī)范差.7. 消費工藝過程控制 工藝才干指數(shù)，Cpk： UCL - x Cpk = 3n UCL: 控制限制的上限 x ：可接受限制，目的值的平均值 n：是計算出的工藝規(guī)范差的50%Cpk 可顯示工藝平均值與目的值的接近程度.

45、7. 消費工藝過程控制1. 工藝顯示出嚴重風險，未得到控制2. 工藝未完全受控，但符合可接受限制3. 工藝處于良好的受控形狀，產(chǎn)品穩(wěn)定地到達高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL 工藝控制的目的和結(jié)果：.7. 消費工藝過程控制工藝受控的形狀大多數(shù)點落入中心線附近 68%的點在一個 以內(nèi)很少的點落入控制限制附近 5%的點處于第三個內(nèi)點在平均值在平均值兩側(cè)應到達平衡點應經(jīng)常跨越平均線假設總是處于一側(cè)那么構(gòu)成趨勢點應為隨機性表現(xiàn)方式 沒有趨勢、循環(huán)、聚集.7. 消費工藝過程控制小結(jié)：工藝驗證中存在的問題：很多企業(yè)短少驗證總方案VMP，或在VMP中沒有列出驗證對象和可接受規(guī)范的清單，沒有明確

46、驗證要到達的目的在三批工藝驗證之前，沒有對工藝影響要素進展充分的研討不能及時發(fā)現(xiàn)和改良消費工藝中存在的問題和不良趨勢，長期延續(xù)落后的工藝控制規(guī)程研發(fā)部門與消費、質(zhì)量部門短少溝通和協(xié)作，短少提升工藝控制程度的機制短少質(zhì)量風險認識和質(zhì)量風險的評價程序，該控制的沒有控制，而在不該控制的影響卻投入大量資源.8. 藥品消費環(huán)境的控制為什么需求對藥品消費環(huán)境進展控制？根據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌目的的相關測試報告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反響，如搶救不及時就能導致患者死亡現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗20支合格就可放行！776萬支/批產(chǎn)品中真實的不合格率

47、從20支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率從40支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%.8. 藥品消費環(huán)境的控制污染物從何而來？外部空氣中的塵埃顆粒操作人員產(chǎn)生的污染物：外部皮膚的脫屑每天24小時都在進展著0.3或更大的皮屑顆粒會以每分鐘10萬到1000萬的速率零落一個人的走動每分鐘會釋放5000個細菌，打一次噴嚏會產(chǎn)生100萬個細菌消費工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設備油漆，皮帶驅(qū)動，光滑油等交叉污染是污染的一種特殊類型.8. 藥品消費環(huán)境的控制污染源：物理包裝資料內(nèi)包裝資料，外包裝資料設備/設備/儀器廠房化學物質(zhì)起始

48、物料，設備微生物受控的或分級的區(qū)域人員/操作者頭發(fā)/行為水原水/純化水/注射用水.8. 藥品消費環(huán)境的控制為什么要控制塵埃顆粒？病毒 (0,006 m to 0,03 m)塵埃顆粒(0,5 m to 500 m)細菌 (0,2 m to 2 m)塵埃是微生物的攜帶者典型的塵埃顆粒與細菌、病毒的尺寸關系.8. 藥品消費環(huán)境的控制5m懸浮粒子的生物學風險：5m粒子能夠攜帶細菌，導致藥液的微生物污染。人體最小的毛細血管直徑為47 m，藥液中4m的微粒會阻塞肺、腎等重要臟器的毛細血管，構(gòu)成肉芽腫。 微循環(huán)和毛細血管網(wǎng)絡表示圖.8. 藥品消費環(huán)境的控制干凈室級別 +干凈室級別 +干凈室級別 +干凈室級別

49、 +消費環(huán)境的要求 治療學風險 固體制劑 液體、軟膏 無菌藥品、注射劑 包裝 消費.8. 藥品消費環(huán)境的控制新版GMP對各干凈度級別空氣懸浮粒子的規(guī)范：不同干凈度級別對應于不同的劑型和制藥工藝操作見新版GMP附件1，了解為按照質(zhì)量風險管理的原那么對環(huán)境風險進展分級。對于非腸道藥品的消費而言以上規(guī)范是強迫性的，與ISO14644-1和WHO GMP的分級規(guī)范一致。.8. 藥品消費環(huán)境的控制干凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)規(guī)范新版GMP附錄1：微生物污染的監(jiān)測應設置報警限alert limit和措施限acting limit的規(guī)范，并對消費場地周圍的空氣質(zhì)量趨勢進展監(jiān)測和評價WHO GMP指南。.8. 藥品

50、消費環(huán)境的控制歐洲/PIC/S標準ABCDABCDEFGH固體制劑的原料稱重X制粒、過篩、混合X壓片、膠囊填充、包衣、目檢X固體制劑的內(nèi)包裝X注射劑內(nèi)包裝材料的清洗X配液X注射劑的灌裝（*）XX注射劑的目檢X固體制劑的原料取樣X注射劑原料的取樣（*）X注射劑無菌原料的取樣X內(nèi)包裝材料的取樣X外包裝材料的取樣X庫房XQC實驗室X管理辦公室X微生物控制（*）X*：對于無菌檢驗如采用隔離操作臺時背景環(huán)境規(guī)范可為D級；*：對于細胞毒產(chǎn)品需求運用隔離器；*：B級區(qū)是A級區(qū)的背景。.8. 藥品消費環(huán)境的控制根據(jù)消費工藝、產(chǎn)品、設備、監(jiān)控和操作對消費區(qū)每個房間和區(qū)域進展環(huán)境風險分析，定義對HVAC系統(tǒng)的要求

51、，并預先設定各種參數(shù)的控制范圍和報警限制。新版GMP要求不同干凈級別的區(qū)域之間的壓差設置應在10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級干凈區(qū)之間的壓差應設定在15 Pa，且B級區(qū)與C/D級區(qū)之間的門必需求設置氣閘。A級區(qū)的送風必需保證層流，氣流速度應在0.36至0.54 m/秒WHO規(guī)范，必要時應設置隔離操作Isolator。A級區(qū)必需進展全過程動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)風險評價對在C/D級區(qū)的高風險操作也應進展動態(tài)監(jiān)測。.8. 藥品消費環(huán)境的控制雖然在過濾器的效能和干凈間的級別之間有很親密的聯(lián)絡，但是高效過濾器并不能保證房間的高干凈級別，由于房間的干凈級別受很多風險要素的影響，例如：氣流組織氣流速度和換氣次數(shù)排氣口的位置規(guī)劃和物品的安排人員和服裝設備并不都是為干凈環(huán)境中運轉(zhuǎn)而設計的良好的安裝和維護.8. 藥品消費環(huán)境的控制A/B級干凈區(qū)的壓差設置：.8. 藥品消費環(huán)境的控制門的大小不同的壓差（Pa）時的空氣外泄量（升/秒）51015202