心房顫動的藥物治療進展課件

1、中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 孫英賢心房顫動的藥物治療進展房顫發(fā)生率房顫是最常見的持續(xù)性心律失常，普通人群發(fā)生率1%-2%預計在未來50年至少增加2倍房顫的發(fā)生與年齡相關80歲：5%-15%40-50歲：0.5%Miyasaka et al, Circulation 2019; 114:119-125.房顫的危害死亡率：是竇性心律的2倍卒中：4-18倍心力衰竭：房顫患者30%心功能NYHA II-IV級，心衰患者中30%-40%有房顫心動過速性心肌病Percent of subject died in follow-upyearsBenjamin EJ, Circulation 2019; 946

2、10%30%50%01346527891070%Women, No AFMen, AFWomen, AFMen, No AFmenwomenOdds Ratio for Death1.2-1.81.5-2.2房顫的危害死亡率增加藥物治療維持竇律: “凈效應”有限Causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the AFFIRM trial. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17 (s2), S2-S6.房撲與房顫的治療房撲與房顫控

3、制心室率預防血栓藥物轉復維持竇律急性發(fā)作處理慢性處理射頻消融根治卒中和血栓栓塞危險分層的修訂John Camm, et al. Eur Heart J (2019) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278Sidney C. Smith, et al. Europace (2019) 8, 651745 危險因素2019ACC/AHA/ESC2019 ESC房顫指南CHADS2積分CHA2DS2VASc積分慢性心衰/左室功能障礙(C)11高血壓(H)11年齡75歲(A)12糖尿病(D)11卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)22血管疾病(V)/1年齡6574歲(A)/1性別(女性

4、)(Sc)/1最高積分69a：血管疾病包括心肌梗死、周圍動脈疾病、動脈雜音抗凝治療的修訂ACC/AHA/ESC 2019ESC 2019危險因素推薦CHA2DS2VASc評分推薦無危險因素阿司匹林81-325 mg qd0分阿司匹林75-325 mg qd或無抗栓治療(優(yōu)選)1個中度危險因素阿司匹林81-325 mg/d或 華法林(INR 2.0-3.0,目標 2.5)1分口服抗凝藥物(優(yōu)選)或阿司匹林75-325 mg qd任何高危因素或1 中度危險因素華法林(INR 2.0-3.0,目標 2.5)2分華法林(INR 2.0-3.0,目標 2.5)新型口服抗凝藥物（不測INR）Sidney

5、C. Smith, et al. Europace (2019) 8, 651745 抗凝藥物的選擇口服抗凝藥物(OAC)：維生素K拮抗劑(VKA)，INR2.0-3.0(目標2.5) 凝血酶抑制劑（達比加群酯）：RELY研究 Xa因子抑制劑（利伐沙班）：John Camm, et al. Eur Heart J (2019) doi: 10.1093/eurheartj/ehq2782019 ESC指南推薦：當需要口服抗凝治療時，達比加群酯可考慮作為VKA的替代治療低危出血風險(如HAS-BLES評分0-2)：達比加群酯 150mg bid 預防卒中和全身栓塞高于華法林，顱內出血率較低，主要

6、出血事件發(fā)生率相似高危出血風險(如HAS-BLES評分3)：達比加群酯 110mg bid 預防卒中和全身栓塞上療效與華法林相似，顱內出血和出血事件發(fā)生率均較低PETRO 研究與PETRO-EX研究提示，達比加群用于非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療有效性及安全性與華法令相當。達比加群是50余年來首個經過臨床研究證實較已有金標準（華法令）更安全、有效的心房顫動抗凝藥物。Dabigatran - 直接IIa抑制劑DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen維持竇性心律I類下列藥物均推薦維持竇性心律：胺碘酮、決奈達隆、氟卡胺、普羅帕酮、d,l

7、-索他洛爾在維持竇律中，胺碘酮較索他洛爾、普羅帕酮、氟卡胺、決奈達隆更有效，但由于其毒副作用，通常在其他藥無效或禁忌時再用嚴重心衰（NYHA III-IV）或近期不穩(wěn)定的NYHA II級患者，應選胺碘酮無明顯器質性心臟病，初始應選決奈達隆、氟卡胺、普羅帕酮和索他洛爾B受體阻滯劑應用于腎上腺素能AF的預防IIa類如一種抗心律失常藥物預防AF復發(fā)無效，可用另一種藥物為了減少非持久性AF患者入院和心血管危險因素，可用決奈達隆B受體阻滯劑可用于首發(fā)AF的節(jié)律控制IIb雙異丙吡胺可用于迷走性房顫III不推薦決奈達隆用于NYHA III-IV級或近期不穩(wěn)定的NYHA II級AF患者不推薦抗心律失常藥物用于

8、竇房結或房室結功能障礙患者，除非已有永久性起搏器維持竇律的藥物藥物劑量副作用ECG改變房室結延遲決奈達隆400mg bidNYHA III-IV或不穩(wěn)定心衰禁用與QT延長藥物合用慎重QT500ms輕度雙異丙比胺100-250mg tid禁用收縮性心衰，與QT間期延長藥物合用慎重QT500ms不影響氟卡胺氟卡胺緩釋片100-200mg bid200mg qdCcr25%不影響普羅帕酮普羅帕酮緩釋片150-300mg tid225-425mg bid冠心病、LVEF低下禁用有傳導系統(tǒng)疾病慎重QRS增寬25%輕度索他洛爾80-160mg bid左室肥大、心衰、QT延長、低鉀、 Ccr500ms胺碘酮

9、600mg qd 4周200mg qd與QT延長藥物合用慎重，與華法林、地高辛合用減量QT500ms輕度新型抗心律失常藥物 藥 物作 用 機 制Azimilide 阿齊利特Blocks /kr，/ksDronedarone 決奈達隆Blocks /kr，/ks，1Calcium channelsTedisamil 替地沙米Blocks /kr，/to，/KatpErsentilide 艾生利特Blocks /kr and 1Tercetilide 曲西利特Activates /NA-sBlocks /krAmbasilide 氨巴利特Blocks /kr，/ksAlmokalant 阿莫蘭特B

10、locks /krSematilide 司美利特Blocks /kr決奈達隆與胺碘酮的結構異同 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5胺碘酮 (MW=682)HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/決奈達隆(MW=593)CH3SO2NH甲磺?；鶊F碘碘無碘 半衰期短決奈達隆: 多重阻斷作用 Kathofer S, et al. Cardiovasc Drug Rev 2019;23:217-30 Wegener FT, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2019;17 Suppl 2:S17-20決奈達隆既可以控

11、制心律又可以控制心率 ，致心律失常作用很弱對離子通道的作用決奈達隆是一種多通道阻滯劑減少向內的電流：INa (對dV/dtmax的頻率依賴性抑制）、ICa,L和ICa,T抑制外向鉀電流：IK1、IKr、IKs、 IKur 、Isus、I K(ACh)以及起搏電流 If決奈達隆的細胞電生理特性與胺碘酮相似，但是在對離子電流產生的效應大小方面存在著差異。 電生理效應決奈達隆在改變心肌電生理特性和竇房結功能方面與胺碘酮相同。決奈達隆可引起QTc和動作電位時程有所延長，但遠沒有胺碘酮明顯。同時決奈達隆是一種非競爭性B腎上腺能受體拮抗劑，減慢心率，有輕度負性肌力作用，慎用于嚴重心功能不全。藥物代謝動力學

12、在正常進食狀態(tài)下，決奈達隆幾乎完全可吸收，首過效應剩余藥量：15。在肝臟被CYP3A4代謝在400 mgBID服藥后，穩(wěn)態(tài)半衰期范圍是27-31小時。在推薦的劑量400mgBID下，穩(wěn)態(tài)血漿濃度的平均時間是4-8天。決奈達隆的主要清除途徑為糞便排泄代謝產物（經過膽道排泄），而腎臟排泄是次要的，可升高血清肌苷，但對GFR無影響。標準給藥劑量可以應用在輕度或者中度肝臟受損的患者中，但是禁忌應用于嚴重的肝功能受損患者。DAFNE 研究目的：在實施了心臟電復律的房顫患者中對決奈達隆在維持竇性心律方面的最佳劑量進行評估。至少維持72小時的房顫患者被隨機化分組，接受400、600、800mgBID或安慰劑

13、治療。如果第五天患者心律還沒轉為竇律，則電復律，后繼續(xù)相同治療六個月。結論：決奈達隆在400mgBID的劑量下最有效（P=0.001，與安慰劑相比）。EURIDIS/ADONIS 研究目的：在住院之前3個月內出現房顫或房撲事件的患者中，對決奈達隆在維持竇律方面的有效性與安全性進行論證。試驗的終點：第一次房顫或房撲復發(fā)的時間?；颊呓邮軟Q奈達隆400mgBID或安慰劑治療（隨機化比例為2：1），維持12個月，兩個試驗各包括615名和629名患者。結 論治療組與安慰劑組比較EURIDIS試驗ADONIS試驗顯著降低了AF/Af第一次復發(fā)的危險性22%27.50%第一次復發(fā)AF/Af的中位時間延長2.

14、3倍2.7倍顯著延遲了第一次癥狀性AF/Af復發(fā)時間P=0.0055P=0.021第一次復發(fā)時，顯著降低心率（HR）102.3bpm（P0.001）116.6bpm (P=0.0009)ERATO 研究目的：對決奈達隆在控制心室率方面的有效性進行論證。入選的標準：持續(xù)性房顫超過6個月，靜息心室率80bpm。隨機分組，在標準治療（包括受體阻滯劑、地高辛、鈣拮抗劑）的同時接受決奈達隆400mgBID或者安慰劑的治療，治療持續(xù)6個月。174名患者入選此試驗,治療組85名，安慰劑組89名。結論與安慰劑相比，在第14天，決奈達隆顯著降低了基礎心室率的變化（降低了11bpm），且在以后的四個月依然保持。與

15、安慰劑相比，在第14天的此最大量運動和最大量運動期間，決奈達隆顯著降低了心室率（分別降低了23.4bpm和24.5bpm），而沒有對運動持續(xù)時間產生影響。 心室率控制有效Touboul P, EurHeartJ 2019;24:1481-7, Singh BN, NEJM 2019;357:987-99, Davy JM, AmHeartJ 2019;156:527.e1-9DAFNE(n=102)ERATO(n=174)EURODIS/ADONIS(n=1,237)p=0.0001p0.001p0.001Dronedarone (400 mg bid) versus placeboMean

16、change in ventricular rate during AF (bpm)p0.0001ERATO* (n=174)* Rate control during exercise決奈達龍對心率控制的作用在房顫房撲患者中的安全性從DAFE、EURIDIS、ADONIS和ERATO試驗的數據中可知：在決奈達隆400mgBID治療組中，出現不良事件與任何嚴重不良事件的患者百分比與安慰劑組相似。研究期間出現死亡的的百分比是相似的，在更高的劑量下沒有出現死亡事件。EURIDIS + ADONIS: 死亡率和心血管病住院率無統(tǒng)計學差異Singh BN, N Engl J Med 2019;358:

17、2678-87Number at risk:Placebo400 mg BID20058328409224470836878285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120HR= 0.80 (0.59 1.09)DaysCumulative IncidencePlacebo 400 mg BIDATHENA研究這個試驗包括了37個國家551個研究中心參加，這是一個雙盲隨機安慰劑對照的臨床試驗目的：在房顫或房撲高?；颊咧?，在預防心血管疾病住院或任何原因導致的死亡方面，決奈達隆400mg BID的有效性與安全性進行評估。共入選了4628例（決奈達隆組2301

18、例，安慰劑組2337例），進行了30個月，平均隨訪21個月。ATHENA: 決奈達龍使全因死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence (%)6121824300Placebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:16% reductionin relativerisk心血

19、管病死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:MonthsCumulative Incidence (%)612182430029% reductionin relativeriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03卒中發(fā)生率下降34Mean follow-up 21 5 months

20、012345PlaceboMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence (%)34% reductionin relativerisk結論：決奈達隆降低因心血管疾病住院或者死亡的發(fā)生率（主要終點事件降低了25%），全因死亡率降低了16%，降低心血管死亡率29%，不良事件與安慰劑組無差別。在中危、高危卒中的房顫患者中，決奈達隆降低卒中風險34%，延長第一次房顫房撲復發(fā)的時間25%。DIONYSOS研究此試驗是觀察決奈達隆和胺碘酮對維持房顫患者竇性心律的有效性與安全性隨機雙盲實驗。包括全球23個國家133個中心，國內11個中心參與這個研究，共入選

21、了505例，目前試驗已經完成。平均隨訪7個月。DIONYSOS: 房顫復發(fā)率高于胺碘酮DronedaroneAmiodaroneAF recurrence/drug discontinuation184141Recurrence of AF158107Premature drug discontinuation2634月Cumulative Incidence0.00.20.40.60.81.003691215Amiodarone DronedaroneHR=1.59 (1.28 1.98)P0.00136.5%24.3%復律后房顫的復發(fā)率，決奈達隆組高于胺碘酮組安全終點，即不良反映發(fā)生率，決

22、奈達隆組優(yōu)于胺碘酮組20%另外，沒有觀察到胺碘酮樣器官毒性，特別是在甲狀腺與肝臟水平上。決奈達隆治療組的“血肌酐增加”的發(fā)生率高于安慰劑組，分析認為血肌酐增加的機制很可能是決奈達隆與腎小管肌酐的分泌發(fā)生了競爭，這種增高并不是由于腎臟功能的衰退所致。ANDROMEDA 研究此雙盲試驗目的是對決奈達隆400mgBID在預防由于心力衰竭惡化而導致的死亡或住院治療方面的潛在臨床受益與安慰劑進行比較。計劃入選1000名嚴重心衰患者，心功能III或IV級，EF小于35%，隨訪12個月。試驗進行后的的第7個月，由于決奈達隆治療組的患者中出現死亡事件的數目大于安慰劑組，研究被提前終止。治療組比安慰劑組的死亡發(fā)

23、生率明顯增高，主要原因為充血性心力衰竭的惡化。 決奈達隆不適用與嚴重的心力衰竭患者。ANDROMEDA 研究結論總 結決奈達隆是一種即將上市的III類抗心律失常藥物研究結果表明決奈達隆對房顫和房撲患者的竇律維持是有效的，但并不優(yōu)于胺碘酮，低于臨床期望，但是決奈達隆用藥安全性明顯優(yōu)于胺碘酮，副作用較少，沒有器官毒性作用。明顯下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。在重度心衰患者中不適用。因此，決奈達隆依然不能完全替代胺碘酮。關于決奈達隆的認識與臨床益處還需進一步研究多通道阻斷、心房選擇性藥物Vernakalant (RSD-1235)特點心房高選擇性兼具鉀及鈉通道的阻斷劑目前FDA已批準其用于急

24、性房顫的轉復禁忌癥：近期發(fā)生的心肌梗死進展的充血性心力衰竭阻塞性心臟疾病低血壓Vernakalant 延長心房不應期 人EP檢查：100bpm起搏4 mg/kg100 bpm pacing*010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P 100IK1 100Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2019For AF 7 days and AFL: 8% and 2.5% Vernakalant: ACT 1Phase 3 cardioversion studyN=226, AF 3 h-7 dN=11

25、6, AF 3-45 dN=62, AFLRSD1235 3 + 2 mg/kg vs placebo1o EP: cardioversion within 90 min0204060801000204060Time (min)AF Termination (%)Vernalkalant (n=145)Placebo (n=75)52%4%Roy D, et al. Circulation 2019, 117:1518-25No drug related torsades de pointesACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial II主要目的： 評

26、價外科CABG及瓣膜術后患者應用 vernakalant 轉復房性心動過速(AFL/AF)的成功率ACT IV 167patients51%,14mim轉律后竇性心律維持率Patients, %AF/AFL(n=48)*隨訪給予中央心電監(jiān)護心電圖波形回顧.34/4834/4871%71%0102030405060708024 Hours7 DaysVernakalant（3mg/kg）房顫持續(xù)時間較短的患者（3h-7d）Vernakalant與安慰劑相比轉復房顫的成功率為52% ：4%房顫持續(xù)時間較長的房顫（8d-45d）其轉復率明顯下降，與安慰劑比成功率為8%：0%外科CABG及瓣膜術后患者

27、應用 vernakalant 轉復房性心動過速(AFL/AF)的成功率與安慰劑相比為：45%：15%樣本量小有待進一步循證醫(yī)學證據多非利特只作用于快激活的延遲整流鉀電流（IKr）轉復房顫效果差15-19% 減少新發(fā)房顫，并增加原有房顫轉復成功率口服給藥，劑量依賴致心律失常，尖端扭轉性室速。服藥一周內阿齊利特同時阻斷延遲整流鉀電流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分無逆向使用依賴性，抗心律失常作用不會隨心率增加而喪失具有良好的安全性和耐受性尖端扭轉性室速發(fā)生率低伊 布 利 特多通道阻斷劑伊布利特抑制復極時快速激活延遲整流性K+外流（Ikr）。Ikr是細胞復極的主要離子流伊布利特促進平臺期緩慢

28、Na內流 伊布利特促進L型Ca2+通道介導的Na+內流 延長動作電位時程、QTc間期及有效不應期 J Pharmacol Exp Ther, 2019；286(1): 9-22 Cardiovasc Pharmacol, 2019；25, 336-340 細胞電生理作用 心臟電生理作用 對心房和心室肌作用的比較 心房肌的有效不應期延長90110 心室肌的有效不應期延長1020% 心房水平，其作用與頻率無相關性 心室水平，其作用與頻率呈負相關 Pharmacol Exp Ther ,2019；285(1):135142 Pace. 2019; 24: 816-823 伊布利特對近期房撲房顫療效明

29、顯序號出處例數心律失常持續(xù)時間給藥劑量方法轉復率嚴重的不良反應房顫房撲4VanderLugt JTCirculation3021小時3天安慰劑204IB組1.8發(fā)生PVT，安慰劑組為1.3%0.25mg2856 0.5mg4261 1mg4478 Circulation, 2019；100: 369375 轉復率TEDISAMIL(鉀通道阻滯劑)早期快速復極Ito與Ikr離子流阻滯劑有抗缺血作用，心肌缺血患者適用靜注0.3mg/kg使心率減慢12%，伴QT，這一作用在心房增頻起搏時減弱對左室心肌復極與不應期作用呈逆向應用依賴性延長。三期臨床試驗房顫成功轉復率（男性）三期臨床試驗房顫成功轉復率（

30、女性）女性效果差于男性，且無大劑量組療效評價決奈達隆-小結決奈達隆是一種即將上市的III類抗心律失常藥物研究結果表明決奈達隆對房顫和房撲患者的竇律維持是有效的，但并不優(yōu)于胺碘酮，低于臨床期望，但是決奈達隆用藥安全性明顯優(yōu)于胺碘酮，副作用較少，沒有器官毒性作用。明顯下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。在重度心衰患者中不適用。因此，決奈達隆依然不能完全替代胺碘酮。關于決奈達隆的認識與臨床益處還需進一步研究Vernakalant (RSD-1235)特點心房高選擇性兼具鉀及鈉通道的阻斷劑目前FDA已批準其用于急性房顫的轉復禁忌癥：近期發(fā)生的心肌梗死進展的充血性心力衰竭阻塞性心臟疾病低血壓Vernakalant 延長心房不應期 人EP檢查：100bpm起搏4 mg/kg100 bpm pacing*010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P0.05 vs. baseli