從骨關(guān)節(jié)炎指南的變遷看nsaids在oa治療中的意義教學(xué)課件醫(yī)學(xué)

1、嘉興一院風(fēng)濕科 張 斌2019.6從骨關(guān)節(jié)炎指南的變遷看NSAIDs在OA治療中的意義癥狀關(guān)節(jié)疼痛及壓痛關(guān)節(jié)腫大晨僵關(guān)節(jié)摩擦音（感）關(guān)節(jié)活動受限骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)疾病。以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。與衰老、炎癥等有關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎炎癥實驗室檢查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高X線：軟骨下骨質(zhì)硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成痛骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)會2019.IL-1在OA發(fā)病機制中起重要作用骨關(guān)節(jié)炎治療目標：減輕疼痛，改善功能。大部分干預(yù)會有一些潛在的不良反應(yīng)，尤其是介入或手術(shù)治療。應(yīng)盡量采取不良反應(yīng)發(fā)生率低的治療方式以降低風(fēng)險，改善療效和醫(yī)患關(guān)系。骨

2、關(guān)節(jié)炎(膝)指南在不斷更新201920192019201920192019OARSINICEAAOSEULARACREULAR中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會2019年5月，美國骨科醫(yī)師學(xué)會（AAOS）基于現(xiàn)有科研和臨床研究的系統(tǒng)性評價，在綜合多方意見基礎(chǔ)上，對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）指南進行了更新。本次更新是繼2019年AAOS的OA第一版指南發(fā)布后的首次更新，其中提出了頗多顛覆臨床觀念的建議，成為2年來臨床醫(yī)生討論和爭議的熱點。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）OA治療指南在2019年發(fā)布后，于2019年進行了更新。NICE指南在很多觀點上與AAOS不謀而合。6美國骨科醫(yī)師學(xué)

3、會（AAOS）發(fā)布第二版膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療指南美國骨科醫(yī)師學(xué)會（AAOS）成立于1933年，會員分布于世界各地，均為骨科醫(yī)生。AAOS年會開辦學(xué)術(shù)活動和教學(xué)課程，涉及范圍極為廣泛，是世界上規(guī)模最大的骨科會議AAOS雜志為美國骨科醫(yī)師學(xué)會官方雜志2019年5月18由AAOS董事會審議通過：AAOS繼2019年發(fā)表第一版膝關(guān)節(jié)治療指南后，于2019年9月在AAOS雜志線發(fā)表第二版指南J Am Acad Orthop Surg. 2019 Sep;21(9):577-9. doi: 10.5435/JAAOS-21-09-577./content/21/9/571.short膝關(guān)節(jié)

4、骨關(guān)節(jié)炎治療詢證指南第二版 指南中術(shù)語含義的變化 指南中膝OA藥物治療建議的變化 為什么強烈推薦使用NSAIDs治療膝OA 備受爭議的氨基葡萄糖AAOS版第一版指南中某些治療意見為“不推薦”時是暗示其可能“有害”。新版指南中的“不推薦”和“不建議”僅是暗示該條款臨床有效性的證據(jù)不足。本指南中推薦級別為“強”的條款指支持該治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量等級很高“中等”指該治療帶來的益處超過潛在的損害如果潛在的損害明顯超過治療的益處則為中度不推薦“專家共識”指盡管沒有相關(guān)符合本指南的研究證據(jù)，但專家們認為該項治療有益。“不確定”指目前沒有相關(guān)證據(jù) “條件”推薦或不推薦：例如“減少體重”對于BMI25的癥狀

5、性膝關(guān)節(jié)炎患者建議減肥推薦等級為中等 AAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryA

6、AOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practic

7、e Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline Summary 指南中術(shù)語含義的變化 指南中膝OA藥物治療建議的變化 為什么強烈推薦使用NSAIDs治療膝OA 備受爭議的氨基葡萄糖所有版本中均強調(diào)改變生活和鍛煉方式的重要性新版中放在首要位置 2019 EULAR對膝骨關(guān)節(jié)炎患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對膝骨關(guān)節(jié)炎患者）對乙酰氨基酚是首先嘗試使用的口服鎮(zhèn)痛藥物，如果成功的話，首選長

8、期口服鎮(zhèn)痛藥物對乙酰氨基酚治療無反應(yīng)的患者應(yīng)當考慮NSAIDs。對于胃腸道風(fēng)險增加的患者，應(yīng)當應(yīng)用非選擇性NSAIDs和有效的胃保護劑，或選擇性COX-2抑制劑應(yīng)用NSAIDs，包括COX-2選擇性抑制劑存在禁忌癥，無效和/或耐受差的患者，阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合對乙酰氨基酚是有用的選擇SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸鹽，硫酸軟骨素，ASU，雙醋瑞因和透明質(zhì)酸）有改善癥狀的作用，可能調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效皮質(zhì)類固醇的適用于膝關(guān)節(jié)疼痛突然加劇，尤其是伴有積液的患者Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2019 Dec;62(12):1145-55.中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南對

9、藥物治療的推薦：2019-10藥物治療推薦藥物控制癥狀的藥物口服藥對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、阿片類藥物注射藥糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸、NSAIDs局部外用藥NSAIDs、辣椒堿骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥及軟骨保護劑氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因、多西環(huán)素、雙磷酸鹽、維生素A、C、E、D中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2019;14(6):416-419.中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會.骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2019年版). 中華骨科雜志. 2019;27(10):793-796. 2019 ACR對膝骨關(guān)節(jié)炎患者藥物治療的推薦有條件的推薦應(yīng)用對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、

10、局部應(yīng)用NSAIDs、曲馬多、關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、局部應(yīng)用辣椒素關(guān)節(jié)腔應(yīng)用透明質(zhì)酸、度洛西汀、阿片類鎮(zhèn)痛藥有條件的推薦不能應(yīng)用無推薦Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Apr;64(4):465-74.2019 AAOS對OA患者藥物治療的推薦推薦內(nèi)容（針對癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者）推薦等級不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素強烈推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬多強烈既不贊成也不反對他們使用對乙?；印⑵愃幬镆约捌渌?zhèn)痛處理不確定既不贊成也不反對他們使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素不確定不建議使用透明質(zhì)酸

11、強烈既不贊成也不反對他們使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生長因子和/或富血小板血漿不確定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2019 NICE對OA藥物治療的推薦（1）治療類別推薦內(nèi)容營養(yǎng)藥品OA的治療不能使用氨基葡(萄)糖或軟骨素產(chǎn)品口服鎮(zhèn)痛藥除核心治療外，醫(yī)療人員應(yīng)當給予對乙酰氨基酚緩解疼痛；可能需要規(guī)律的服用。在應(yīng)用口服NSAID、COX-2抑制劑或阿片類藥物前應(yīng)當考慮對乙酰氨基酚和/或局部N

12、SAID。如果對乙酰氨基酚或局部應(yīng)用NSAID不足以緩解OA患者的疼痛，應(yīng)當考慮加用阿片類鎮(zhèn)痛藥。應(yīng)當考慮評估風(fēng)險和獲益，尤其是在老年患者中局部治療對膝或手骨關(guān)節(jié)炎患者而言，除核心治療外，考慮應(yīng)用局部NSAIDs緩解疼痛。在口服NSAIDs，COX-2抑制劑或阿片類藥物前應(yīng)當考慮應(yīng)用局部NSAIDs和/或乙酰氨基酚局部應(yīng)用辣椒素應(yīng)被視為膝或手骨關(guān)節(jié)炎核心治療的一種輔助不能使用發(fā)紅劑治療骨關(guān)節(jié)炎NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adul

13、ts（Issued: February 2019）2019 NICE對OA藥物治療的推薦（2）治療類別推薦內(nèi)容NSAIDs和高選擇性COX-2抑制劑對乙酰氨基酚或局部應(yīng)用NSAIDs緩解OA患者的疼痛無效時，應(yīng)當考慮應(yīng)用口服NSAID/COX-2抑制劑替代對乙酰氨基酚或局部應(yīng)用NSAID不能完全緩解OA患者的疼痛時，應(yīng)當在對乙酰氨基酚基礎(chǔ)上加用口服NSAID/COX-2抑制劑應(yīng)用最低有效劑量的口服NSAID/COX-2抑制劑治療盡可能短的時間當采用口服NSAID/COX-2抑制劑治療時，首選標準NSAID或COX-2抑制劑（不是依托考昔 60mg）。在每個病例中，需要共同處方PPI（質(zhì)子泵抑制

14、劑），選擇一個最低成本的PPI關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療對緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的中重度疼痛而言，關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇應(yīng)被視為核心治療的一種輔助不能應(yīng)用關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療OANICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2019） 指南的不完全一致皮質(zhì)類固醇膝部注射 ACR條件性推薦；AAOS折中； OARSI無合并癥時使用透明質(zhì)酸的應(yīng)用 ACR、OARSI不明確；AAOS反對NSAIDs的應(yīng)用 ACR、OARS

15、I條件性推薦；AAOS強烈推薦軟骨素的應(yīng)用 ACR不推薦；AAOS不建議使用；OARSI不確定指南對骨關(guān)節(jié)炎患者藥物治療推薦變遷2019EULAR中國指南2019ACR2019 AAOS2019 NICE2019 OARSI口服或局部使用NSAIDs對乙酰氨基酚曲馬多*-*阿片類藥物氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及OA指南對氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素的推薦2019 OARSI2019 NICE2019AAOS2019 ACR中國指南2019EULAR：推薦； ：不推薦；

16、：不確定； -：未提及？為什么在最新發(fā)表的指南中，均不推薦氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素？氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能有效減少膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC疼痛評分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2019 Feb 23;354(8):795-808.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關(guān)節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者。氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能改善

17、膝骨關(guān)節(jié)炎患者的功能安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC功能評分和基線相比的變化Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2019 Feb 23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.03一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關(guān)節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者。 指南中術(shù)語含義的變化 指南中膝OA藥物治療建議的變化 為什么強烈推薦使用NSAIDs治療膝OA 備受爭議的氨基葡萄糖 OA指南對NSAIDs的推薦2019 OARSI2019 NICE20

18、19AAOS2019 ACR中國指南2019EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么指南一致推薦NSAIDs？ AAOS推薦NSAIDs治療OA的支持證據(jù)研究終點指標19項安慰劑對照研究3個高質(zhì)量（strong）14個中質(zhì)量（moderate）202個終點指標171個有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.Meta分析顯示口服NSAIDs可以改善O

19、A患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition. AAOS推薦COX-2抑制劑治療OA的支持證據(jù)支持證據(jù)126個終點指標（和安慰劑對照）114個有利于COX-2抑制劑The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guidelin

20、e. 2nd edition. 薈萃分析顯示COX-2抑制劑治療髖和/或膝骨關(guān)節(jié)炎有效Lee C, et al. Arthritis Rheum. 2019 Aug 15;53(4):510-8.注：研究納入了其他COX-2抑制劑，在此只列舉了celecoxib的meta分析圖每例骨關(guān)節(jié)炎患者平均每月復(fù)發(fā)次數(shù)42%P60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs*6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對3293名需要使用NSAIDs治療的骨關(guān)節(jié)炎患者進行胃腸道風(fēng)險評估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險分為3級胃腸道風(fēng)險分級：高風(fēng)險：有胃腸道出

21、血史、使用抗凝劑或存在3種右表中的危險因素中等風(fēng)險：具備右表中任何1項危險因素低風(fēng)險：不具備右表中任何危險因素Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2019;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡羅昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2種NSAIDs ：可包括低劑量阿司匹林 抗凝劑：為華法林或雙香豆素使用NSAIDs前應(yīng)先評估胃腸道風(fēng)險 指南中術(shù)語含義的變化 指南中膝OA藥物治療建議的變化

22、 為什么強烈推薦使用NSAIDs治療膝OA 備受爭議的氨基葡萄糖1促合成作用軟骨基質(zhì)生物合成的底物，促進軟骨細胞的生物合成和細胞外沉淀1,2；提高人軟骨細胞合成蛋白聚糖的基因表達3,4；2抗分解作用抑制軟骨基質(zhì)分解酶活性(基質(zhì)降解酶、膠原酶、磷脂酶A2、軟骨蛋白聚糖酶)5-6；增加軟骨細胞對纖維連接蛋白的親和力7；3抗炎作用降低關(guān)節(jié)滑液內(nèi)IL-1水平8抑制前列腺素類物質(zhì)合成9-10抑制氧自由基生成9-10抑制溶酶體酶活性9-10抑制NO合成11Source: 1 Pharmacol Res Commun, 1978; 10: 557569; 2 Osteoarthritis Cartilage

23、,2019; 6: 427434 3 Osteoarthritis Cartilage, 2000; 8:207212 4 Osteoarthritis Cartilage, 2019; 5: 72 5 Arthritis Rheum, 2019; 42: S253 6 Biochem J, 2019; 335: 59-66 7 Osteoarthritis Cartilage; 2019; 6: 393399 8 XIV European League against Rheumatism Congress, Glasgow, June 2019 9 Arzneimittelforschun

24、g, 1991; 41: 157161 10 Arzneimittelforschung, 1991; 41: 542545 11 Osteoarthritis Cartilage; 2019; 6: 393399硫酸氨基葡萄糖藥理作用BRUYERE O,PAVELKA K,ROVATIL C,et al,Glucosam ine sulfate reducesosteoarthritis progression in postmenopausal women with knee osteoarthritis：evidence fron two 3-year studiesJ.Menopaus

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29、斷骨關(guān)節(jié)炎的進展。1.Reginster Y-J et al ，Long-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled, clinical trial ，The Lancet, Vol357, Jan 27, 2019, P251-2562.A 3-year Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study，Arch Intern Med.2019:162:2113-2123不支持硫酸氨基葡

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