出凝血性疾病研究進展內(nèi)科學進展

1、關(guān)于出凝血性疾病研究進展內(nèi)科學進展第一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病分類 Classification of Hemorrhagic Disorders一、血管壁異常先天性或遺傳性遺傳性出血性毛細血管擴張癥獲得性過敏性紫癜結(jié)締組織病感染第四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病分類 Classification of Hemorrhagic Disorders二、血小板異常血小板數(shù)量減少骨髓抑制ITPDIC脾功能亢進血小板質(zhì)量異常遺傳性血小板無力癥巨大血小板綜合癥獲得

2、性抗血小板藥物第五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病分類 Classification of Hemorrhagic Disorders三、凝血異常遺傳性血友病A血友病B其它遺傳性凝血因子缺乏癥獲得性 重癥肝病Vit K缺乏癥尿毒癥第六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病分類 Classification of Hemorrhagic Disorders四、抗凝及纖溶異常主要為獲得性疾病肝素過量華發(fā)林過量獲得性血友病毒蛇咬傷溶栓過量第七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病分類 Classification of Hemorrhagic Diso

3、rders五、復合性止血機制異常先天性或遺傳性血管性血友病（von Willebrend Diseases, vWD）獲得性彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation,DIC）第八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月血栓栓塞性疾病的定義和分類血栓形成導致血管栓塞動脈血栓與靜脈血栓易栓癥：指某些遺傳性或獲得性危險因素導致止血機制異常而發(fā)生血栓栓塞性疾病 第九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 血 管 壁 損 傷 血管 收縮 膠原 釋放組織因子 內(nèi)源性凝血途徑 X 外源性凝血途徑 血小板 粘附、聚集 Xa 凝血酶原(II) 凝血 酶

4、(IIa) 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （紅色血栓）第十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月問題一？血管內(nèi)皮細胞受損后在止血過程中發(fā)揮什么作用？von Willebrand Factor, vWF 血管性血友病因子 血小板粘附Tissue Factor,TF 組織因子啟動外源性凝血系統(tǒng)Collagen 膠原啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)Thrombomoduline,TM 血栓調(diào)節(jié)蛋白 啟動蛋白C 抗凝系統(tǒng)一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET) 第十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月問題二？血小板在止血過程中發(fā)揮什么作用？Platelet membrane glycoprotein

5、 Ib(GPIb)血小板膜糖蛋白Ib 血小板粘附Platelet membrane glycoprotein (GpIIb/IIIa)血小板膜糖蛋白IIb/IIIa 血小板聚集Thrombozane A2 (TXA2)血栓素A2 釋放反應(yīng)使血管收縮、血小板誘聚Platelet Factor 3 (PF3) 血小板3因子 提供凝血反應(yīng)界面 直接啟動內(nèi)源系統(tǒng)第十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月問題三？凝血因子的激活(種類、合成部位、與維生素K的關(guān)系、穩(wěn)定性)凝血反應(yīng)(瀑布學說、系列性酶促反應(yīng)過程、最終產(chǎn)物）凝血因素在止血中如何發(fā)揮作用？第十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月凝

6、血瀑布血管損傷組織因子因子VIIa因子 VIIa / TFCa2+Factor X因子Xa凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白交聯(lián)的纖維蛋白因子XIIIa因子 XIIIFactor IXa因子 VIIIa Ca2+ PL因子VIII因子 Va Ca2+ PLFactor V因子 XIa因子 XICa2+Factor IXFactor X因子 XII凝血酶凝血酶原Ca2+纖維蛋白因子 IX內(nèi)源性途徑 外源性途徑因子 VIIFactor IXa因子 Xa第十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月問題四？抗凝與纖維蛋白溶解機制在生理狀態(tài)下如何發(fā)揮作用？抗凝系統(tǒng)的組成及作用Antithrombin(AT-)

7、 抗凝血酶Protein C Protein S 蛋白C、蛋白S系統(tǒng)Tissue Factor Pathway Inhibitor （TFPI） 組織因子途徑抑制物Heparin 肝素第十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月IIVIIaIIICa2+XaXIa內(nèi)源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血與抗凝系統(tǒng)組織因子途徑 抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIa IXa XaXIa XIIa蛋白C蛋白STMV VIIIXa第十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 AT

8、（抗凝血酶）主要抗凝作用 AT為主要的生理性抗凝劑（約占血漿生理性抗凝活性物質(zhì)的75），Mr60000，主要功能是滅活絲氨酸蛋白酶。 FXII FXI AT FXa FIXa FIIa XII XIIa XI XIa IX IXa-Ca 2+ VIII Ca 2+磷脂 X Xa V- Ca 2+ 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白第十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 肝素的抗凝作用機制抗凝血酶肝素賴氨酸結(jié)合點 47,125,136活化的絲氨酸結(jié)合點活化的精氨酸結(jié)合點Arg393-Ser394戊聚糖區(qū)凝血酶第十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝與纖維蛋白溶解機制纖維

9、蛋白溶解系統(tǒng)組成與激活纖溶酶原與纖溶酶纖溶酶原激活物與抑制物纖維蛋白原與纖維蛋白降解產(chǎn)物原發(fā)性纖溶與繼發(fā)性纖溶第十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 纖溶系統(tǒng)的組成與作用纖維蛋白原凝血酶(IIa)纖維蛋白單體纖維蛋白肽A、B纖維蛋白多聚體XIIIXIIIa交聯(lián)的纖維蛋白多聚體纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP） D-二聚體a2-抗纖溶酶(-)tPA,uPA (+) PAI(-)第二十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月血栓纖溶酶纖溶酶tPAtPAtPA纖溶酶原激活抑制物抑制物 血管內(nèi)皮交聯(lián)纖維蛋白釋放可溶性 FDP 降解 肝代謝PAI纖維蛋白溶解 (示意圖)2-PI第二十一

10、張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病常用的實驗室檢查篩選試驗Blood Platelet Count(BPC) 血小板計數(shù)Prothrombin Time(PT) 凝血酶原時間Activated Part Prothrombin Time (APTT) 部分活化的凝血酶原時間Thrombin Time(TT) 凝血酶時間Fibrinogen(Fg) 纖維蛋白原含量第二十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月凝血酶原時間PT 外源凝血因子及相關(guān)抑制物的過篩試驗，監(jiān)控口服抗凝治療的主要手段?；罨糠帜蠲笗r間APTT內(nèi)源凝血系統(tǒng)篩選試驗.凝血因子VIII：C、IX:C、XI

11、:C、V:C、VII:C、X:C活性了解各因子活性。 纖維蛋白原Fg溶栓治療監(jiān)測指標之一. 一般凝血試驗第二十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月常用凝血試驗XI、 IX IXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性途徑外源性途徑TFPITFPIvWF +VIIITFPI,組織因子途徑抑制物; vWF, von Willebrand 因子 PTAPTTFIBTTVIII第二十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月APTT , PT結(jié)果的分析 APTT(N) PT(A)APTT(A) PT(A)APTT(A) PT(

12、N)APTT(N) PT(N)因子XIII缺乏因子XIII定性陽性 共同途徑 X,V,II,I缺陷 抗凝物質(zhì)內(nèi)源途徑缺陷無出血因子XII,PK缺乏有出血因子VIII、IX、XI缺乏外源途徑缺陷因子VII缺乏第二十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月出血性疾病的常用實驗室檢查確診試驗 血管異常：毛細血管鏡、vWF抗原含量 血小板異常：血小板功能、血小板相關(guān)抗體(PAIg) 凝血異常：糾正試驗、因子活性檢測抗凝異常：AT、PC、PS、ACA、LA、 :C抑制物 纖溶異常：FDP、D二聚體第二十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗凝功能測定 抗凝血酶ATIII活性和抗原蛋白C、蛋白

13、S活性測定 組織因子途徑抑制物TFPI凝血酶原片段12凝血酶抗凝血酶復合物TAT 凝血因子活化的標志物 第二十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月纖溶功能測定 組織型纖溶酶原激活劑（tPA）測定 尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）測定 纖溶酶原抑制劑（PAI）檢測 D二聚體定量測定第二十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月特殊實驗 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析 氨基酸測序 基因分析第二十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷步驟 1、是否屬于出血性疾病？ 2、分型血管、血小板異常， 還是凝血障礙或其他疾?。?3、分類哪一環(huán)節(jié)異常？ 4、病因先天性？獲得性？第三十張，PPT共六十五頁，

14、創(chuàng)作于2022年6月常見出血性疾病的臨床診斷類別 型 型 血管性疾病 血小板疾病 凝血障礙性疾病性別 女性多見 女性多見 男性相對多見陽性家庭史 較少見 罕見 多見 皮膚紫癜 常見 多見 罕見 大塊瘀斑 罕見 多見 可見 關(guān)節(jié)腔出血 罕見 罕見 多見 內(nèi)臟出血 罕見 常見 常見 月經(jīng)過多 少見 多見 少見手術(shù)或外傷 少見 可見 多見 后滲血不止第三十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月血小板計數(shù)正常束臂試驗vWF:Ag血管性紫癜vWD遺擴血小板功能血小板無力癥巨大血小板綜合癥減少骨髓PAIg等血小板生存時間ITP、TTPDIC、SLE、脾亢巨核減少巨核增生再障骨髓衰竭第三十二張，PPT

15、共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月PT、APTTPT(+)APTT(-)PT(-)APTT(+)PT(+)APTT(+)VII :CFVII缺乏癥、華發(fā)林過量、肝病 VIII:CIX:CXI:C 血友病遺傳性獲得性TT、Fg纖維蛋白原減少或異?？鼓镔|(zhì)存在SLEDIC第三十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易 栓 癥Thrombophilia第三十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 定義 血栓形成傾向 分類 遺傳性 獲得性第三十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性易栓癥(為單一凝血成分含量或活性改變所致的血栓性疾?。┮弧⑦z傳性 AT缺陷癥 PC缺陷癥 PS缺陷癥

16、 FV Leiden 異常纖維蛋白原 凝血酶原G20210A 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第三十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性易栓癥二、獲得性/遺傳性 F VIII升高 纖維蛋白原升高 高同型半胱氨酸血癥第三十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性易栓癥三、遺傳可能 富組氨酸糖蛋白血癥 肝素輔因子II 纖溶酶原 tPA缺陷癥 PAI-1增多癥第三十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥的流行病學調(diào)查西方國家, AT、PC和PS 三種天然抗凝蛋白缺陷的人群檢出率低于1%。2006年國內(nèi)4家單位聯(lián)合進行了遺傳性易栓癥人群調(diào)查，初步證實國內(nèi)AT、PC和PS缺乏的人群檢出

17、率分別為21.26%、11.06%和11.2% ，均高于西方人群。第三十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥的流行病學調(diào)查天然抗凝蛋白缺陷的雜合子發(fā)生血栓的危險性比正常人高約10倍，以AT缺陷的危險性最高?？鼓鞍椎娜毕菘赡苁莵喼奕朔N最常見的遺傳性易栓因素。（不少文獻稱在漢族DVT患者中抗凝蛋白缺陷的檢出率高達50% ，以PS缺陷為主，與日本、韓國、泰國等亞洲國家的報道相似。）2006年北京協(xié)和醫(yī)院對近11年來672例靜脈血栓住院病例進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗凝蛋白缺陷的檢出率以PC缺陷和PC、AT聯(lián)合缺陷為主。第四十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥的流行病學調(diào)查FL

18、eiden是高加索人群中最常見的遺傳性易栓缺陷，但在亞洲人群中極少見。凝血酶原20210A（由于凝血酶原第20210位的核苷酸發(fā)生了突變GA，生成了異常凝血酶原）突變攜帶者血栓危險性升高約3倍，在西方靜脈血栓患者中檢出率約為6%。而在亞洲各國人群中，除個別報道外，檢出率幾乎為零。由此可見，前述遺傳性易栓癥危險因素只能解釋極少一部分易栓癥患者的發(fā)病機制，有必要探索易栓癥新的致病危險因素。 第四十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥臨床特征一、以靜脈血栓為主二、臨床可分型（活性與含量平行下降）和 型（活性下降，含量不下降）三、可有家族史四、血栓栓塞癥多在50歲前發(fā)病五、發(fā)生新生兒紫癜

19、、皮膚壞死、DIC第四十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 凝血亢進 抗凝血下降 纖溶活性低下 血小板活性增高血栓形成第四十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)的主要抗凝因子TFPI TFPC系統(tǒng)(PC,PS,FV,TM,FIIa) FVa、FVIIIaAT FIIa、FXa 第四十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月IIVIIaIIICa2+XaXIa內(nèi)源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血與抗凝系統(tǒng)組織因子途徑 抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIII

20、a IXa XaXIa XIIa蛋白C蛋白STMV VIIIXa第四十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 AT（抗凝血酶）主要抗凝作用 AT為主要的生理性抗凝劑（約占血漿生理性抗凝活性物質(zhì)的75），Mr60000，主要功能是滅活絲氨酸蛋白酶。 FXII FXI AT FXa FIXa FIIa XII XIIa XI XIa IX IXa-Ca 2+ VIII Ca 2+磷脂 X Xa V- Ca 2+ 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白第四十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性抗凝血酶缺陷癥病因 AT含量、活性下降首報 Egeberg（1965）流行病學 正常人群

21、發(fā)病率 0.02% 血栓形成發(fā)病率 首次DVT 1% 易栓癥家族 0.5%-7%第四十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)90%患者為DVT,25%患者有腦及內(nèi)臟部位靜脈血栓首次發(fā)病年齡16歲2/3患者發(fā)病年齡在30歲以前,15%患者在50歲以后發(fā)病家系內(nèi)及各家系間的發(fā)病率及臨床表現(xiàn)嚴重度差異很大肝素結(jié)合位點缺陷在雜合子中并無血栓形成危險,而在純合子中可見有早年的靜脈或動脈血栓形成常染色體顯性遺傳第四十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月AT缺陷癥實驗室檢測含量測定： 火箭免疫電泳法，乳酸顆粒法，ELISA功能測定： 凝血酶或（ FX a）滅活活性（不加肝素）反映RS。

22、 肝素輔助因子活性（加肝素）反映RS、Hbs綜合活性用發(fā)色底物法蛋白檢測： 在交叉免疫電泳中，當不加肝素時，患者與正常人的AT蛋白泳動速度均一樣緩慢；加肝素時，正常人、I型、 IIRS型有完整的肝素結(jié)合位點，AT蛋白泳動速度在第二相中加快，而IIHbs型 和IIPE型 ，由于AT結(jié)合肝素功能下降，AT蛋白泳動速度在第二相仍緩慢。第四十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性蛋白C缺陷癥病因：PC含量、活性下降首報：Griffin （1981）流行病學 正常人群發(fā)生率 1/2001/300（0.2%0.4%) 血栓形成發(fā)病率 首次DVT 1% 易栓癥家族 0.57%第五十張，PPT共六

23、十五頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳性蛋白S缺陷癥病因 PS含量、活性下降Comp等，Schwartz等（1984）流行病學 正常人群發(fā)生率 1% 血栓形成發(fā)病率 首次DVT 1-2% 易栓癥家族 1-13%第五十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月PS缺陷癥臨床特征常染色體顯性遺傳DVT和肺梗塞多見，少見于腸系膜靜脈血栓年輕人血栓形成20%伴動脈血栓形成PS純合子在出生后有暴發(fā)性紫癜第五十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月凝血因子VIII（FVIII）與血栓形成第五十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月FVIII功能XXaIXa PIVIIIaIXaVIIIX酶（Ten

24、ase）第五十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月FVIII與疾病FVIII升高血栓形成降低血友病A第五十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月FVIII升高與靜脈血栓（Koster T等，1995）FVIII:C150IU/dl:FVIII100IU/dl增高6倍FVIII:C150IU/dl:FVIII150IU/dl增高2.7倍DVT中25%存在FVIII：C水平150IU/dl第五十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月FVIII升高與靜脈血栓(Kraaijenhagen RA等，2000）一、FVIII升高是靜脈血栓栓塞癥的危險因子FVIII：C175IU/dl正

25、常對照 10%一次血栓 19%多次血栓 33%二、血栓栓塞癥發(fā)病率與FVIII：C水平呈正相關(guān) FVIII：C水平每增高10IU/dl一次血栓 10%多次血栓 24%第五十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥分類及其特征病因 發(fā)病率% 遺傳方式 血栓特征 血栓形成機制抗凝機制缺陷 AT缺陷 2.68.5 AD 靜脈 抑制絲氨酸蛋白酶能力HC缺陷 1 AD 靜脈 抑制凝血酶能力PC 缺陷 25 AD 靜脈 滅活F,F能力PS缺陷 56 AD 靜脈或動脈 滅活F,F能力FV Leiden 2060 AD 靜脈 F異常，不被APC滅活纖溶減低異常纖維蛋白原 0.8 AD 靜脈動脈 形成

26、不易纖溶的異常纖維蛋白異常纖溶酶原 12 AD,AR 靜脈 不能生成纖溶酶F缺陷 ？ AD 靜脈或動脈 激活纖溶酶原能力t-PA減低 ？ AD 靜脈 不能活化纖溶酶原PAI-1增高 ？ AD 靜脈或動脈 中和降低t-PA代謝缺陷高同型半胱氨酸 56 AR 靜脈或動脈 內(nèi)皮細胞中毒 加速動脈硬化 止血功能紊亂富組氨酸糖蛋白 56 AD 動脈靜脈 結(jié)合纖溶酶原使之失去功能注：AD=常染色體顯性遺傳 AR=常染色體隱性遺傳第五十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月幾種主要易栓癥臨床表現(xiàn)第五十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈血栓病因分析第六十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022

27、年6月易栓癥的檢測 檢測對象的選擇 150歲前曾有過反復靜脈血栓栓塞癥，有血栓形成陽性家族史者應(yīng)作AT、PC、PS缺陷癥和FVLeiden檢測以及凝血酶原G20210A基因分析，但后者可在無獲得性危險因子和家族史情況下發(fā)生血栓形成。2新生兒發(fā)生內(nèi)臟血栓、暴發(fā)性紫斑、皮膚出血性壞死時應(yīng)考慮PC、PS或偶見AT缺陷癥。3服用華法林抗凝治療時發(fā)生血栓形成者應(yīng)考慮PC和PS缺陷癥。4 復發(fā)性流產(chǎn)三次或以上婦女應(yīng)考慮抗磷脂抗體血栓形成綜合征，作抗體滴度檢測。5圍產(chǎn)期或口服避孕藥、雌性素替代療法后發(fā)生血栓形成者應(yīng)考慮易栓癥的檢測，包括FV Leiden等。6遺傳性易栓癥在人群中的發(fā)生率。第六十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易栓癥的檢測 檢測項目 實驗指標選擇與血栓性質(zhì)有一定聯(lián)系，靜脈血栓主要與AT、PC、PS缺陷和FVLeiden有關(guān)，僅20%PS缺陷癥的年青人可能發(fā)生動脈血栓，所以在靜脈血栓形成患者中應(yīng)選擇上述相關(guān)的指標，但在高同型半胱氨酸血癥及抗磷脂抗體綜合征中則可有動脈血栓形成和靜脈血栓形成。 在檢測程序中應(yīng)注意以下兩點： 先作遺傳表型測定，后作基因分析，但