藥物基因組學(xué)指導(dǎo)心臟病個(gè)體化治療

1、關(guān)于藥物基因組學(xué)指導(dǎo)心臟病的個(gè)體化治療第一張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一.前言1.我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷來(lái)是個(gè)體化治療 中國(guó)辯證處方是個(gè)體化治療的典范(經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué))2.現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)是固定的藥物、恒定的劑量治療統(tǒng)一的疾病 忽略了個(gè)體的差異，但求得了總體肯定的終點(diǎn)(循證醫(yī)學(xué))3.臨床醫(yī)療的原則應(yīng)該是在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上個(gè)體化治療4.現(xiàn)代個(gè)體化藥物治療離不開(kāi)遺傳學(xué)或基因組學(xué)的指導(dǎo)第二張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二.藥物基因組學(xué)或遺傳學(xué)任務(wù)1.研究基因多態(tài)性影響藥物治療的反應(yīng)2.指導(dǎo)選擇藥物，尋求最有效的治療藥物 尋求最小的毒性反應(yīng)的藥物 尋求藥物間無(wú)相互的不良反應(yīng)3.基因多態(tài)性為基因

2、組的某些位點(diǎn)上堿基差異，以等位基因變異形式表達(dá)，此變異造成個(gè)體性狀質(zhì)變，此為 突變，如是量變此為多態(tài)性第三張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三.藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)與藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)的差別和關(guān)系 藥物遺傳學(xué)疾病候選基因功能多態(tài)性 藥物不良反應(yīng)候選基因臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) SNP數(shù)據(jù)靶點(diǎn)顯露序列表達(dá)數(shù)據(jù) 基因組序列蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)臨床替代標(biāo)記 數(shù)據(jù) 體外代謝，體外毒理 體內(nèi)毒理，藥物作用方式 藥物基因組學(xué)第四張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四. 受基因多態(tài)性影響的心臟病藥物1.他汀類聚焦于療效的差異和肌病的風(fēng)險(xiǎn)2.抗血小板藥物，關(guān)注

3、抗血小板抵抗3.口服抗凝藥物的劑量選擇4.阻滯劑治療的不同反應(yīng)5.ACEI治療的獲益6.藥物誘導(dǎo)TdP的個(gè)體差異第五張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五.他汀類藥物應(yīng)用個(gè)體差異1.膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP) (1)編碼CETP基因多態(tài)性為Taq IB (RS 708272) (2)B2B2基因型者 CETP水平低、HDL-C水平高 CAD進(jìn)展危險(xiǎn)性低 (3)B1B1基因型者 CETP水平高、HDL-C水平高 他汀治療獲益比B2B2多態(tài)性大第六張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.APOE多態(tài)性 (1)編碼APOE的等位基因多態(tài)性有2/ 3/ 4 (2)其中2攜帶者應(yīng)用他汀治療

4、有較好的降脂效果， 降低CV事件第七張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.肌病風(fēng)險(xiǎn) (1)SLCDIBI基因編碼多肽有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)物IBI(OATPIBI), 他汀攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)在肝內(nèi)靠OATPIBI (2)有二個(gè)多態(tài)性521TC(rs4149056)和388AG(rs2306283) 影響OATPIBI功能，改變他汀的藥動(dòng)學(xué) (3)60%的肌病與521TC的多態(tài)性有關(guān)，舒降脂的肌病就是 521TC的多態(tài)性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin 的肌病第八張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六. 抗血小板藥物抵抗1.ASA抵抗 (1)ASA抵抗發(fā)生率平均在24%

5、(0-57%)，顯出在應(yīng)用ASA 后仍有新的血栓事件 (2)COX-1基因中有二個(gè)多態(tài)性影響的ASA治療效果 -842AG(rs10306114)和50CT(rs3842787) ASA對(duì)雜合子個(gè)體血小板抑制強(qiáng)度大于純合子野生型 等位基因者 (3)現(xiàn)在研究ASA抵抗的方法沒(méi)有統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化，因此在 確定何種基因多態(tài)性造成ASA抵抗之前，先需標(biāo)化監(jiān) 測(cè)技術(shù)第九張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗 (1)氯吡格雷(簡(jiǎn)稱CLO)抵抗很常見(jiàn)，在PCI后發(fā)生率21% (95%CL 17%-25%) (2)CLO為前藥，口服經(jīng)腸道P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 P-GP由A

6、BCB1基因編碼。吸收的大部分水解成無(wú)活性 的代謝產(chǎn)物 15%經(jīng)肝臟P450酶分二步代謝，首先經(jīng)CyP2C19氧化 生成2-OXO-Clopidogrel，然后經(jīng)CyP2C9生成活性 代謝產(chǎn)物 活性代謝產(chǎn)物阻滯血小板P2Y12受體，產(chǎn)生不可逆的抑 制作用第十張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)P450酶系統(tǒng)CYP2C19多個(gè)多態(tài)性是功能喪失的等位基因， 產(chǎn)生Clo抵抗，它們是 CYP2C19*2 (rs4244285) CYP2C19*3 (rs4896893) CYP2C19*4 (rs28399504) 以上多態(tài)性中，氯吡格雷抵抗基本都來(lái)自CYP2C19*2 (4)P450酶系

7、統(tǒng)中， CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增強(qiáng) Clo的抗血小板活性，增加出血風(fēng)險(xiǎn)第十一張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(5)P450酶系統(tǒng)中CYP2C9*3 的等位基因(rs1057910)是功能 喪失的等位基因，Clo表現(xiàn)低反應(yīng)狀態(tài)，需加大劑量，補(bǔ) 償反應(yīng)不足(6)P450酶系統(tǒng)中還包括了3A4、3A5的變異，但對(duì)Clo的影 響不大(7)ABCBI的 SNP3435CT (rs1045642)的變異，影響Clo 的生物利用度，使它的峰濃度降低2-4倍，削弱Clo的作用(8)編碼P2Y12受體的候選基因34CT(rs6809699)變異，使 Clopidogrel

8、、Prasugrel、Ticagrelor的作用都減弱，顯 出此類藥物的療效都降低第十二張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.普拉格雷(prasugrel) (1)主要用于CYP2C19*2 氯吡格雷抵抗者 (2) 普拉格雷主要經(jīng)CYP3A4和2B6的代謝，生成活性藥物 (3) CYP3A4的多態(tài)性不多，CYP2B6的變異與普拉格雷的 關(guān)系尚不清楚第十三張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.替卡瑞洛(Ticagrelor) (1)它是活性藥物，抗血小板強(qiáng)度大于氯吡格雷，與 普拉格雷相當(dāng) (2)與功能喪失CYP2C19*2*8等位基因無(wú)相互作用， 與功能增強(qiáng)CYP2C19*17等

9、位基因，和ABCB1 3435T基因型也無(wú)相互作用 (3)可見(jiàn)氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加 替卡瑞洛的出血率第十四張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5. GPb/a受體拮抗劑 (1)GPb/a受體研究集中于GPa基因的1565TC 的多態(tài)性(rs5918，PLA1/A2)，其實(shí)PLA1/A2變異 產(chǎn)生ASA抵抗 (2) GPb/a受體拮抗劑作用不同于ASA、噻吩吡啶 衍生物和其他的P2Y12抑制劑 (3)二個(gè)abciximab和一個(gè)orbofiban的研究，發(fā)現(xiàn)PLA2 等位基因與削弱這二個(gè)GPb/a拮抗劑的作用相關(guān) (4)也有研究orbofiban治療后的再發(fā)事件與10個(gè)

10、候選基 因(略)有關(guān)，但其解釋還有待進(jìn)一步研究第十五張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七.口服抗凝劑華法林1.影響華法林治療因素 (1)病人因素：年齡、體重、飲食 (2)臨床因素：肝、腎功能，相伴治療 (4)藥物基因組影響 第十六張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. CYP2C9多態(tài)性影響 (1)以野生基因CYP2C9*1/*1為標(biāo)準(zhǔn)，其他多態(tài)性者 應(yīng)用華法林劑量與野生型比較，以維持INR2-4之 間為準(zhǔn) (2) CYP2C9多態(tài)性都降低CYP2C9的活性，減少華 法林的代謝，因此多態(tài)性者(CYP2C9*1/*2、 CYP2C9*1/*3、 CYP2C9*2/*2、 CYP2

11、C9*2/*3、 CYP2C9*3/*3 )應(yīng)降低華法林劑量 第十七張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3.編碼VKORC1基因多態(tài)性 (1) VKORC1(維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞基1)使 氧化型無(wú)活性Vitk轉(zhuǎn)化成還原型Vitk，Warfarin抑制 VKORC1活性，也就抑制了Vitk依賴凝血因子、VII、 1X和X的活性 (2) VKORC1多態(tài)性有 1173TC rs9934438 3730GA rs7294 -1639AG rs9923231 warfarin維持量與多態(tài)性有關(guān)，1173TC和-1639AG 攜帶者需較大的 warfarin維持量。第十八張，PPT共二十

12、七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.可見(jiàn)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性影響了warfarin劑 量，美國(guó)FDA推薦明確為2C9、VKORC1多態(tài)性者， warfarin從小劑量開(kāi)始應(yīng)用第十九張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月八.受體和治療反應(yīng)1. 阻滯劑治療反應(yīng)取決于腎上腺素能受體基因(ADRB 1) 和它的二個(gè)多態(tài)性，Ser49Gly(rs1801252)和Arg389Gly (rs1801253 65%的居民為Ser49和Arg389攜帶者， Arg389純合子 的個(gè)體應(yīng)用阻滯劑改善LVEF比Gly攜帶者大2.ADRB2的二個(gè)常見(jiàn)多態(tài)性為Gly16Arg(rs104213)和 Gl

13、n27Glu (rs1042714)，顯出Glu27等位基因者應(yīng)用阻 滯劑后LVEF增加比Gln等位基因者大 ADRB2第三個(gè)多態(tài)性為Thr164Le(rs1800888)，只占高 加索人種的1%第二十張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)很多阻滯劑代謝經(jīng)肝臟CYP2D6，它有很多等位基因 多態(tài)性，表現(xiàn)功能降低或喪失，影響著阻滯劑濃度， 尤其見(jiàn)于metoprolol。弱代謝基因型增加metoprolol 血漿濃度，顯著地增加臨床療效(4)可見(jiàn)ADRB1基因Arg389Gly多態(tài)性影響著阻滯劑的 治療效果，CYP2D6基因多態(tài)性影響著阻滯劑的代謝， 弱代謝者加大療效，不良反應(yīng)也上升第二

14、十一張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月九.ACEI的不同反應(yīng)1.ACE基因插入/缺失多態(tài)性(rs4646994)最近研究未顯示對(duì) CV事件的影響，不改善ACEI治療效果2.血管緊張素原(AGT)基因多態(tài)性Met235Thr(rs699)， Thr等位基因者應(yīng)用ACEI，增加MI、卒中風(fēng)險(xiǎn)，此AGT多 態(tài)性可能增加了ACEI治療后粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)第二十二張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 預(yù)示ACEI治療獲益 (1) PERGENE試驗(yàn)應(yīng)用培哚普利治療穩(wěn)定型冠心病，隨訪 4.2年，觀察終點(diǎn)CV死亡、非致死MI、心臟停跳復(fù)蘇 (2)在12個(gè)候選基因中研究了52個(gè)單倍型SNP，顯出A

15、GTR1 基因的二個(gè)多態(tài)性(rs275651和rs5182)，和緩激肽1型受 體基因的一個(gè)多態(tài)性(rs12050217)為危險(xiǎn)等位基因，它們 與培哚普利治療獲益相關(guān) (3)結(jié)果表明，具三個(gè)危險(xiǎn)等位基因的個(gè)體ACEI治療不能獲 益，具二個(gè)危險(xiǎn)等位基因者治療為中性結(jié)果，具一個(gè)等位 危險(xiǎn)基因或無(wú)危險(xiǎn)等位基因者可從ACEI治療中獲益 提出具備三個(gè)以上危險(xiǎn)等位基因者不能接受ACEI治療第二十三張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月十.藥物致心律失常易感患者1.藥物致心律失常 (1)抗心律失常藥物 類AAD誘導(dǎo)無(wú)休止室速，多形性室速 類AAD誘導(dǎo)TdP (2)非心血管病藥物如抗生素、抗抑郁、抗組織胺、抗 腫瘤等藥物引起QT間期延長(zhǎng)，誘導(dǎo)TdP第二十四張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.基因多態(tài)性造成易感患者 (1)常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)LQTS、BrS等為單基因疾病， 不至于去使用“火上加油”的藥物 (2)也有不完全外顯的LQTS或BrS ，只有在應(yīng)用藥物后才 導(dǎo)致TdP或多形性VT/VF，它占LQTS-TdP的10%。此 仍屬于通道基因突變，僅不完全外顯而已第二十五張，PPT共二十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)多態(tài)性在人