醫(yī)學資料9月9日混合血脂修訂

1、貝特類藥物在糖尿病血管病變治療中的地位和作用關注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院董 進2010年04月 太原內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預后2型糖尿病混合型血脂異常干預的終點證據(jù)貝特類藥物的相關臨床試驗2009ADA指南 糖尿病患者血脂異常及其治療建議 所有下列糖尿病患者，無論血脂水平如何，在生活方式干預的前提下，都建議使用他汀類降脂藥： 1.有明確的CVD(A) 2.沒有CVD 年齡40歲 具有CVD一個或 一個以上高危因素（高血壓、心血管病病史、血脂異常、微量白蛋白尿，或

2、吸煙）的患者(A) 3. 患者LDL-C100mg/dl 具有CVD一個或 一個以上高危因素4.糖尿病患者沒有CVD，LDL-C應該控制在100 mg/dl (2.6 mmol/l)以下(A)5.糖尿病患者伴有CVD，LDL-C應該控制在70 mg/dl (1.8 mmol/l)以下，合理加大他汀降脂藥用藥劑量是適宜的。6.如果最大劑量他汀類降脂藥沒有達到治療目標，使得LDL-c降低30-40%也是可以接受的(A) TG降至40mg/dl(1.0 mmol/l) 女性患者的HDL-C50mg/dl(1.3 mmol/l) 他汀類降脂藥依然是控制LDL-C最佳選擇（C）中國糖尿病防治指南2007

3、版高TG的治療： 首先改變生活方式、減輕體重、限制飲酒和嚴格控制血糖，對降低TG非常有效。 在血糖已盡可能得到控制后，可考慮藥物治療，可選擇TG在2.34.5mmol/L時開始藥物治療。首選貝特類藥物?；旌闲愿咧Y（高LDL-C和TG）的治療： 在控制血糖的同時可考慮用他汀類藥物，如LDL-C已達標，TG2.3mmol/L可考慮替換為貝特類或與他汀類合用，這種合用會增加肌病的危險，應特別謹慎使用。 在某些情況下，TG5.6mmol/L，治療目標首先是通過降低TG來防止急性胰腺炎，只有當TG5.6mmol/L時，才能將注意力集中在降低LDL-C上。 中國糖尿病防治指南2007版中國糖尿病防治指

4、南2007版低HDL-C血癥的治療： 盡管減輕體重、運動、戒煙和控制血糖對提高HDL-C有效，但多數(shù)情況下需要藥物治療。煙酸類藥物能有效升高HDL-C，但應謹慎使用，此外可選用貝特類藥物。 內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預后2型糖尿病混合型血脂異常干預的終點證據(jù)貝特類藥物的相關臨床試驗中國2型糖尿病患者脂代謝異常分布特點與西方人相比，中國人以甘油三脂增高為主的血脂異常人群占多數(shù)升高糖尿病人的脂質(zhì)代謝紊亂特點降低TGVLDLLDL and 小而密 LDLApo B HDLApo A-I 糖尿病高TG的原因INS抵抗

5、2型糖尿病脂肪動員LPLTG水解TG脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL外源性 - 途徑 - 內(nèi)源性飲食中膽固醇膽酸+膽固醇甘油三酯脂酶肝周圍組織游離膽固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游離脂肪酸游離脂肪酸腸LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒殘余TGTG脂蛋白的結構膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL甘油三酯導致動脈粥樣硬化的理論基礎 甘油三酯與sLDL 的形成有關 甘油三酯水平與高密度脂蛋白濃度呈負相關 甘油三酯水平越高，低

6、密度脂蛋白中的膽固 醇酯越多 甘油三酯的促凝作用 高甘油三酯血癥與胰島素抵抗綜合征 甘油三酯與冠心病小而密LDL甘油三酯被氧化修飾的LDL泡沫細胞粥樣硬化在糖尿病患者中小而密的LDL-C 顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化作用糖尿病LDL 顆粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常” LDL-C 水平非糖尿病 LDL 顆粒LDL顆粒數(shù)量apoB的濃度低冠心病的危險高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1

7、921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-CTG長期與葡萄糖競爭進入細胞內(nèi),使葡萄糖氧化利用障礙導致胰島素抵抗;高TG伴隨高游離脂肪酸干擾胰島素在周圍組織中與受體結合,使胰島素的生物效應降低;TG血癥常伴有肥胖,肥大的脂肪細胞上胰島素受體數(shù)目和活性下降,表現(xiàn)為胰島素抵抗TG水平增高常常是IR的早期表現(xiàn)甘油三酯 (TG)與胰島素抵抗逆膽固醇運輸,增加膽固醇從泡沫細胞的外流加速富含甘油三酯顆粒的清除刺激合成前列環(huán)素，穩(wěn)定前列環(huán)素抑制LDL的氧化抗炎癥：減少黏附因子的表達高密度脂蛋白的作用HDL-C減輕血管壁動脈粥

8、樣硬化HDL與冠心病0LDLLDLMiyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.內(nèi)皮血管腔單核細胞被修飾的 LDL巨噬細胞MCP-1黏附分子細胞因子內(nèi)膜1.HDL 促進膽固醇溢出泡沫細胞 2.HDL 抑制LDL氧化3.HDL 抑制黏附因子表達低HDL-C與冠心病危險The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality h

9、as not been determined.Systolic blood pressure=135 mmHgKannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A90A.LDL-CCHD relative risk2.6 mmol/L4.1 mmol/L2.2 mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7 mmol/L1.2 mmol/L0.6 mmol/L5.7 mmol/LHDL-CFramingham Heart Study抗氧化作用抗血栓形成作用膽固醇逆向轉運細胞內(nèi)膽固醇流出凋亡抑制作用抗炎作用HDL抗感染作用Chapman MJ et al. Curr

10、 Med Res Opin. 2004,20:1253-1268,Assmann G et al. Annu Rev Med. 2003,54:321-341.內(nèi)皮修復血管舒張作用HDL的抗動脈粥樣硬化作用TG與CHD危險: Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Sarwar N et al. Ci

11、rculation. 2007;115:450-458,N = 262,52512CHD Risk Ratio* (95% CI)1.72 (1.561.90)Adjusted for HDL Fasting statusDuration of follow-up5689 No 4469 Yes 2674 Nonfasting 7484 Fasting 1994 Female 7728 Male 4256 10 years 5902 10 years CHD Cases Groups Sex LiverSR-BIPGNLDL-R LDL-RRPCE TGCEHDL3HDL2LCATHL (li

12、ver)CEPLTPUCPCLyso PCLCAT (HDL surface)Nascent Discoidal HDL + Peripheral CholesterolIntravascular SpacePeripheral Cell UptakeNascent Discoidal HDLLiverVesselWallMicrophages FibroblastsSpontaneous AssemblyApo A-1 PLIDL, LDLRemnant ParticlesChylomicraVLDLLipoprotein LipaseLDL, IDLApo ECholesterolABCA

13、 1Lipid ExchangeTGsCholesterol EsterCETP (serum)BileCholesterol Bile Acids高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒逆向膽固醇轉運與混合型血脂異常LDL顆粒體積亞類：小而致密LDL顆粒IDLL3L2L1large, buoyantsmall, dense內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預后2型糖尿病混合型血脂異常干預的終點證據(jù)貝特類藥物的相關臨床試驗糖尿病與心血管疾病 Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-4

14、1.Centers for Disease Control (CDC). .2型糖尿病的心血管并發(fā)癥65%的患者死于CV冠心病死亡2-4倍中風2-4倍心衰 2-5倍2型糖尿病血脂代謝異常的特點 血清富含甘油三酯的脂蛋白（TRL） TG、VLDL明顯升高 血清HDL-C水平降低 血清LDL-C中是sLDL水平升高2型糖尿病血脂代謝異常主要是混合型血脂異常胰島素抵抗和糖尿病增加小而致密LDL顆粒的數(shù)量LDL = low-density lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resista

15、nce.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.Concentration of Small Dense LDL, mg/dL (mean SD)2型糖尿?。焊逿G和低HDL-C的常見共同病因低HDL-C血癥的常見原因Elevated triglyceridesOverweight and obesityPhysical inactivityCigarette smokingVery high carbohydrate intakes Type 2 diabetesCertain drugs (beta-blockers, anabolic st

16、eroids,progestational agents)高甘油三酯血癥的常見原因Obesity and overweightPhysical inactivityCigarette smokingExcess alcohol intakeHigh carbohydrate dietsType 2 diabetesSeveral diseases（chronic renal failure, nephrotic syndrome)Certain drugs (corticosteroids, estrogens, retinoids, higher doses of beta-blockers

17、)Various genetic dyslipidemiasfamilial combined hyperlipidemia and 家族性低alpha球蛋白血癥 each affect about 1% of the general population, and type 2 diabetes affects more than 5%. Together, these three disorders have been purported to account for up to 50% of premature coronary artery disease events.N Engl

18、J Med 2007;357:1009-17.心血管醫(yī)生面臨處理糖尿病患者的兩大問題冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明確診斷的糖代謝異常合并糖尿病的急性冠脈綜合癥或穩(wěn)定性冠心病的介入操作臨床療效顯著不理想冠心病患者的糖代謝狀況歐洲心臟研究包括2107 急性冠心病住院患者和2854例穩(wěn)定性冠心病門診患者Bartnik M et al. Eur Heart J. 2004;25:1880-90.Totalpatients(%)OGTT*n = 1920 without known diabetesOGTT = oral glucose tolerance test; IGT = impaire

19、d glucose tolerance; IFG = impaired fasting glucose 糖尿病病史 58 51IGTIFGNew DMPatients*(%)中國冠心病住院患者的糖代謝異常 冠心病住院患者中糖尿病檢出率為52. 9% 糖調(diào)節(jié)受損檢出率為24. 0% 總的糖代謝異常檢出率為76. 9% 單純FPG檢測的漏診率: 糖尿病 80.5%, IGT: 87.4%中華內(nèi)分泌和代謝雜志.2006,22(1)7-10調(diào)查包括中國7大城市共52所三級醫(yī)院3513例冠心病患者全體3513例: 過去確診糖尿病 1153例; 入院后2次FPG確診糖尿病97例; 其余2263例中通過OG

20、TT發(fā)現(xiàn)糖尿病609例; 所有糖尿病患者為1859例.血管再通術操作糖尿病患者獲益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABG圍手術期和長期存活率PCI患者長期存活率PCI患者再狹窄與重復血運重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征：尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計左冠狀動脈主干血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累動脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫戎аh(huán)糖尿病患者多存在冠脈陰性血管重構，斑塊再狹窄發(fā)生率高與糖尿病相關的心血管危險因子高血壓高胰島素血癥低HDL-C高TG小而密LDL顆粒Apo BApo A-1降低內(nèi)皮功能紊亂纖維蛋白原升高PAI-

21、1升高CRP和其他炎癥標志物升高血流變異常微量白蛋白尿高血糖Apo = apolipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1.McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718.Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.糖尿病血脂異常的特征及與心血管危險的相關程度TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構成伴有載脂蛋白(Apo) CIII的

22、上升低水平HDL-C小而密的顆粒 UKPDS心血管危險因素回歸分析 CHD危險 LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the m

23、odel.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.LDL-C, HDL-C和TG水平都與糖尿病患者的冠心病風險顯著相關 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823-828.Level (mg/dL) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C (n = 3055)117111117-1491.41 (1.05-1.90)1.41 (1.00-2.00)1.15 (0.67-1.97)1

24、502.26 (1.70-3.00)2.11 (1.50-2.95)2.32 (1.41-3.81)HDL-C (n = 3055) 3711137-440.90 (0.71-1.15)0.94 (0.70-1.26)1.16 (0.73-1.84)440.55 (0.41-0.73)0.65 (0.47-0.91)0.84 (0.51-1.39)Triglycerides (n = 2693)10811108-1651.631.401661.931.72P value.0001.011.079NGT,IFG和糖尿病的血脂指標變化入選者的基線血脂水平Diabetes Care.2005,28(

25、1):102-107對750例行冠脈造影患者的血脂指標，冠脈造影改變和主要血管事件，平均隨訪2.3年定義LDL相關血脂指標為TC,LDL-C,ApoB(Factor 1)定義HDL相關血脂指標為HDL-C,TG,ApoA1,LDL顆粒的大小(Factor 2)NGT272例；IFG314例；T2DM164例藥物治療無藥物治療混合型血脂指標與糖尿病患者的冠脈狹窄和血管事件的相關性強于單純LDL相關指標Diabetes Care.2005,28(1):102-107A:Logistic回歸分析顯示不同糖代謝狀況患者冠脈造影顯示狹窄與不同血脂指標的相關性B:COX回歸分析顯示不同糖代謝狀況患者血管事

26、件與不同血脂指標的相關性內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血脂異常與心血管風險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預后2型糖尿病混合型血脂異常干預的終點證據(jù)貝特類藥物的相關臨床試驗*然而, 緩釋煙酸對于糖尿病患者高血糖癥的影響較輕.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,藥物類別 血脂參數(shù)變化強度獲益不良事件/評論 LDL-C HDL

27、-C TG 他汀 降低總死亡率和冠心病死亡耐受性良好, 沒有非心血管死亡的額外風險煙酸 降低總死亡率和冠心病死亡臉部潮紅, 胃腸道不適降低依從性; 高血糖癥限制它在糖尿病患者上的使用 *貝特 降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的額外風險樹脂降低冠心病風險降低許多藥物吸收, 不方便使用; 口感差血脂治療藥物LDL-C: 他汀臨床研究關注的主要血脂指標Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.二級預防-安慰劑二級預防-他汀一級預防-安慰劑一級預防-他汀0510152025308090100110120130140150160170

28、180190200LDL-C Achieved (mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEvent Rate (%)HPSHPS常規(guī)劑量他汀降脂治療并不能完全降低心血管危險研究 (入選患者人數(shù))他汀治療臨床事件*對照安慰劑相對風險下降WOSCOPS* (6595)Pravastatin 40 mg31%AFCAPS/TexCAPS* (6605)Lovastatin 20 or 40 mg 40%ASCOT-LLA* (10,305)Atorvastatin 10 mg38%4S* (4444)Simvastatin 20

29、mg26%CARE* (4159)Pravastatin 40 mg 24%LIPID* (9014)Pravastatin 40 mg24%HPS* (20,536)Simvastatin 40 mg27%PROSPER* (5804)Pravastatin 40 mg 24%*Nonfatal myocardial infarction and coronary heart death; *Primary prevention trial; *Secondary prevention trialWOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Stu

30、dy; AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; H

31、PS=Heart Protection Study; PROSPER=Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at RiskAdapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006:933966; Bays HE. Expert Rev Cardiovasc Ther.

32、2004;2:485501; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:13011307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:16151622; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:11491158; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:13831389; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:10011009; Long-Term Intervention with

33、 Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med. 1998;339:13491357; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:722; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:16231630.剩余風險69%60%62%74%76%76%73%76%FIELD研究: 非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析11% ReductionP = 0.1624% ReductionP = 0.0111% Reduc

34、tionP = 0.03521% ReductionP = 0.003CHD Events*(首要終點)Nonfatal MITotal CVDEvents(次要終點)Coronary RevascularizationCHD Death19% IncreaseP = 0.22*Nonfatal MI and CHD death.CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. PlaceboFenofibrateNCEP血脂治療指南推薦LDL-C為糖尿病患者

35、的首要治療目標“盡管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常見的, 臨床研究結果支持把LDL-C作為治療的首要目標Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final ReportNCEP ATP III. Circulation. 2002;106: 3143-3421.

36、-First PrioritySecond PriorityLDL-C loweringGoal: 40 mg/dLTLCNiacin or fibratesTG loweringGoal: 150 mg/dLTLCGlycemic controlFibrates (fenofibrate, gemfibrozil)NiacinStatins (if also have high LDL-C)CombinedhyperlipidemiaGlycemic control + high-dose statinGlycemic control + statin + fibrateGlycemic c

37、ontrol + statin + niacin ADA糖尿病處理指南2007:血脂管理* 50 mg/dL considered for women.Niacin may increase blood glucose at high doses.TLC, therapeutic lifestyle changes.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4-S41.TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)用N = 618.*P 2.5 mmol/L (97 mg/dL)

38、 1g MK-0524A2gBlinded active treatment 1:1 ratios4 YR F/U + 2300 MVEWKRandomization 3M F/U q6M F/U thereafter *Patients enter study on background of simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg * Data on file MSD研究假說：MK0524A1-2g升高HDL-C達20，進一步減少HPS主要研究患者群主要血管事件20內(nèi)容2009ADA指南（糖尿病患者血脂異常及治療建議）混合型血

39、脂異常與心血管風險2型糖尿病混合型血脂異常與心血管預后2型糖尿病混合型血脂異常干預的終點證據(jù)貝特類藥物的相關臨床試驗貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）研發(fā)背景上世紀60年代開發(fā)最早開發(fā)的產(chǎn)品為氯貝丁酯第二代產(chǎn)品：苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝奇 阿貝他阿貝他的作用機制PPAR阿貝他作為配體，可以激活核膜中類固醇激素受體

40、類核受體過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR ）PPAR通過調(diào)控與脂質(zhì)代謝有關的基因的表達,參與對體內(nèi)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)PPAR主要在脂肪細胞內(nèi)表達，在肥胖及胰島素抵抗的發(fā)病機制中具有十分重要的意義，是治療糖尿病、肥胖等代謝性疾病的重要藥靶調(diào)節(jié)LPL的表達增加LPL活性調(diào)節(jié)apoAI, apoAII的表達增加apoAI 、apoAII的分泌調(diào)節(jié)apoCIII的表達降低apoCIII轉錄注： LPL：脂蛋白酯酶，促進甘油三酯水解apoCIII：該載脂蛋白抑制LPL活性，抑制肝細胞的apoE 受體，而apoE 受體參與LDL的識別apoAI：識別HDL的受體apoAII：穩(wěn)定HDL促進HDL的成熟PPA

41、R的調(diào)脂機制臨床心血管藥理學阿貝他藥理作用通過增強脂蛋白脂酶的活性，加快VLDLCM中甘油三酯的水解,降低血漿中的甘油三酯抑制肝臟合成甘油三酯,降低血漿中的甘油三酯增加細胞表面的LDL受體活性,有利于膽固醇進入細胞內(nèi)代謝,降低LDL-C.通過誘導肝臟載脂蛋白apoAI和apoAII的表達,促進膽固醇的逆轉運，增加血中HDL-C水平.適應癥高甘油三酯血癥高膽固醇血癥混合型高脂血癥藥代動力學藥代動力學參數(shù)結果達峰時間1-1.5小時半衰期2.1小時血漿蛋白結合率94-96%腎臟排出率95%2.臨床作用特點全面調(diào)脂(有效降低甘油三酯,上調(diào)高密度脂蛋白)延緩動脈粥樣斑塊的形成降低胰島素抵抗副作用低,耐受

42、性好不良反應的登記、上報 不良反應通報關于橫紋肌溶解關于腎功能不全腎功能障礙時按肌酐清除率調(diào)整劑量：40-60ml/min時，每日2次，每次200mg；15-40ml/min時，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min時，每3日1次，每次400mg。 3.不良反應關于阿貝他膽道不良反應 1 膽道不良反應屬于貝特類這一類藥物的不良反應，氯貝特發(fā)生最多。2 消化道癥狀：少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差、腹脹、燒心等，罕見引起膽石癥。消化道癥狀與用藥劑量有關，減少劑量后癥狀可以減輕或消失，必要時停藥。3 機制：不清，可能是藥物可增加膽固醇向膽汁的排泌，引起膽汁的成分的改變，從而引起膽結

43、石。4 發(fā)生率：不清。據(jù)稱國外曾有病例，但是國內(nèi)文獻未有相關報告5 注意事項：正如同類作用藥物一樣，都不能確定長期服用苯扎貝特能造成或增大膽石。但由于存在造成膽石病之可能，服用者如出現(xiàn)類似膽石病等病狀，請接受有關檢測。調(diào)脂藥物的比較分類代表藥物TGTCHDLLDL副作用他汀類辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀+橫紋肌溶解，肝素性貝特類苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊+胃腸道反應煙酸類尼古丁酸、阿西莫司+肝素性、高血糖，高尿酸癥膽酸結合樹脂消膽胺+胃腸道反應，減少其他藥物的吸收PPARs激動劑代表藥物激動劑類 型 代 表 藥 物PPAR激動劑PPAR激動劑貝特類藥物格列酮藥物氯貝特、苯扎貝特*、吉非貝齊

44、、環(huán)丙貝特、非諾貝特羅格列酮、比格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮Eur Heart J, 2005: 26, 20322038 苯扎貝特為非選擇性的PPAR激動劑，除激動PPAR外，對PPAR也可激動Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients With Coronary Artery Disease by BezafibrateArch Intern Med. 2006;166:737-741苯扎貝特心肌梗死預防研究（ BIP ）The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Stud

45、yThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.)研究對象和隨訪3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者穩(wěn)定性心絞痛）隨訪：6.2年觀察終點：致死性或非致死性心肌梗死或猝死苯扎貝特降脂療效（%）BIP研究：聯(lián)合一級終點（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡） Rate %Rate %PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death)All-cause MortalityPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circ.

46、 2000; 102: 21-27.10%* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)BIP 研究亞組分析Rate %Rate %TG 200 mg/dlPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circulation. 2000; 102: 21-27.* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)39.5%BIP結論苯扎貝特能有效升高HDL-C、降

47、低TG。對于冠心病患者，升高HDL-C具有減少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死的趨勢。對于甘油三酯較高的冠心病患者，苯扎貝特能明顯降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死發(fā)生的危險。苯扎貝特對代謝綜合征患者的 心肌梗死二級預防作用BIP延長觀察結果1470例/3090例（48%）有代謝綜合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.Arch intern med 2005;165:1154-1160 降低39%降低26%苯扎貝特對年輕心

48、梗病人冠心病進展影響研究（BECAIT）研究目的：評價45歲以下男性心梗存活者，血脂代謝異常進行治療后對延緩動脈粥樣硬化病變的作用受試對象： 92名年齡在45歲以下的男性心梗病人 ，血漿膽固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脈造影中至少有一處90以上的狹窄。 BECAIT治療和隨訪隨機、雙盲、安慰劑對照治療組：苯扎貝特200mg,Qd研究開始、治療2年和5年后進行冠脈造影平均最小管徑直徑變化為主要觀察指標BECAIT結果治療組血管的變窄較對照組減少0.13mm(p0.05)最小管徑變化（mm)BECAIT結果苯扎貝特治療組總CHD事件發(fā)生率明顯減少（P=0.019）事件發(fā)生率 %BECAIT結論苯扎貝特有效治療血脂異常苯扎貝特降低血漿纖維蛋白原苯扎貝特延緩冠脈粥樣病變的進程苯扎貝特降低年輕心梗存活患者的冠心病事件發(fā)生率E