胰島素以及其類似物在慢性腎功能不全患者中應(yīng)用

1、關(guān)于胰島素及其類似物在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用1第一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2胰島胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。正常人有200萬個(gè)胰島。細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的20%，分泌胰高血糖素；細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的75%，分泌胰島素。 D細(xì)胞分泌生長抑素，PP細(xì)胞分泌胰多肽.第二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3Proinsulin Structure第三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)正常人胰島素分泌模式Polons

2、ky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770第四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Insulin SecretionInsulin分泌有2種Basal insulin（基礎(chǔ)胰島素）：每天持續(xù)不斷釋放以應(yīng)付體內(nèi)肝糖不斷的釋放。正常人每天約24U。Prandial insulin（餐時(shí)胰島素）：進(jìn)食后，與血糖同步上升。正常人每天約24U。Phase 1：正常人在進(jìn)食后細(xì)胞會在3至10分鐘釋放出胰島素的第一個(gè)波峰1st peak，先遣部隊(duì)作用：抑制肝糖輸出刺激Phase 2 insulin的釋放Phase 2：在phase 1結(jié)束后約15秒，跟著出現(xiàn)第二波峰

3、2nd peak 直至血糖恢復(fù)正常為止，持續(xù)約12小時(shí)。援軍主要是降低餐后血糖第五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2型糖尿病的病理生理: 胰島素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時(shí)間 (分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者第六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7第一時(shí)相胰島素分泌缺失是T2DM的重要特征Stefano Del Prato. et

4、 al. Diabetes 51:S109-S116, 2002第七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月82型糖尿病早期相胰島素分泌受損Monday正常早期相分泌糖尿病早期相缺失常規(guī)胰島素早期相延遲第八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月9何時(shí)開始胰島素治療？第九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月10何時(shí)是胰島素治療的最佳時(shí)機(jī)？1007550250-10-6-22061014-12診斷時(shí)間（年）殘存細(xì)胞功能 (% )2型糖尿病Phase I口服單藥治療2型糖尿病Phase II口服聯(lián)合治療Phase III胰島素 HbA1C not at target: 7.0%Based

5、 on data of UKPDS 16. UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.第十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月11傳統(tǒng)序貫療法總是不能達(dá)標(biāo)678910HbA1c(%)序貫療法飲食運(yùn)動口服單藥治療+口服聯(lián)合治療+口服藥胰島素胰島素強(qiáng)化治療 Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631目標(biāo) HbA1c 6.5%第十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月12改進(jìn)的強(qiáng)化治療 678910HbA1c(%)Adapted from Campbell IW. Br J Car

6、diol 2000; 7: 625-631Conservative approach+ 藥物+ 藥物早期胰島素飲食Goal orientated approach序貫療法目標(biāo) HbA1c 6.5%第十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月132型糖尿病也存在蜜月期！Erol Cerasi: 1997年 13例新診糖尿病用胰島素泵靜脈注射胰島素兩周后，有9例不用任何抗糖尿病藥物能維持血糖正常達(dá)9-50個(gè)月。他把這稱之為2型糖尿病的蜜月期. 在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰島素分泌功能得到極大的改善，甚至恢復(fù)了第一時(shí)相胰島素分泌功能。1型2型糖尿病之間并不像以前人們所認(rèn)為的那樣大的區(qū)別，在

7、病因和臨床表現(xiàn)上它們更像是居于一個(gè)疾病譜的兩端。兩者都有蜜月期，但是2型糖尿病的蜜月期更長. Ilkova H, et al. Diabetes Care. 1997 20:1353-6. 第十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月14國內(nèi)相關(guān)研究國內(nèi)李延兵、翁建平報(bào)告在新診斷的2型糖尿病，2周的胰島素強(qiáng)化控制血糖后，六月緩解率約70%，1-2年緩解率40%Li Y et al.Diabetes Care ,2004,27:2597-602.Neda Rasouli,et al.J.C.E.M 2004. 89: 6331-6335第十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素治

8、療具體方案第十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的種類胰島素按來源可分為： 動物胰島素 人胰島素 人胰島素類似物。動物胰島素主要來源于豬和牛的胰臟，其結(jié)構(gòu)組成與人胰島素有差別。（牛3個(gè)氨基酸；豬1個(gè)氨基酸不同）人胰島素是通過基因工程由酵母菌（諾和靈）或大腸桿菌（優(yōu)泌林）合成，結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的胰島素一致。人胰島素類似物是通過將人胰島素的結(jié)構(gòu)略有改變，以求達(dá)到超短效或超長效等目的。第十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的種類按作用時(shí)間和效應(yīng)分類：短效胰島素中效胰島素長效胰島素超短效人胰島素類似物超長效人胰島素類似物預(yù)混胰島素第十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年

9、6月18分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）開始高峰維持短效普通胰島素靜脈立即0.52皮下0.52368中效低精蛋白鋅胰島素皮下248121824珠蛋白鋅胰島素皮下246101218長效精蛋白鋅胰島素皮下3616182436 胰島素制劑及其作用時(shí)間第十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月19第十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 胰島素強(qiáng)化治療常見方案 類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰島素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI ULCSII RI RI RI 第二十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于20

10、22年6月強(qiáng)化治療胰島素初始劑量的確定 1型糖尿病人按0.50.8u/Kg體重； 2型糖尿病人按0.30.8u/Kg體重 。第二十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月DM胰島素治療方案(一)基礎(chǔ)餐前, 4次/d強(qiáng)化療法常規(guī) NPH早 R 25-30%午 R 15-20%晚 R 20-30%睡前 N 25%第二十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）胰島素的常規(guī)治療1.每日一次注射: 每日需20單位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH, 或預(yù)混胰島素(諾和靈30R或50R);或睡前注射NPH。 2.每日二次注射:適合每日需要量20單位以上病人。早餐前注射一天量的1/22

11、/3,晚餐前注射一天量的1/31/2;多用預(yù)混胰島素, 如:諾和靈30R或50R; 起始劑量：0.30.8U/Kg體重第二十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月24預(yù)混型 (70/30）/bid70/30（瓶裝或筆芯）早餐前30分 30R或50R=1/22/3日劑量晚餐前30分 30R或50R=1/31/2日劑量第二十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月25影響胰島素劑量的因素個(gè)體差異極大、沒有固定公式糖尿病的分型體重、腰圍，肥胖情況糖尿病病程同一病人受飲食、運(yùn)動、情緒、睡眠影響大！有無應(yīng)激存在腎功能情況既往口服降糖藥情況及是否曾經(jīng)接受胰島素治療合并用藥情況：皮質(zhì)激素、生長激素

12、、葡萄糖注射液 第二十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月26 Q1： 一滴5%GS滴到血糖儀，如果能夠測出來大概是多少？A. 5mmol/L B. 20mmol/LC. 50mmol/L D. 200mmol/L 第二十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月275%GS5g/100ml=5000mg/dl18278mmol/L 配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸餾水第二十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的劑量調(diào)整Capillary glucose monitoringCorrectional insulin For blood gluc

13、ose 22.2, give 12 units第二十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月過山車式血糖控制“Roller-coaster” glucose2.88131816U16 U16 U10U/晚第二十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月調(diào)整后理想血糖控制2.88131810U10 U10 U16U/晚第三十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月31DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并發(fā)癥低血糖HbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.第三十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022

14、年6月32胰島素類似物第三十二張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月目前短效胰島素治療的問題皮下注射起效時(shí)間慢作用時(shí)間偏長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險(xiǎn)升高餐前30分鐘注射胰島素，不方便，依從性差第三十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月34超短效胰島素類似物目前的胰島素均為含鋅的六聚體,首先在皮下分解為單體才能被吸收。胰島素B鏈第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚體的關(guān)鍵位點(diǎn)。采用基因技術(shù)將其替換成其他氨基酸(如天門冬氨酸或賴氨酸)不能形成六聚體，單體胰島素很快被吸收, 清除也快,起效快、作用時(shí)間短第三十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月35 諾和銳商品名：諾和銳

15、TM、Aspart通用名: 門冬胰島素由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成 第三十五張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月36ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳第三十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月37人胰島素六聚體單體第三十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于202

16、2年6月38諾和銳皮下毛細(xì)血管TTTTTTTT10-3濃度（mmol/L）短效人胰島素TTTT10-6TTTTTT諾和銳TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50 min80-120 min第三十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月39超短效短效起效時(shí)間10分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘24小時(shí)持續(xù)時(shí)間35小時(shí)68小時(shí)超短效胰島素與短效胰島素對比:0 2 4 6 8 10小時(shí)血漿胰島素濃度第三十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月40諾和銳30的組成 30%30%NPH預(yù)混人胰島素30/7030%

17、魚精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素可溶性門冬胰島素預(yù)混混懸液: 30%可溶性人胰島素諾和銳 30第四十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月41諾和銳30藥代動力學(xué)Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 50ml/min Reduce dose to 75% with GFR 10 to 50m/min Reduce dose to 50% when GFR 10ml/min第六十三張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月64第六十四張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 腎功能不全者不同治療階段的血糖控制第六十五張，PPT共

18、七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 CKD patient on peritoneal dialysisThe objective of is to maintain euglycemia during the dwell time, to prevent postprandial or post-PD hyperglycemia, and to avoid delayed hypoglycemia. However, controversy exists about the route of insulin administration. Subcutaneous (SC) and intrap

19、eritoneal (IP) insulin therapy are both acceptable in PD. 第六十六張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月IP Insulin use in Peritoneal Dialysis Advantages: Provides continuous infusion Eliminates need for injections Physiologic Route: absorbed into portal vein decrease fluctuations of blood glucose decrease hyperinsulinem

20、ia decrease insulin antibodies Disadvantages: Source of bacterial contamination increase in insulin requirement and Variable absorption Fibroblastic proliferation and hepatic steatosis第六十七張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL (icodextrin淀粉類多醣)，此藥物為長時(shí)間（8-16小時(shí)）的腹膜透析液，與4.25% dextrose腹膜透析液比較，EXTRA

21、NEAL可以改善長時(shí)間的超過濾率和肌酐、尿素氮的廓清。 EXTRANEAL造成假性高血糖的原因 FDA2005年公告非腸道麥芽糖maltose（會代謝變成麥芽糖）、非腸道半乳糖、木醛糖 ，使用血糖儀（GDH- PQQ測定方法）無法辨別葡萄糖與麥芽糖的差異，因而產(chǎn)生假性高血糖。EXTRANEAL會釋放出麥芽糖（matose。假性高血糖可能過量使用胰島素導(dǎo)致低血糖，因此出現(xiàn)不可逆的腦部病變甚至死亡。第六十八張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Patient requiring maintenance hemodialysisPatients undergoing HD frequently

22、become hypoglycemic. These events have become more frequent with the current use of glucose-free bicarbonate dialysis solution. Post-dialysis hypoglycemia manifests with non-specific symptoms like headache, weakness and easy fatigability. Hypoglycemia can be prevented by decreasing the morning insul

23、in dose, food intake prior to dialysis, or by addition of glucose to the dialysis fluid. 第六十九張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十一張，PPT共七十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Post-transplant diabetes mellitus PTDM is a form of type 2 diabetes mellitus, develop from increased insulin resistance due to corticosteroid use, impaired insulin production because of use of calcineurin inhibitors. Improved appetite and weight gain following renal transplantation may also contribute. 1. reduce steroid use or to replace them with less diabetogenic steroids such as deflazacort 2. A healthy allograft kidney c