文獻(xiàn)閱讀-他汀類(lèi)藥物與穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊減少心血管事件（已）

1、他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊減少心血管事件目錄膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的元兇他汀對(duì)斑塊的延緩逆轉(zhuǎn)作用他汀對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用目錄膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的元兇他汀對(duì)斑塊的延緩逆轉(zhuǎn)作用他汀對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化1913年Anitschkow開(kāi)創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)標(biāo)志著現(xiàn)代動(dòng)脈粥樣硬化研究的開(kāi)始Military Medical Academy in St.Petersburg 應(yīng)用富含膽固醇飲食喂養(yǎng)兔可以誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化病變，無(wú)論大體及顯微鏡下均非常類(lèi)似人類(lèi)動(dòng)粥病變1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Zentralbl. Allg. Pathol.

2、24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.家兔模型飼喂高膽固醇飼料出現(xiàn)大量粥樣硬化斑塊粥樣斑塊面積百分比對(duì)照組家兔模型血管解剖圖高膽固醇組家兔模型血管解剖圖Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Mar;28(1):39-46.動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)：富含膽固醇的LDL進(jìn)入血管壁內(nèi)Rader DJ, Daugherty A.

3、 Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制Rader DJ, Daugherty A. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.血管腔內(nèi)皮中膜內(nèi)膜泡沫細(xì)胞T細(xì)胞平滑肌細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)血栓纖維帽壞死性?xún)?nèi)核膽固醇組織因子病變起始階段形成脂紋逐步發(fā)展為臨界病變易損斑塊可能發(fā)生破裂最終可形成晚期梗阻性斑塊LDLLDLLDL在ASCVD發(fā)展過(guò)程中起核心作用LDL粘附因子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL平滑肌細(xì)胞斑塊破裂血栓形成*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇1. Libby P. Circulation. 20

4、01;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.目錄膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的元兇他汀對(duì)斑塊的延緩逆轉(zhuǎn)作用他汀對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用斑塊逆轉(zhuǎn)與減少心梗和重復(fù)血管重建密切相關(guān)DAscenzo F, et al. Atherosclerosis. 2013 Jan;226(1):178-85.薈萃分析了11項(xiàng)采用IVUS評(píng)估斑塊與臨床事件（MACE，復(fù)合死亡、心梗或血管重建）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共納入7864例患者，對(duì)隨訪期間斑塊的改變與臨床事件相關(guān)性進(jìn)行薈萃分析。ACS患者線(xiàn)性（ACS患者）非ACS患者線(xiàn)性（非ACS患者）X軸：斑塊體積的

5、平均逆轉(zhuǎn)Y軸：臨床事件（心肌梗死和重復(fù)血管重建）Beta=6.3；P=0.006內(nèi)皮下LDL滯留-反應(yīng)過(guò)程最終可導(dǎo)致ASCVDTabas I, et al. Circulation. 2007 Oct 16;116(16):1832-44.動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病彌漫性?xún)?nèi)膜增厚血漿LDL血管內(nèi)皮血管平滑肌細(xì)胞LDL滯留在內(nèi)皮下LDL侵入內(nèi)皮下單核細(xì)胞內(nèi)膜擴(kuò)張泡沫細(xì)胞吞噬脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞斑塊壞死伴膽固醇結(jié)晶吞噬脂質(zhì)后死亡的泡沫細(xì)胞T細(xì)胞肥大細(xì)胞纖維帽高膽固醇飲食誘導(dǎo)家兔模型發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變，經(jīng)他汀干預(yù)可實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)Park D, et al. Lab Anim Res. 2012 Ma

6、r;28(1):39-46.降膽固醇治療能顯著逆轉(zhuǎn)斑塊對(duì)照組他汀治療組大幅降低LDL-C可實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊延緩甚至逆轉(zhuǎn)J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507. doi:10.1016/j.jacc.2015.05.065REVERSAL研究：比較強(qiáng)化降脂治療與中度降脂對(duì)AS負(fù)荷和進(jìn)展的影響主要終點(diǎn)：采用IVUS檢測(cè)TAV自基線(xiàn)的變化百分比次要終點(diǎn)：斑塊體積變化的絕對(duì)值；斑塊體積百分比的變化雙盲期篩選阿托伐他汀 80 mg/d普伐他汀 40 mg/d18個(gè)月隨訪IVUS安慰劑導(dǎo)入期隨機(jī)分組癥狀性CAD患者（ n=654例）Nissen SE, et al. J

7、AMA. 2004;291(9):1071-80CV-1104-CR-0042 REVERSAL研究，他汀治療后血脂水平的變化 阿托伐他汀80mg組LDL-C 水平79mg/dl 普伐他汀40mg組LDL-C 水平110mg/dl Vs.Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80REVERSAL研究，強(qiáng)化降脂治療抑制斑塊進(jìn)展TAV的變化百分比PAV的變化P=0.02斑塊體積變化 (TAV)%與基線(xiàn)相比，P=0.001與基線(xiàn)相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249與基線(xiàn)相比，P0.001

8、與基線(xiàn)相比，P=0.180P20% 的狹窄)冠狀動(dòng)脈靶血管行 IVUS: 在 40 mm 節(jié)段的血管上，管腔直徑50% 的管腔直徑減少，對(duì)膽固醇水平無(wú)特殊要求隨訪:周:脂質(zhì) 脂質(zhì)耐受性IVUSQCA耐受性脂質(zhì)耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104合格評(píng)估IVUSQCA脂質(zhì)主要終點(diǎn) （通過(guò) IVUS 評(píng)估的兩項(xiàng)終點(diǎn)）：所評(píng)估的整段動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比（PAV）的變化病情最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積（TAV）變化次要終點(diǎn)：IVUS 評(píng)估的整段動(dòng)脈 TAV 變化QCA 評(píng)估的所有狹窄 25% 的部位，管腔狹窄的百分比的變

9、化(%DS) QCA 評(píng)估的所有檢測(cè)冠脈的最小管腔直徑的變化 (MLD)血脂及脂蛋白水平自基線(xiàn)的百分比變化耐受性ASTEROID研究，瑞舒伐他汀大幅降低LDL-C瑞舒伐他汀組LDL-C 水平60.8mg/dl 基線(xiàn)LDL-C 水平130mg/dl Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究，瑞舒伐他汀實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10 中位PAV從基線(xiàn)值變化的百分比 (%)- 0.79%

10、*p0.001，與基線(xiàn)值相比的差異，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)ASTEROID研究，瑞舒伐他汀實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中TAV變化校正的動(dòng)脈粥樣硬化病變TAV變化自基線(xiàn)變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p20%)冠狀動(dòng)脈左總干：管腔直徑縮小50%靶冠狀動(dòng)脈包括管腔直徑縮小 0.8, 患者接受藥物治療強(qiáng)化治療組（n=44）瑞舒伐他汀40mg/d+雙重抗血小板治療1年隨機(jī)分組隨訪6-8周影像學(xué)：NIRS（近紅外線(xiàn)光譜法）Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):

11、21-9. YELLOW研究：瑞舒伐他汀治療6-8周即可顯著降低斑塊脂質(zhì)成分-24.4%-32.2%5.4%-0.6%-40%-30%-20%-10%0%10%Lesion LCBImLCBI/4mm強(qiáng)化他汀治療標(biāo)準(zhǔn)瑞舒伐他汀40 mg/d(n=34)(n=36)LCBIP=0.02P=0.03影像學(xué)：NIRS（近紅外線(xiàn)光譜法）Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9. ELAN研究：ACS患者PCI術(shù)后，IB-IVUS評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)非罪犯斑塊的影響急診CAG，PCI常規(guī)IVUS&IB-IVUS，n=33給予瑞舒伐他汀2

12、.5mg/天，PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始服用1月后再次查血脂譜，包括LDL-C（目標(biāo)100mg/dL）ACS后6-9月隨訪期間，進(jìn)行CAG，常規(guī)IVUS，以及IB-IVUS排除5位患者 2位因?yàn)樾脑葱孕菘?3位因?yàn)橛跋駥W(xué)報(bào)告質(zhì)量不符合排除2位患者因?yàn)楦蚊干吲懦?位患者因?yàn)楦蚊干吲懦?位患者 2位因?yàn)橛跋駥W(xué)報(bào)告的質(zhì)量不符合 2位因?yàn)榫芙^進(jìn)行隨訪IVUS檢查患者在PCI術(shù)后和隨訪6個(gè)月后，分別進(jìn)行IB-IVUS檢查，分析斑塊負(fù)荷和組織學(xué)特性的改變。斑塊成分依據(jù)IB-IVUS檢查結(jié)果，分為鈣化、纖維化和脂質(zhì)成分。瑞舒伐他汀劑量增加到5mg/天研究設(shè)計(jì)n=20通過(guò)IB-IVUS評(píng)估對(duì)非罪犯斑塊的體積

13、和成分的動(dòng)態(tài)改變影像學(xué)：IB-IVUS（ IVUS-背向散射積分）Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.ELAN研究：瑞舒伐他汀治療后LDL-C水平顯著降低，斑塊脂質(zhì)成分顯著減少Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.鈣化成分 纖維化成分 斑塊脂質(zhì)成分 鈣化和纖維化成分在治療前后無(wú)顯著改變，脂質(zhì)成分治療后顯著減少，由44.1減少至28.6mm3/10mm （p0.001）。ELAN研究：瑞舒伐他汀治療后管腔容積和斑塊體積的變化管腔體積平均值由基線(xiàn)時(shí)的84.7mm3/10mm顯著增加到95.6mm3

14、/10mm（p=0.02）斑塊體積平均值由基線(xiàn)時(shí)的98.4mm3/10mm顯著減少到80.2mm3/10mm （p0.001）管腔容積 顯著升高斑塊體積顯著降低Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.ELAN研究：斑塊總負(fù)荷的減少主要是因?yàn)橹|(zhì)成分的減少Otagiri K, et al. Circ J. 2011;75(3):633-41.基線(xiàn)和隨訪時(shí)的一系列IB-IVUS影像可以看到藍(lán)色的脂質(zhì)成分在瑞舒伐他汀治療后顯著減少，同時(shí)斑塊負(fù)荷呈現(xiàn)逆轉(zhuǎn)對(duì)斑塊成分的分析顯示，斑塊總負(fù)荷的減少主要是因?yàn)橹|(zhì)成分的減少基線(xiàn)隨訪基線(xiàn) 隨訪斑塊體積%體積鈣化纖維

15、化脂質(zhì)REACH （針對(duì)中國(guó)患者的研究）瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)患者LRNC 的影響患者 (N=43)18-75歲無(wú)癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈斑塊：B超測(cè)定狹窄16-18%，鈣化面積小于50%未接受他?。篖DL-C：2.6-6.5 mmol/L，TC4mmol/L瑞舒伐他汀5-20mg 降脂目標(biāo)為80mg/dL （2.07mmol/L）; 起始給予瑞舒伐他汀10mg/d， 每4周治療后根據(jù)TC和LDL-C水平調(diào)整給藥劑量前瞻性、開(kāi)放性、自身對(duì)照設(shè)計(jì)隨訪月: 0 18 21 24月 15 12 9 6 3 1 血脂血脂血脂血脂瑞舒伐他汀10mgTC3.0 mmol/L，減量為5mg/日LDL-C2.0

16、mmol/L，維持10mg/日LDL-C2.0mmol/L，增量至20mg/日研究目的：采用MRI評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊的影響共32例患者完成研究，78%患者合并有高血壓；31%的患者合并有糖尿??；9%的患者合并有冠心病；31%患者有腦血管病史Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.LRNC：斑塊脂質(zhì)負(fù)荷瑞舒伐他汀治療3個(gè)月后，對(duì)LDL-C、HDL-C、TG的影響Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.瑞舒伐他汀治療3月后和基線(xiàn)之間變化-6

17、0-40-20020LDL-CHDL-CTG自基線(xiàn)變化的百分比 (%)47%27%4%瑞舒伐他汀5-20mg治療3個(gè)月，LRNC降低7.3%LRNC在3個(gè)月即顯著減少7.9mm3(7.3%)，下降幅度最為明顯LRNC變化的時(shí)間曲線(xiàn)*: P0.05（與基線(xiàn)相比）Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.MRI檢測(cè)結(jié)果：3個(gè)月、12月和24個(gè)月均觀察到LRNC縮小Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.管腔為紅色，外壁為藍(lán)色，脂質(zhì)內(nèi)容物為黃色REACH 研究：比較持

18、續(xù)他汀治療和中斷治療對(duì)斑塊的影響Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.REACH REACH 服用瑞舒伐他汀繼續(xù)服用停止服用48月 LDL-C2.420.97mmol/L48個(gè)月 LDL-C3.390.57mmol/L患者基線(xiàn)時(shí)LDL-C水平為：3.240.63 mmol/L基線(xiàn)24月48月與持續(xù)他汀治療相比，停藥組脂核體積和脂核%均呈增加趨勢(shì)P0.05P0.05因此堅(jiān)持他汀長(zhǎng)期治療尤為重要Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.持續(xù)他汀治療患者的纖維組織和鈣化組織顯著增加，停藥者無(wú)顯著變化Du R, et al. J Clin Lipidol. 2016 May-Jun;10(3):587-93.纖維組織體積 (mm3)P0.001持續(xù)他汀治療者的纖維組織體積和百分比均顯著增加24個(gè)月 48個(gè)月纖維組織百分比 (%)P=0.00224個(gè)月 48個(gè)月鈣化組織體積 (mm3)P=0.028持續(xù)他汀治療者的鈣化組織體積和百分比均顯著增加24個(gè)月 48個(gè)月鈣化組