細菌耐藥性以及耐藥機制

1、關(guān)于細菌的耐藥性及耐藥機制第一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素 antibiotics： 由某些微生物產(chǎn)生的、能抑制微生物和其他細胞增殖的化學(xué)物質(zhì)叫做抗生素。 抗菌藥物 antimicrobial agents ： 一般是指具有殺菌或抑菌活性的藥物，包括各種抗生素，及磺胺類、喹諾酮類等化學(xué)合成藥物。第二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月目前使用的抗菌藥物有上千種1948年后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多抗生素，抗生素時代開創(chuàng)了人類戰(zhàn)勝細菌的新局面， 很多傳染病的發(fā)病率和病死率大大降低， 人類壽命顯著提高。 第四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于

2、2022年6月細菌耐藥問題接踵而至金黃色葡萄球菌對青霉素的耐藥率， 20世紀(jì)40年代僅為1%，20世紀(jì)末超過了90%。全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌: 多重耐藥結(jié)核分枝桿菌 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌， 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌 萬古霉素耐藥腸球菌 多重耐藥銅綠假單胞菌第五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素（半合成） 1943 鏈霉素 1962 林可霉素 1945 頭孢菌素 1962 喹諾酮類（人工合成） 1950 四環(huán)素 1970 青霉烯類 1952 紅霉素 1980 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 1956 萬古霉

3、素 2010 ？ 舊的抗菌藥物在淘汰新抗菌藥物的開發(fā)速度在減慢第七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月開發(fā)新型抗生素的速度，遠沒有耐藥細菌產(chǎn)生的速度快，照此下去，有專家估計，人類將進入“后抗生素時代”?！昂罂股貢r代” = 無藥可用的時代第八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4月9日CCTV（新聞聯(lián)播）北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生竭盡全力為這位患者試用了多種類型的抗生素，都遏制不了病情的發(fā)展，最后上了萬古霉素，可還是沒有效果?；颊咦罱K很快就死亡了。究竟是什么原因？在死者家屬的同意下，專家們對尸體進行了醫(yī)學(xué)解剖研究，然而檢查結(jié)果卻出人意料！尸體解剖發(fā)現(xiàn)

4、他的體內(nèi)存在著大量耐藥菌感染，而目前使用的抗生素對這些耐藥菌是沒有效的！ 那么死者體內(nèi)的那種致人死命的耐藥菌又從何得來的呢？ 原來，他每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股?，天天吃，日積月累，導(dǎo)致體內(nèi)形成大量多重耐藥菌。第九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月目前國內(nèi)抗生素應(yīng)用狀況：應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問的應(yīng)用人類用 住院患者中6782 20%-50%不需要 社區(qū)80% 農(nóng)業(yè)用 治療性？% 40%-80%高度懷疑 預(yù)防或促生長80%WHO推薦：抗生素醫(yī)院使用率為30美英等發(fā)達國家醫(yī)院：使用率2225中國衛(wèi)生部要求抗生素使用在50

5、以內(nèi).第十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物廣泛應(yīng)用帶來的負效應(yīng)：大量耐藥菌株的出現(xiàn)，耐藥菌感染問題成為人類在本世紀(jì)末面臨的新的挑戰(zhàn)；不合理使用抗菌藥導(dǎo)致機體菌群失調(diào)，引起二重感染以及消化不良等癥狀；醫(yī)護人員對抗菌藥物過分依賴，忽視了抗感染治療的一般原則，降低了對消毒、隔離、無菌操作等控制感染傳播措施的認(rèn)識，造成了院內(nèi)感染的流行及抗感染治療的失敗。 第十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月認(rèn)識細菌耐藥的嚴(yán)重性理解細菌耐藥性形成的機制了解控制細菌耐藥性的形成的措施第十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月主 要 內(nèi) 容一、抗菌藥物的種類及其作用機制二、細菌耐藥性產(chǎn)生

6、的生化機制三、細菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳機制四、細菌耐藥性的防治第十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物的種類第十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物的種類第十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 抗菌藥物的作用機制抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成增加細菌胞膜的通透性抑制細菌蛋白質(zhì)合成抑制核酸代謝第十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1、抑制細菌細胞壁合成的抗菌藥物 磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽、 -內(nèi)酰胺類抗生素。抑制肽聚糖的合成的不同階段，導(dǎo)致細菌細胞壁不能承受細胞內(nèi)較高的滲透壓，菌體崩解死亡。第十

7、八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月-內(nèi)酰胺類抗生素對不同種細菌的作用取決于抗生素通過外膜胞壁達到膜壁間隙的能力；與靶酶PBPS結(jié)合的能力；對內(nèi)酰胺酶水解作用的穩(wěn)定性。第十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月-內(nèi)酰胺酶抑制劑（lactamase inhibitor）某些耐藥菌能產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶），可使-內(nèi)酰胺抗生素在發(fā)揮作用之前就被鈍化。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑與-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性,使酶滅活是自殺型、不可逆的。-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其它-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶保護、增效作用。第二十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2、增

8、加細菌胞膜的通透性多粘菌素類抗生素具有表面活性物質(zhì)，能選擇性地與細菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合；能使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細菌死亡。第二十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3、抑制細菌蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素與細菌核糖體30S亞基發(fā)生不可逆結(jié)合，抑制蛋白合成。氯霉素、林可霉素和紅霉素等主要作用于50S亞基，使蛋白質(zhì)合成受阻?？咕V廣：G菌、G菌，結(jié)核桿菌。第二十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、抑制核酸代謝利福平特異性地抑制細菌RNA多聚酶的活性，阻礙mRNA的合成。喹諾酮類抗生素抑制DNA回旋酶，妨礙細菌DNA

9、的復(fù)制?；前奉?、甲氧芐啶、乙胺丁醇、異煙肼等，干擾細菌葉酸合成，使細菌不能合成核酸。第二十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機制細菌產(chǎn)生鈍化酶細菌改變抗菌藥物作用的靶位細菌降低通透性阻止或減少抗生素進入菌體細菌增強主動外排系統(tǒng)，把進入菌體的抗生素泵出菌體外細菌生物被膜的形成第二十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1、鈍化酶的產(chǎn)生 鈍化酶有兩種：內(nèi)酰胺酶（水解酶） 如內(nèi)酰胺酶可水解內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子；氨基糖苷類鈍化酶 可催化某些基團結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素不易與靶位結(jié)合。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶第二十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年

10、6月耐藥機制： 水解具有內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。生理功能：參與細胞壁的合成由染色體或質(zhì)粒編碼，為誘導(dǎo)型合成。大部分G+菌和G-菌、分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有不同特性的內(nèi)酰胺酶。 內(nèi)酰胺酶最常見的耐藥機制，在各種耐藥機制中占80%。第二十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1980年，Amble以-內(nèi)酰胺酶的DNA堿基對為依據(jù)，將其分為四類 ：A組：青霉素酶和超廣譜-內(nèi)酰胺酶、羧芐青霉素酶、非金屬碳青霉烯酶等，B組：金屬酶或碳青霉烯酶，C組：頭孢菌素酶（AmpC酶）， D組：青霉素酶，包括鄰氯青霉素酶（OXA）、苯唑西林水解酶。A組被克拉維酸抑制 B、C、D組不被克拉維酸抑制。-內(nèi)酰胺酶抑制劑第二

11、十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氨基糖苷類鈍化酶耐藥機制：可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。分3類： 乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC） 游離氨基乙?；?磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH） 游離羥基磷酸化 核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD） 游離羥基核苷化由染色體、質(zhì)粒編碼，可在細菌間轉(zhuǎn)移播散。交叉耐藥一種氨基糖苷類抗生素可被多種鈍化酶所作用；同一種酶可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的氨基糖苷類抗生素。第二十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶耐藥機制：使氯霉素的游離氨基乙酰化，使之失去抗菌活性。質(zhì)粒編碼，可在細菌間轉(zhuǎn)移播散。第二十九張，PPT共五十五頁，

12、創(chuàng)作于2022年6月2、抗菌藥物作用靶位的改變抗菌藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)發(fā)生細微變化，使之與抗菌藥物的親和力降低；靶位的過度表達或缺失；產(chǎn)生新的靶酶（靶位）；第三十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月對內(nèi)酰胺類藥物的耐藥： PBPs的變化對喹諾酮類抗生素的耐藥： DNA螺旋酶、拓撲異構(gòu)酶IV變構(gòu)。對氨基糖苷類藥物的耐藥： 核糖體30S亞基或50S亞基的靶位點發(fā)生改變。對磺胺類藥物的耐藥： 二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，或靶位酶的合成量增加 。第三十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月靶位改變內(nèi)酰胺類抗生素耐藥：正常PBPs：PBP1，PBP2，PBP3，PBP

13、3，PBP4PBP2aPBP-2MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎鏈球菌5種相似PBP 腸球菌第三十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3、細菌通透性的改變 抗菌藥物的滲透障礙原來允許某種抗菌藥物通過的孔蛋白通道關(guān)閉或消失，或產(chǎn)生新的蛋白阻塞了孔，抗菌藥物無法進入細菌內(nèi)發(fā)揮作用。主要見于G菌。 G桿菌外膜對青霉素G有天然屏障作用 對廣譜青霉素類、頭孢菌素類的耐藥； 對氨基甙類耐藥；對四環(huán)素耐藥。 第三十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、主動外排機制細菌外膜上特殊的藥物主動外排系統(tǒng) 可對抗菌藥物的主動泵出（需能量）由外膜通道蛋白、融合蛋白和胞質(zhì)膜外排蛋

14、白構(gòu)成。產(chǎn)生多重耐藥性,主要對-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及喹諾酮類耐藥在G菌多重耐藥性中起的重要作用 。第三十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多重耐藥主動外排泵 內(nèi)膜轉(zhuǎn)運體內(nèi)膜膜融合蛋白第三十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5、細菌生物被膜的形成細菌生物被膜細菌菌膜的形成機制細菌菌膜的耐藥性機制第三十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌生物被膜的形成第三十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌生物被膜（biofilm, BF）BF 是存在于液體環(huán)境中被膜樣的細菌群落。由附著于實體表面的細菌細胞及由其自身分泌的含水聚合性基質(zhì)包裹形成的

15、細菌群落。是一種在液體環(huán)境中與游走細胞相對應(yīng)的細菌群體存在形式。在自然界細菌多以生物被膜存在， 可吸附于惰性或活性實體表面， 如機體粘膜或生物醫(yī)學(xué)材料表面。第三十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌生物被膜的耐藥性機制研究顯示細菌生物被膜對抗生素的抗性比浮游菌顯著提高。第三十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌生物被膜的耐藥性機制 生物被膜對抗生素的屏障作用，生物被膜內(nèi)特殊的生態(tài)環(huán)境使細菌對抗菌藥物敏感性降低，抗生素的活性減低。表型突變株和耐藥株的形成。第四十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月生物被膜（五） 五第四十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三

16、、細菌耐藥性的遺傳機制 固有耐藥性（intrinsic resistance） 獲得耐藥性（acquired resistance） 產(chǎn)生的方式 基因轉(zhuǎn)移的方式 基因轉(zhuǎn)移的元件及介導(dǎo)的耐藥第四十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）固有耐藥的遺傳機制有些微生物天然具有某些獨特的結(jié)構(gòu)或代謝，使其對藥物不敏感。如支原體無細胞壁，對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物天然不敏感；常見革染氏陰性桿菌對氨芐青霉素耐藥率為100,其原因為該菌外膜上的孔蛋白通透性極低。第四十三張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）獲得性耐藥的遺傳機制1. 基因突變2.獲得外源基因第四十四張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于20

17、22年6月耐藥突變株的形成是自發(fā)突變加上藥物選擇的結(jié)果。突變?nèi)舭l(fā)生在染色體上，則可代代相傳。突變?nèi)舭l(fā)生在質(zhì)粒上，則可廣泛傳播。1.基因突變第四十五張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2、外源耐藥基因的獲得 可傳遞的耐藥性 R質(zhì)粒 轉(zhuǎn)座子 整合子與細菌耐藥相關(guān)的DNA片段。它們可介導(dǎo)耐藥基因在細菌間轉(zhuǎn)移和交換。第四十六張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月可在基因組中改變自身位置攜帶耐藥性基因等。利于細菌間耐藥基因交換。 抗性基因轉(zhuǎn)座子（transposon, Tn）染色體 質(zhì)粒第四十七張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥決定子耐藥轉(zhuǎn)移因子R質(zhì)粒的接合在細菌耐藥性播散中發(fā)揮重

18、要作用第四十八張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月整合子的移動及意義整合子存在于質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或染色體上， 可隨轉(zhuǎn)座子在染色體和質(zhì)粒間移動； 可隨質(zhì)粒在細菌間轉(zhuǎn)移?；蚝锌梢员磺谐驼?。在細菌耐藥性播散中發(fā)揮重要作用。在細菌多重耐藥性的形成中發(fā)揮重要作用。第四十九張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月攜帶耐藥基因的基因元件（質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子、噬菌體）通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合等方式由供體菌轉(zhuǎn)移到受體菌中，細菌獲得外源耐藥基因，形成耐藥株或多重耐藥株；耐藥基因也因此在細菌間廣泛傳播。供體菌 受體菌耐藥基因第五十張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥菌株產(chǎn)生的關(guān)鍵因素內(nèi)因：細菌耐藥性形成的遺傳機制， 耐藥基因突變使耐藥譜增大。 細菌間遺傳物質(zhì)相互交換使耐藥基因 在細菌間轉(zhuǎn)移和播散。外因：抗生素選擇壓力增加， 對細菌耐藥性形成起到誘導(dǎo)和篩選作用自然發(fā)生的人為的 敏感菌株 ，耐藥菌株濫用抗生素長期使用抗生素第五十一張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月合理使用抗菌藥物消毒隔離防止耐藥菌交叉感染加強藥政管理及制定相關(guān)法規(guī)研制新型抗生素及新的抗感染方法細菌耐藥性的防治抗生素雙刃劍第五十二張，PPT共五十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗菌藥物治療性應(yīng)用的基