肝移植的歷史、現(xiàn)狀與展望

1、 肝移植歷史、現(xiàn)狀與展望Nanjing Medical UniversityNanjing Medical University肝移植歷史、現(xiàn)狀與展望 浦立勇南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝臟移植中心衛(wèi)計(jì)委活體肝移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中國活體肝臟移植研究所一、肝移植發(fā)展中的重要里程碑1963年，美國 Dr.Starzal 實(shí)施了人類歷史上的第一例肝移植。1981年后，環(huán)孢霉素的問世 80年代UW液（美國）、HTK液（歐洲）的問世、生物泵體外轉(zhuǎn)流技術(shù)活體肝移植技術(shù)中國肝移植重大事件1977年10月，上海瑞金醫(yī)院施行中國第一例肝移植（亞洲第一例）。1993年4月，廣州中山醫(yī)科大學(xué)一附院成功實(shí)施國內(nèi)首例體外靜

2、脈轉(zhuǎn)流下的肝移植。1994年，天津市第一中心醫(yī)院一例肝移植生存期率先突破1年。1995年1月，南京醫(yī)科大學(xué)一附院 完成大陸首例活體肝移植。2001年7月，上海瑞金醫(yī)院實(shí)施國內(nèi)第一例劈裂式肝移植。2002年，南京醫(yī)科大學(xué)一附院 完成大陸首例成人急診右葉供肝活體肝移植。2005年2月，成立中國肝移植注冊系統(tǒng)。2007年3月1日，國務(wù)院頒布人體器官移植條例美國肝移植的發(fā)展與現(xiàn)狀上世紀(jì)80年代至今，美國由初期的肝移植五大中心，發(fā)展到現(xiàn)在的137個(gè)肝移植中心美國肝移植的發(fā)展與現(xiàn)狀近20年來，肝移植的數(shù)量和療效也明顯提高，已成為治療終末期肝病的最有效手段。中國肝移植的發(fā)展與現(xiàn)狀我國肝移植自上世紀(jì)90年代開

3、始，尤其是本世紀(jì)初，呈現(xiàn)迅猛發(fā)展的勢頭，由最初的5大中心發(fā)展到現(xiàn)在的61家中心, 總例數(shù)超過1萬例。中國肝移植的總體存活率1年：78.5%; 3年：66.5%; 5年：62.5%From China Liver Transplantation Registry中國肝移植生存率逐步提高1年生存率由上世紀(jì)90年代的43.3%提高到目前的80.6%From China Liver Transplantation Registry原發(fā)疾病種類及比例From China Liver Transplantation Registry良惡性疾病生存率的比較From China Liver Transplan

4、tation RegistryMilan標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植篩選標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)腫瘤直徑5cm或多發(fā)腫瘤數(shù)目3個(gè)且最大直徑3cm1996年意大利Mazzaferro等首倡1998年被UNOS采用（加MELD/PELD評分）優(yōu)點(diǎn)：生存率接近良性肝病肝移植，復(fù)發(fā)率低米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)外肝癌肝移植生存率的比較From China Liver Transplantation Registry 肝移植受者中，78為乙肝患者，50為肝臟惡性疾病。惡性疾病中50超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)。惡性疾病中5年存活率在50左右。中國肝移植現(xiàn)狀From China Liver Transplantation Registry二、肝移植的分

5、類同種肝移植 、異種肝移植全肝移植、部分肝移植（減體積肝移植、肝葉移植、肝段移植）尸體肝移植、活體肝移植（親體肝移植）、多米諾肝移植經(jīng)典原位肝移植、背馱式肝移植、輔助肝移植肝移植靜脈轉(zhuǎn)流泵示意圖 1 肝上下腔靜脈 2 肝下下腔靜脈 3 肝動(dòng)脈 4 腋靜脈 5 門靜脈 6 大隱靜脈經(jīng)典原位肝移植背馱式肝移植活體肝移植供肝切取部位活體左半肝肝移植劈離式肝移植的解剖學(xué)基礎(chǔ)劈離式肝移植三、肝移植的適應(yīng)征排除肝臟移植禁忌癥其他治療不能延長患者生命或改善生存質(zhì)量終末期肝臟疾病四、肝移植禁忌癥肝移植絕對禁忌癥肝外惡性腫瘤難以控制的感染嚴(yán)重心、肺、腦、腎等重要臟器病變HIV感染者難以控制的精神病、心理變態(tài)、酗

6、酒或吸毒者五、 南醫(yī)一附院肝移植：十五年研究南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝移植中心活體肝移植15年研究2001.10.24開展成人右葉供肝活體肝移植2002.2.17開展成人急診（肝性腦病期）右葉供肝活體肝移植1995年1月5日，在我國大陸率先開展成人間活體肝移植國際上親體肝移植治療Wilsons病病例數(shù)最多生存率最優(yōu)，目前處國際領(lǐng)先 對伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的Wilsons病提出了新的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)Survival time (month)其他144例75.8%46例 24.2%全球共190例南京醫(yī)科大學(xué)1，3，5年生存率為92.4%，89.3%和76.4%親體肝移植治療Wilsons病，國際最大單中

7、心報(bào)道2009年該項(xiàng)研究成果刊登在Transplantation雜志2009年南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝移植中心 肝友會完成肝移植636例，其中活體肝移植110例，成為國內(nèi)以活體肝移植為特色的中心。小移植肝的基礎(chǔ)研究成果發(fā)表于 Journal of HepatologyMolecular Therapy、 Liver Transpl、 Journal of Immunology 、Surgery、 Transpl Int、Transpl Immunol等 國際著名SCI期刊活體肝移植就是小體積肝移植，目前最小供肝量的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：移植物與受者體重比（GRWR）不低于0.8%目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，小移

8、植肝（簡稱小肝）是指GRWR0.8%移植肝，易發(fā)生小肝綜合征（small-for-size syndrome, SFSS ）, SFSS是影響活體肝移植深入發(fā)展的瓶頸，在國際上小肝綜合征的研究時(shí)間短，文獻(xiàn)相對較少，目前僅有日本、香港、美國和中國大陸開展了類似系統(tǒng)研究小肝綜合癥目前主要存在以下問題需要解決： 有效供肝量不足； 缺乏外科預(yù)防措施； 基礎(chǔ)研究薄弱活體肝移植和小肝綜合征的研究學(xué)術(shù)界公認(rèn)，提供足夠供肝量，這是解決SFSS根本途徑，據(jù)此，我們在國內(nèi)率先開展右葉供肝、擴(kuò)大右葉供肝活體肝移植，為臨床上預(yù)防SFSS提供了外科技術(shù)支撐針對小肝綜合征（SFSS）有效供肝量問題 本組在國內(nèi)最早提出，建

9、立寬敞、足夠大的流出道，是預(yù)防小肝綜合征最主要的措施輔助靜脈重建和靜脈搭橋技術(shù)，其目的是重建輔助流出道，最大限度增加流出道排出量，降低小肝門靜脈高灌注損傷針對小肝綜合征（SFSS）有效供肝量問題 ? 供體肝左靜脈、肝中靜脈成形受體肝左、肝中、肝右靜脈擴(kuò)大成形國內(nèi)首先建立吻合動(dòng)脈的大鼠小移植肝模型國際首先將轉(zhuǎn)HGF基因間充質(zhì)干細(xì)胞輸注應(yīng)用于小移植物保護(hù)，有效延長小移植物生存期采用蛋白組學(xué)技術(shù)，在國際上首次闡明19種蛋白參與SFSS發(fā)生，其中Prdx5和A2A受體是預(yù)防SFSS有效靶點(diǎn)國際上首次較為系統(tǒng)闡述調(diào)節(jié)性T細(xì)胞體外誘導(dǎo)信號機(jī)制，并成功在體外誘導(dǎo)、擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，應(yīng)用于小肝綜合征預(yù)防和肝移

10、植耐受誘導(dǎo)針對小肝綜合征基礎(chǔ)研究薄弱問題 ?緊密結(jié)合臨床實(shí)踐，開展針對性基礎(chǔ)研究采用蛋白組學(xué)技術(shù)，構(gòu)建差異蛋白表達(dá)譜，共發(fā)現(xiàn)314種差異蛋白經(jīng)過生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)18種蛋白可能與小肝移植綜合征發(fā)生的分子機(jī)制有關(guān)， Prdx5和A2A受體可能是重要的治療靶點(diǎn)對差異蛋白之一Prdx5的功能研究發(fā)現(xiàn)，在小肝移植物內(nèi)過表達(dá)該蛋白可抑制肝臟細(xì)胞的凋亡，有效保護(hù)小肝移植物功能，Prdx5可成為緩解小肝綜合征的一個(gè)有效靶點(diǎn)小肝綜合征（SFSS）相關(guān)蛋白組學(xué)研究小肝綜合征（SFSS）相關(guān)免疫研究IF=6.1IF=5.179論文引用及評價(jià)：JMCB (IF 13.6) 4次，J Immunology 9次，

11、JBC 6次。英國國王大學(xué)器官移植中心的Julia研究員在 T H 17 Cells in Health and Disease 專著上的評價(jià)：Wang等首次在國際上發(fā)現(xiàn)了體外TGF-誘導(dǎo)Treg和Th17分化的信號機(jī)制。在國際上第一次較為系統(tǒng)闡述調(diào)節(jié)T細(xì)胞體外誘導(dǎo)的信號機(jī)制，并成功在體外誘導(dǎo)、擴(kuò)增調(diào)節(jié)T細(xì)胞，應(yīng)用于小肝綜合征預(yù)防和肝移植耐受誘導(dǎo)國際學(xué)術(shù)界對本組小肝綜合征（SFSS）研究的高度評價(jià)SFSS相關(guān)基礎(chǔ)研究時(shí)間短，主要集中于日本，香港和中國大陸，本組在該領(lǐng)域研究中，起步早，處國際前列，發(fā)表SCI論文33篇，約占全球1/3主要SCI論文： Journal of Hepatology, 2010,53:73 Molecular Therapy，2007, 15: 1382 J Immunol, 2010,184(8):4295 European J Immunol,2010,39:1 Transplant Inter, 2007, 20:93 Liver Transplantation, 2010,16:611 Stem Cells Dev. 2010,19 (6):903 Science Translational Medicine 2011:8