遺傳性疾病定義、病因、實驗室檢查和治療

1、1遺傳性疾病定義、病因、實驗室檢查和治療 曾經(jīng)創(chuàng)立了“基因”學(xué)說的本世紀美國著名遺傳學(xué)家摩爾根，有一場不該出現(xiàn)的婚姻。他與表妹瑪麗結(jié)婚后，科研工作取得了杰出的成就。后人寫的摩爾根傳一書中說：“摩爾根在事業(yè)上的成功，與瑪麗的幫助是分不開的?！?但是他們的兩個女兒都是“莫名其妙的癡呆”，從而過早地離開了人間。他們唯一的男孩也有明顯的智力殘疾。 摩爾根夫婦以后再也沒有生育。他提出：“沒有血緣親屬關(guān)系的民族之間的婚姻，才能制造出體質(zhì)上和智力上都更為強健的人種?！彼舐暭埠簦骸盀閯?chuàng)造更聰明、更強健的人種，無論如何也不要近親結(jié)婚?！本S多利亞女王家族 故事二:十九紀世的英國王室出現(xiàn)了血友病，并波及了歐洲各王

2、室。維多利亞Victoria這位有著歐洲祖母之稱的女皇，是歷史上一位最著名的血友病攜帶者。她有9個子女是女兒是兒子。女兒中第(3)海倫娜Alice，第(9)比阿特麗斯Beatrice是血友病攜帶者;兒子中第(8)利奧波特Leopold是血友病攜帶者。利奧波特Leopold在愛爾蘭，他的外孫中有一人系血友病患者。 海倫娜Alice，嫁給了德意志帝國黑森大公爵Louis二世的一個孫子，將血友病帶給了黑森家族，致使她的女兒Irene也成為血友病基因攜帶者。Irene的丈夫是維多利亞Victoria大女兒(1)與德國皇帝的兒子，雖然王子本人是正常的，但是由于與Irene結(jié)婚，從而把血友病基因帶到普魯士

3、家系中。海倫娜Alice(3)還有一個女兒Alix也是攜帶者，她嫁給俄國沙皇尼古拉二世Nicholasll，致使沙皇兒子也有血友病。 比阿特麗斯Beatrice(9)與黑森大公爵Louis二世的另一孫子結(jié)婚，又把血友病基因帶給了黑森家族的另一分支。她的女兒Victoria也是攜帶者，嫁與了西班牙國王阿方索 Alfonso XIII ，由此將血友病基因也帶入了西班牙王族。8第一節(jié) 概述遺傳性疾病是由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病,簡稱遺傳病遺傳病種類繁多，已知有2萬多種，其中表型和基因都明確的遺傳病有3500多種總體缺乏有效治療方法，存活患兒常伴有智力低下及體格殘疾預(yù)防極為重要9一、遺傳病

4、的分類染色體?。╟hromosomal disorders）單基因遺傳病(monogenic diseases)多基因遺傳病(polygenic diseases)線粒體基因遺傳病（mitochondrial diseases）基因組印記(genomic imprinting)10染色體病概念及分類染色體病是染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，造成許多基因物質(zhì)的得失而引起的疾病染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常11單基因遺傳病的概念由單個基因突變所致的遺傳病目前報道已達數(shù)千余種，每種疾病的發(fā)病率非常低。在一對基因中只要有一個致病基因存在就能表現(xiàn)性狀稱顯性基因，一對基因需2個基因同時存在病變時才能表現(xiàn)性狀稱隱性基因

5、單基因遺傳病按不同遺傳模式分為以下5類遺傳方式12單基因遺傳病的遺傳方式常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance）常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance）X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance）X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance ）Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance ）13多基因遺傳病概念多基因遺傳病是通過兩對以上致病基因的累積效應(yīng)及環(huán)境因素共同作用所致的遺傳病其遺傳效應(yīng)亦受不良環(huán)境因素的影響與單基因遺傳病相比，多基因遺

6、傳病不是只由遺傳因素決定，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同起作用14線粒體基因遺傳病的概念人類細胞中有一部分DNA存在于細胞漿內(nèi)，稱為線粒體DNA，按母系遺傳基因突變?yōu)橐唤M較為獨特的遺傳病已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與線粒體基因突變或線粒體結(jié)構(gòu)異常有關(guān)15基因組印記的概念基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達控制某一表型的一對等位基因因親源不同而呈差異性表達，即兩條等位基因如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式基因組印記還影響某些遺傳病的表現(xiàn)度、外顯率等16二、遺傳病的診斷和預(yù)防遺傳病的診斷病史體格檢查實驗室檢查遺傳咨詢 遺傳病的預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防三級預(yù)防18病史詳細詢問病史，家系調(diào)查和家譜分析記錄母親妊娠史詳

7、細詢問母親孕期用藥史及病史19體格檢查注意頭面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳間、脊柱、胸廓異常，關(guān)節(jié)活動、皮膚和毛發(fā)色素，手紋，外生殖器注意黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀注意特殊汗味、體味或尿味20實驗室檢查染色體核型分析熒光原位雜交（FISH）基因芯片技術(shù)DNA分析生物化學(xué)測定21遺傳病的預(yù)防22 染色體病染色體病是由于各種原因引起的染色體的數(shù)目或/和結(jié)構(gòu)異常的疾病，常造成機體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙,故又稱之為染色體畸變綜合征(chromosomal aberration syndrome)23一、染色體畸變分類染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)

8、異常染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常同時存在24染色體數(shù)目異常是由于染色體在減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離,而使46條染色體固有數(shù)目增加或減少。同一個體的細胞存在兩種不同的染色體核型，即體內(nèi)存在兩種或兩種以上的細胞系，稱為嵌合體(mosaic)25染色體結(jié)構(gòu)異常是由于各種原因造成染色體斷裂所引起，斷裂后斷端富有粘著性，能與其它斷端再結(jié)合，發(fā)生結(jié)構(gòu)重排而導(dǎo)致缺失、倒位、易位、等臂、環(huán)形染色體等改變根據(jù)遺傳物質(zhì)是否丟失，染色體結(jié)構(gòu)異?？梢苑譃槠胶庑耘c非平衡性兩類26二、染色體畸變的原因物理因素化學(xué)因素生物因素孕婦年齡遺傳因素27三、染色體病的臨床特征常染色體病 生長發(fā)育遲緩智能發(fā)育落后多發(fā)性先天畸形性染色體病

9、 常伴有性征發(fā)育障礙或異常28四、染色體核型分析的指征疑似患有染色體病者有多種先天性畸形有明顯生長發(fā)育障礙或智能發(fā)育障礙性發(fā)育異常或不全原發(fā)性不孕或多次自然流產(chǎn)史有染色體畸變家族史等21-三體綜合征 (21 trisomy syndrome)概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后 21-三體綜合征又稱先天愚型或Down綜合征，屬常染色體畸變；是最早被描述的，最常見的染色體疾病。1846年：Seguin首先描述 1866年：英國醫(yī)生Down再次報道，稱 為 Downs syndrome；1959年：法國Lejeune等證實此綜合征， 病人染色體異常，為21-三體；發(fā)生率活

10、嬰中為1/600800；實際上發(fā)生率還高，因約有一半以上病例在胎兒早期即自行流產(chǎn)。概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)防病因 21號染色體三體是生殖細胞在減數(shù)分裂過程中，由于某些因素的影響發(fā)生不分離所致。 發(fā)生率與母親關(guān)系明顯，可能與卵細胞衰老有關(guān)，易發(fā)生21號染色體不分離。母親妊娠時的年齡影響隨孕母的年齡增大而發(fā)生率增高遺傳因素、化學(xué)藥物病毒感染、放射線照射自身免疫性疾病等因素有關(guān)概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后主要臨床特征智能低下體格發(fā)育遲緩特殊面容其它畸形智能落后 所有患兒均有不同程度的智力低下；體格發(fā)育遲緩 身材矮小、身高、體重低于

11、正常； 骨齡落后于年齡，出牙延遲，出牙順序不正常； 運動機能發(fā)育落后，坐、立、走均較正常小兒晚；臨床表現(xiàn) 1智能低下 IQ低缺乏理解和思維能力四肢關(guān)節(jié)柔軟，易 彎曲。短而寬的手，第五指短而內(nèi)彎、單一褶紋臨床表現(xiàn) 2體格發(fā)育遲緩 身材矮小 骨齡落后 坐、立、行均遲 出牙遲緩特殊面容 頭短小，面圓而扁平，眼距寬； 眼裂小，眼外眥上斜，眼睫毛稀疏而短； 鼻根低平（由于鼻粱骨發(fā)育不良），鼻短、 鼻孔上翹； 嘴小唇厚，舌厚、舌伸，流涎；臨床表現(xiàn)3特殊面容 眼裂小 眼距寬 兩眼裂外側(cè)上斜 鼻梁低平 張口伸舌流涎腭弓高，有的有唇裂、腭裂；耳小而圓，耳輪上緣折疊，耳垂小；肌張力低下 四肢關(guān)節(jié)柔軟，可任意攀翻；

12、腹膨 隆，可有臍疝；四肢異常 四肢短，手指粗而短；小指中節(jié)和末節(jié) 指骨發(fā)育不良，小指尤短且向內(nèi)彎曲； 其它畸形皮膚紋理異常手掌褶紋正常型：遠側(cè)與近側(cè)橫褶紋互不相連， 正常人占85%88%；手掌紋的幾種類型猿線（simianline通貫手）：遠側(cè)與近側(cè)橫褶紋連成一線，貫通全掌，正常人中約占5%8%。50%Down綜合征兒童有單側(cè)或雙側(cè)的通貫手（猿線）其它型：過渡（transtional type.橋貫手）過渡（transtional type.叉貫手）悉尼型（sidney line.中貫手）手掌t點（即軸三射）移向掌心正常人t點靠近腕部，正常人atd角41Down綜合征兒童t點移向掌心atd角增

13、大，58指紋異常正常人（足）拇趾球部脛側(cè)弓形紋0.5%；Down綜合征兒童約占7%；正常人小指應(yīng)有二條褶紋，（足）拇趾弓形紋弓凹應(yīng)當(dāng)朝向拇趾側(cè)；Down綜合征兒童小指只有一條褶紋；伴發(fā)畸形 50% Down綜合征兒童中可有先天性心臟病，依出現(xiàn)多少順序為： 房室聯(lián)全通道 室間隔缺損 房間隔缺損 動脈導(dǎo)管未閉 法洛四聯(lián)癥等 消化道畸形：食管氣管瘺、膈疝、幽門狹窄、環(huán)狀胰腺、十二指腸狹窄、巨結(jié)腸、肛門閉鎖、直腸脫垂 生殖系統(tǒng)畸形：Down綜合征男性外生殖器發(fā)育異常，可有隱睪、小陰莖，無生育能力；Down綜合征女性性成熟較晚，少數(shù)有生育力。其他 免疫功能低下，易患各種感染； 白血病的發(fā)生率比正常人群增

14、高1030倍； 癲癇發(fā)作； 先天性甲狀腺功能減低的發(fā)生率為6%。（高于正常人群）概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢?nèi)旧w核型分析可分為三型，其遺傳方式亦有不同：標準型易位型嵌合型 標準型：47，XX（或XY）+21染色體總數(shù)為47個，一個額外的21號染色體；因親代，多數(shù)為母親的生殖細胞在減數(shù)分裂時染色體不分離所致；47，XX（或XY）+21染色體核型為90%-95%；一卵性雙胎中如一胎是21-三體綜合征，另一胎100%也是21-三體綜合征；二卵性雙胎時，二胎都是21-三體綜合征的機會只有30%；雙親的染色體并無異常，也無家庭史，再發(fā)風(fēng)險為10

15、%。易位型46，XX（或XY）-14，+t（14q，21q)易位型約占Down綜合癥2.5%5%；常有二種類型，即D/G易位和G/G易位；其中D/G易位發(fā)生率較高，多為羅伯遜易位，亦稱著絲粒融合。D/G易位D 組的染色體，多為14號（少數(shù)為13號或15號）與G組的21號發(fā)生易位t(Dq21q);即14號與21號染色體的短臂斷裂丟失，21號染色體的長臂易位到14號染色體的長臂。此型患兒染色體總數(shù)正常，但缺少一條正常的14號染色體，代之以14號和21號長臂形成的易位染色體,其21號染色體，仍具三體性；此種D/G易位型半數(shù)為散發(fā)性,半數(shù)為遺傳性；遺傳性的易位染色體來自親代攜帶者,多為母親,攜帶者的核

16、型為45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)；其染色體總數(shù)雖少一條,但丟的是14號和21號的短臂；因基因物質(zhì)基本上無增減,稱平衡易位,母表型正常；多有自然流產(chǎn)史,子代發(fā)病率理論上是1/3,實際為10%左右。14 21 14/212114 2114 2114 14/21 21 14 21 14/2114 21 14/2114 14 2114/2114 21 2114 21 14 2114 21 14/2114 21 1421 14/2121減數(shù)分裂后配子攜帶者正常人死亡死亡死亡正常攜帶者21-三體D/G易位風(fēng)險率G/G易位有二種形式21與22號染色體易位 核型為46,XX(或XY)-2

17、2,+t(21q,22q) G組中的21號或22號染色體發(fā)生易位兩個21號染色體著絲粒融合形成等臂染色體 核型為46,XX(或XY),-21,+i21q G/G易位，僅5%為遺傳性，絕大多數(shù)為散發(fā)性，雙親之一若為21/22易位攜帶者，子代發(fā)病情況與D/G易位相似。 若母親為21/21易位攜帶者，子代發(fā)生先天愚型的頻率為100%，因其配子為21/21，或del21,與正常配子結(jié)合只有兩種情況，即21三體或者21單體，前者為患者，后者為死亡。21/21易位攜帶者遺傳方式嵌合體型染色體組核型為47，XX(或XY)+21/46， XX(或XY)約占2%4%，體內(nèi)有兩種或兩種以上的細胞株，一株正常，一株

18、為21-三體細胞，是因受精卵在早期分裂過程中染色體不分離所引起。臨床表現(xiàn)輕重隨正常細胞所占百分比而定。FISH診斷21三體綜合征 典型病例概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后診斷與鑒別診斷對典型病例，根據(jù)其特殊面容，皮膚紋理形態(tài)，智力低下可臨床初步診斷；對嵌合體型、新生兒或癥狀不典型的智力低下患兒進行染色體核型分析鑒別；所有的21-三體綜合征都需要進行染色體核型分析確定診斷。先天性甲狀腺功能減低癥鑒別重點： 先天性甲狀腺功能減低癥生后有嗜睡，哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘、舌大而厚，但無21-三體綜合征的特殊面容，可檢測血清TSH、T4和核型分析進行鑒別。鑒別診斷產(chǎn)前

19、診斷高危孕母：羊水細胞、絨毛膜細胞、臍血細胞 染色體檢查確診三聯(lián)篩查：孕中期（1521周）血清標記物 甲胎蛋白（AFP） 游離雌三醇（FE3） 絨毛膜促性腺激素（HCG）異常結(jié)果：AFP、FE3 、HCG檢出率48%83%，假陽性率5%； 計算危險度：結(jié)合孕母年齡；概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后治療尚無有效治療方法；以教育訓(xùn)練為主，注意預(yù)防感染；校正畸形。概述病因臨床特征細胞遺傳學(xué)檢查與遺傳咨詢診斷與鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)后本病患兒體弱多病，平均壽命短。Penrose調(diào)查資料： 1929年為9歲 1947年為12歲 1963年為18歲現(xiàn)有資料表明有8%患者壽命超過4

20、0歲，2.6%的超過50歲。平均壽命有增加的原因與醫(yī)療護理的改進有關(guān)。大多數(shù)患兒經(jīng)過教育和訓(xùn)練能夠生活自理，其中許多患兒能夠從事簡單的工作。遺傳咨詢母親為D/G平衡易位攜帶者，風(fēng)險率為10；父親為D/G平衡易位攜帶者，風(fēng)險率為4。G/G易位絕大多數(shù)為散發(fā)，僅5與遺傳有關(guān)，雙親之一若為21q22q平衡易位攜帶者，子代發(fā)病風(fēng)險率與D/G易位相似；若母親為21q21q易位攜帶者，其風(fēng)險率為100%。遺傳咨詢對高危孕婦可作羊水細胞或絨毛膜細胞染色體檢查進行產(chǎn)前診斷。目前還可在孕中期篩查相關(guān)血清標記物。常用的三聯(lián)篩查：即甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（FE3）和絨毛膜促性腺素（HCG）的檢測。21-三體

21、綜合征胎兒的孕母血清AFP和FE-3低于平均水平，絨毛膜促性腺激素高于平均水平，對孕15-21周孕婦檢測三項指標，結(jié)合孕母年齡，可計算其本病的危險度，其檢出率在48-83。性染色體異常遺傳病Turner綜合癥（性腺發(fā)育不良）女性中最常見的一種性染色體病，發(fā)病率是13 500?；颊呷鄙倭艘粭lX染色體（45,XO）。（特納氏綜合征）（XO綜合征）臨床特點身體比較矮小(身高120140cm)肘常外翻，盾狀胸、通貫掌紋、后發(fā)際低、乳頭間距增寬、頸部皮膚松弛為蹼頸。外觀雖為女性，但性腺發(fā)育不良，乳房不發(fā)育，因而沒有生育能力大約有30伴有先天性心臟病。智能基本正常臨床特點血清促性腺激素顯著增高；骨齡稍落后

22、于實際年齡；核型分析為確診依據(jù)：45X0或其變異型性腺發(fā)育不良頸部皮膚松弛為蹼頸治療一般需用卵巢激素替代療法和生長激素治療?；颊咧橇σ话阏?，但空間感覺可能缺乏，患者社會適應(yīng)能力較低。性腺發(fā)育不良（女性）先天性睪丸發(fā)育不全癥（女性）性腺發(fā)良不良癥先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（47,XXY）該病患者體細胞中多了條染色體，染色組成為47,XXY?；颊吣行缘诙哉鞑话l(fā)育，睪丸發(fā)育不全，無生殖能力，智力一般較低等。分析XXY出現(xiàn)的原因：或2、形成卵細胞時，減后期，XX同源染色體未分離減后期，姐妹染色單體分開后進入同一極1、形成精子時，減后期，XY同源染色體未分離XYY綜合征（47,XYY） 該病患者體細胞

23、中多了條染色體，染色組成為47,XYY。 該病患者為男性，睪丸發(fā)育不全，多數(shù)缺乏生殖能力，身材高大，智力正?；蚵缘?，性情暴烈，常有攻擊行為等。遺傳代謝病 苯丙酮尿癥 (phenylketonuria,PKU) 遺傳代謝病 酶 底物 產(chǎn)物 受體、載體基因突變遺傳代謝病氨基酸代謝病 苯丙酮尿癥、楓糖尿病、白化病糖代謝病 半乳糖血癥、糖原累積病脂肪酸氧化障礙 肉堿轉(zhuǎn)運障礙溶酶體病(如黏多糖病)金屬代謝障礙(如肝豆?fàn)詈俗冃?等概 述苯丙酮尿癥是由苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出屬常染色體隱性遺傳病美國高，日本低，北方高，南方低 我國發(fā)

24、病率1/11000發(fā) 病 機 制一、苯丙氨酸（PA）來源及作用 1、必需氨基酸：食物吸收 2、體內(nèi)合成蛋白質(zhì)和酪氨酸二、發(fā)病類型 1、典型：肝細胞缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH) 2、不典型：缺乏苯丙氨酸羥化過程中所 必需的輔酶 發(fā) 病 機 制GTPCH三磷酸二氫新蝶呤6PTS6-丙酮酰四氫蝶呤四氫生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸酪氨酸色氨酸5-羥色胺DOPADHPR醌式二氫生物蝶呤 BH2苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，對羥基苯乙酸黑色素，甲狀腺素，腎上腺素4鳥苷三磷酸（GTP）BH4BH4臨 床 表 現(xiàn)出生時都正常，通常36個月時始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯神經(jīng)系統(tǒng)：智能發(fā)育落后是突出表現(xiàn), 多動、癲癇，

25、肌張力增高等 智力：正常（IQ80占1-4% ）重度低下（IQ50占60% ） 輕、中度低下（50IQ80占36-39% ） 臨 床 表 現(xiàn)外貌：因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚、虹膜色澤變淺，“白膚、金發(fā)、碧眼” 其它：易出現(xiàn)濕疹樣皮疹，嘔吐多見，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味” 8月患兒，營養(yǎng)良好，但體格和精神發(fā)育遲緩，總是仰臥，僅能側(cè)轉(zhuǎn)，俯臥不穩(wěn)，頭豎不起，下肢肌張力低，不會伸手拿玩具，白膚、金發(fā)、碧眼智力低下，頭發(fā)細黃，皮膚色淺，虹膜淡黃色7頭發(fā)細黃，皮膚色淺，虹膜淡黃色濕 疹 樣 皮 疹檢 查CT和MRI 彌漫性腦皮質(zhì)萎縮 腦電圖 約80病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等智

26、力測定 評估智能發(fā)育程度實驗室檢查新生兒篩查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸達（20mg/dl ）以上，酪氨酸正?；蛏缘湍蛉然F試驗、DNPH試驗 尿蝶蛉分析 DNA診斷 新生兒喂奶3日，用濕濾紙采集其外周血,晾干，檢測苯丙氨酸濃度，當(dāng)其含量（二倍于正常參考值）時，應(yīng)予警惕Guthrie（格斯里）細菌生長抑制試驗半定量法是早期發(fā)現(xiàn)此病的有效手段 新生兒篩查正 常 人 枯 草 桿 菌 試 驗-2噻吩丙氨酸苯丙酮尿癥患者枯草桿菌試驗 取尿液5ml，滴入10% FeCl3數(shù)滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈綠色，持續(xù)時間長短依苯丙氨酸濃度而定?；颊吣蛑斜奖彼崤判箍沙书g歇性，故一次陰性不能排除本病，新生兒期患者尿中不排出苯丙氨酸，須4-6周后才出現(xiàn)，故不用于新生兒篩查