藥理學(xué)b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素珍藏版 課件

1、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 Beta-lactam antibiotics -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素。包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)。其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（ 6-APA ）后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。第一節(jié) -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性 【體內(nèi)過(guò)程】 吸收后廣泛分布于全身組織，包括關(guān)節(jié)液、胸膜液、心包液、膽汁等，但在前列腺、腦組織和眼組織中濃度低；多數(shù)在體內(nèi)不被代謝，主要以原形經(jīng)腎小管分泌排出；T1/2較短，約為。 Common properties of lactam antibiotics-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性結(jié)構(gòu)相似具有交叉過(guò)敏反應(yīng)抗

2、菌機(jī)制相同有6種抗菌作用耐藥機(jī)制相同6-氨基青霉烷酸7-氨基頭孢烷酸機(jī)體對(duì)一種化學(xué)物質(zhì)過(guò)敏，就會(huì)對(duì)結(jié)構(gòu)相似的其他化學(xué)物質(zhì)也表現(xiàn)過(guò)敏?！究咕鷻C(jī)制】 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻礙肽聚糖的合成中的交叉聯(lián)結(jié)過(guò)程，造成細(xì)胞壁缺損，失去滲透屏障作用，致使菌體膨脹、變形、破裂而死亡。2. 取消細(xì)菌自溶酶抑制物的作用，活化自溶酶，促使細(xì)菌裂解、溶化、死亡。抗菌特點(diǎn)：繁殖期殺菌對(duì)G+作用強(qiáng)對(duì)人體毒性小六種抗菌作用窄譜的-內(nèi)酰胺類(lèi)廣譜的-內(nèi)酰胺類(lèi)不耐酶的青霉素耐陽(yáng)性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶耐陰性菌產(chǎn)生的少量的酶耐陰性菌產(chǎn)生的大量酶穿過(guò)第一道屏障的難易程度對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰

3、胺酶的穩(wěn)定性對(duì)靶位粘肽合成酶的親和力窄譜的-內(nèi)酰胺類(lèi)如青霉素G 青霉素V 這類(lèi)藥物很容易透過(guò)G+菌的細(xì)胞壁粘肽層，但不能穿過(guò)G-菌的酯蛋白外膜屬于只對(duì)G+菌有效，而對(duì)G-菌無(wú)效的窄譜抗生素廣譜的-內(nèi)酰胺類(lèi)氨芐 羧芐 阿洛 哌拉西林 亞胺培南以及某些頭孢菌素類(lèi) 這些藥物能夠適度地透過(guò)G+菌的細(xì)胞壁粘肽層，又能夠很好的穿過(guò)G-菌的酯蛋白外膜，具有廣譜的抗菌作用。不耐酶的青霉素如青霉素G 對(duì)G+菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，易被該酶滅活。金匍菌易產(chǎn)生該酶。耐陽(yáng)性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶如苯唑西林 氯唑西林 第二代頭孢菌素 亞胺培南等 能夠抵抗G+菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶。對(duì)細(xì)菌基因突變?cè)斐傻陌形桓淖兡退幨菬o(wú)效的。耐

4、陰性菌產(chǎn)生的少量的酶如 羧芐 阿洛 美洛西林 及第二代頭孢 這些藥可以抵抗G-菌細(xì)胞外膜中存在的少量的-內(nèi)酰胺酶，當(dāng)該酶量大時(shí)，藥物作用下降或失效。耐陰性菌產(chǎn)生的大量酶如第三代、第四代頭孢 胺曲南 亞胺曲南 它們對(duì)-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，即使G-菌細(xì)胞外膜中存在大量-內(nèi)酰胺酶仍然有效，但對(duì)染色體突變?cè)斐傻腜BPS（青霉素結(jié)合蛋白）結(jié)構(gòu)改變?nèi)匀粺o(wú)效?！灸退幮浴?1 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶2 PBPs 發(fā)生改變3 降低細(xì)胞膜通透性或加 強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)4 細(xì)菌缺乏自溶酶 【臨床應(yīng)用】1溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎。2肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等。6放線菌病

5、、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱。7各種球菌、桿菌及螺旋體所致感染1 G+球菌感染 溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、丹毒、猩 紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎。 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等。 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎。 敏感的金葡菌引起的癤、癰、敗血癥。2 G-球菌感染 淋球菌引起的生殖道淋病。 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。3 放線菌、螺旋體感染4 G+桿菌感染 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等。【抗菌譜】 G+球菌G+桿菌G-球菌G-桿菌其他 溶血性鏈球菌 肺炎球菌 葡萄球菌炭疽桿菌破傷風(fēng)梭菌白喉棒狀桿菌腦膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌傷寒沙門(mén)菌副傷寒沙門(mén)菌百日咳鮑特菌大腸埃希菌痢疾志賀桿菌

6、螺旋體、放線菌對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒等無(wú)作用 【不良反應(yīng)】 對(duì)人體毒性低，以過(guò)敏反應(yīng)為最常見(jiàn)不良反應(yīng)。各種類(lèi)型變態(tài)反應(yīng)均可出現(xiàn)。一般過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病樣反應(yīng)等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克第二節(jié) 青霉素類(lèi) O H H H S CH3 R1 C N C6 C5 C B A CH3 C N C COOR2 O H 青霉素酶作用點(diǎn)青霉素類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)青霉素的發(fā)展歷程英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明 1928年在一次培養(yǎng)肺炎球菌實(shí)驗(yàn)的差錯(cuò)中偶然發(fā)現(xiàn)了青霉素。1929年將研究成果以論文的形式發(fā)表在英國(guó)的實(shí)驗(yàn)病理學(xué)上。1935年澳大利亞病理學(xué)家Flong和英國(guó)的生物學(xué)家chain合作,錢(qián)恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉

7、素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍,弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)，青霉素的功效得到了證明。于1945年經(jīng)藥效研究分離提純至1949年應(yīng)用于臨床。1945年三人共同獲得了醫(yī)學(xué)生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。來(lái)源天然青霉素 從青霉菌的培養(yǎng)液中提得。半合成青霉素 改造取代基獲得一、天然青霉素 Natural penicillins青霉素G penicillin G【理化性質(zhì)】 鉀鹽或鈉鹽干燥粉末室溫中穩(wěn)定，易溶于水。但水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子破壞，不耐熱，室溫下24h大部分降解，且可生成具抗原性的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配?！倔w內(nèi)過(guò)程】 口服易被胃酸和消化酶破壞，口服無(wú)效，須注射 給藥；

8、與血漿蛋白結(jié)合率低，可以到達(dá)組織各個(gè)器官，不易透過(guò)血腦屏障；原形從腎小管分泌排出；丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，延長(zhǎng)其作用時(shí)間?！究咕饔谩恳种萍?xì)菌細(xì)胞壁 的生物合成，為快速殺菌藥。對(duì)繁殖期 細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)G+菌 作用強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用弱。對(duì)人和動(dòng)物毒性小，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒無(wú)效【臨床應(yīng)用】對(duì)青霉素敏感的病原體引起的感染1 A、B組溶血性鏈球菌、敏感的肺炎鏈球菌感染的首選藥2 流腦首選藥3 螺旋體感染首選藥4 G+桿菌感染常與SD合用抗菌作用好抗菌活性高對(duì)機(jī)體毒性小【不良反應(yīng)】1 過(guò)敏反應(yīng) 機(jī)制：青霉素本身、雜質(zhì)或降解產(chǎn)物如青霉烯酸、青霉噻唑酸等作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋

9、白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG、IgM和IgE等各種抗體，抗原-抗體相互作用引起各種類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)：一般過(guò)敏反應(yīng)： 藥熱、藥疹、血清病樣反應(yīng)等過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）： 呼吸衰竭：喉頭水腫、哮喘、紫紺； 循環(huán)衰竭：冷汗、四肢冰冷、血壓下降； 中樞癥狀：驚厥、昏迷。 搶救不及時(shí)可迅速死亡。防治措施詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史；皮膚過(guò)敏試驗(yàn)；嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥；避免饑餓時(shí)給藥，注射后觀察30分鐘；現(xiàn)用現(xiàn)配；做好急救準(zhǔn)備。 一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克立即停藥 并給予 0.1% AD 或， 維持呼吸、循環(huán)等對(duì)癥治療。2 赫氏反應(yīng)3 局部刺激4 水電解質(zhì)紊亂二、半合成青霉素類(lèi) Sem

10、isynthetic penicillins 青霉素G殺菌力強(qiáng)、毒性低、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉，但抗菌譜窄，不耐酸不耐酶及過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn)，故將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素，分別具有耐酸、耐酶、抗菌譜廣等特點(diǎn)。1 耐酸青霉素 如青霉素V2 耐酶青霉素 如苯唑西林、氯唑西林等3 廣譜青霉素類(lèi) 如氨芐西林 阿莫西林 羧芐西林 美西林耐酸不耐酶，抗菌活性弱。耐酶耐酸，可口服可注射，排泄慢?？咕V似氨芐西林，對(duì)銅綠假單胞菌有特效，不耐酶。對(duì)某些G-腸桿菌屬細(xì)菌作用強(qiáng)對(duì)G+和G-菌都有殺菌作用，對(duì)G-桿菌抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效，耐酸不耐酶，可口服可注射抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，口服吸收迅速

11、、完全第三節(jié) 頭孢菌素類(lèi) O H H H S CH3 R1 C N C C C B A CH3 C N C CH2 R2 O C COOH頭孢菌素類(lèi)的基本結(jié)構(gòu) 與青霉素G相比，頭孢菌素類(lèi)抗生素具有以下特點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有-內(nèi)酰胺環(huán)；抗菌機(jī)制相似，主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 的生物合成；抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)；耐酶，耐酸；過(guò)敏反應(yīng)較少； 根據(jù)頭孢菌素的抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)酶的穩(wěn)定性及其腎毒性可將其分為四代第一代：頭孢氨芐（）、頭孢唑啉（）、 頭孢拉定（）、頭孢噻吩（I）、 頭孢噻啶（）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、 頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢

12、利定四代頭孢菌素類(lèi)抗生素的特點(diǎn)比較對(duì)G+菌：第一代第二代第三代對(duì)G-菌：第三代第二代第一代腎毒性：第一代第二代第三代（無(wú)）對(duì)酶穩(wěn)定性：第三代第二代第一代 第四代對(duì)G+菌、 G-菌均有高效，對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無(wú)腎損害報(bào)道。 再見(jiàn)！THE END謝謝觀看！ 哺乳動(dòng)物細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，故-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性小；細(xì)菌細(xì)胞在分裂繁殖階段合成旺盛，故-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。 對(duì)大多數(shù)G+球菌、G+桿菌、G-球菌、螺旋體、放線菌均有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)G-桿菌作用較弱，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒等無(wú)作用；G+球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、敏感的葡萄球菌；G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、 G+厭氧桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、難辨桿菌等；G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌；放線菌螺旋體：青霉螺旋體、鉤