HME(熱熔擠出)工藝

1、在制藥行業(yè)，藥物活性成分(API)通常與各種輔料或載體混合制備成最終的藥物產(chǎn)品熱熔擠出(Hot Melt Extrusion, HME)技術(shù)那么是利用擠出機(jī)將API均勻分散于聚合物基載體中的連續(xù)工藝，如圖1 所示。FDA現(xiàn)在大力鼓勵(lì)HME這種連續(xù)生產(chǎn)的工藝，國(guó)外眾多藥企 也紛紛投身于其中，開展相關(guān)的研究和應(yīng)用。熱熔擠出工藝加料混合均化- J Ab /MB . j*冷卻切粒熱熔擠出的工藝流程熱熔擠出過(guò)程中，API和載體以及各種輔料加入擠出機(jī)后，在擠出機(jī) 的機(jī)械作用力和機(jī)筒外加熱量的作用下，首先將物料熔融，然后進(jìn)行 分布和分散混合使API和各種輔料均勻分散于載體中，再進(jìn)一步進(jìn)行 脫揮操作將降解的小

2、分子和水分等從物料中脫除，最后由擠出機(jī)螺桿 建壓將物料從機(jī)頭擠出。物料從擠出機(jī)中擠出后，可以采用風(fēng)冷、水 熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相近是處方篩選的又一重要原那么，這樣可 以保證藥物和載體同步處于熔體態(tài)、便于剪切、混合和擠壓，如 果兩者的熔融或軟化溫度相差較大，會(huì)出現(xiàn)如下情況：(1)載體熔點(diǎn)高于藥物，但在藥物的熱分解溫度之下，此時(shí)可 將操作溫度設(shè)在載體熔點(diǎn)附近，保證藥物或載體處于熔融或軟化 狀態(tài)，藥物分子由于較小的分子體積，會(huì)進(jìn)入到高分子鏈間，形 成單相狀態(tài)。(2 )載體熔點(diǎn)高于藥物，同時(shí)在藥物的熱分解溫度之上，此時(shí) 需要加入一定量的增塑劑來(lái)大幅度降低載體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度， 如果藥物和載體的相容性好

3、，結(jié)果中存在相似官能團(tuán)，那么熔化物 本身可以作為增塑劑，降低載體是的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。(3 )藥物的熔點(diǎn)高于載體，此時(shí)將操作溫度設(shè)定在藥物的熔點(diǎn) 附近，保證兩者都處于熔融或者軟化態(tài)。(4)藥物為有效成份含量較低的中藥或天然提取物，雜質(zhì)成分 多，沒(méi)有明顯的熔點(diǎn)，在受熱時(shí)沒(méi)有熔融或者軟化態(tài)，此時(shí)應(yīng)該 將載體更換為結(jié)晶性高分子，即受熱能夠熔化為液體的高分子， 如poloxamer188 ,這樣載體溶化后，可以作為溶劑將藥物溶解 于其中，形成單相狀態(tài)。高聚物的選擇與熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是否相近是熱熔擠出技術(shù) 處方設(shè)計(jì)的兩個(gè)重要因數(shù)，只要把這兩個(gè)因數(shù)考慮周全，我相信 一定可以設(shè)計(jì)出最適合的處方?，F(xiàn)在許多已

4、出版的實(shí)例都已經(jīng)描 述了在利用熱熔擠出技術(shù)進(jìn)行藥物制劑時(shí)，聚乙烯氧化物、乙基 纖維素、羥丙級(jí)甲基纖維素的無(wú)比優(yōu)越的作業(yè)，這些高聚物的特 殊性可以讓熱熔擠出技術(shù)在制藥行業(yè)變得更加廣泛。盡管熱熔擠出是制藥行業(yè)中一項(xiàng)相對(duì)較新的技術(shù)，但該技術(shù)已經(jīng) 引起了廣泛關(guān)注，并用于改良許多不同劑型和體系的生產(chǎn)。 熱熔擠出技術(shù)目前已成為國(guó)外制備固體分散體的主導(dǎo)技術(shù)。由于 其技術(shù)原理與很多制劑方法存在著相通性，又在其他行業(yè)應(yīng)用了 多年，積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，因此，具有廣闊的開發(fā)前景。隨著研 究的深入進(jìn)行，相信其應(yīng)用方面會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。同時(shí)，熱熔擠出 技術(shù)中人與藥物接觸少，自動(dòng)化程度高，過(guò)渡到制劑行業(yè)中后， 相信其GMP改造

5、也會(huì)較快地。熱熔擠出技術(shù)(Hot Melt Extrusion Technology)又稱熔融擠出技術(shù), 該技術(shù)最初應(yīng)用于塑料行業(yè)，在塑料行業(yè)中的應(yīng)用已超過(guò)一個(gè)世紀(jì)， 在醫(yī)療器械制造中的應(yīng)用也有幾十年。近年來(lái)，熱熔擠出技術(shù)在制藥 行業(yè)中的應(yīng)用正逐步增加。熱熔擠出技術(shù)是將藥物、聚合物和其他功 能性輔料粉末能夠過(guò)，在熔融狀態(tài)下混勻，經(jīng)過(guò)旋轉(zhuǎn)螺桿推動(dòng)通過(guò)一 定的孔篩擠出，擠出物在室溫中迅速固化，在此過(guò)程中，多組分物料 粒徑不斷減小，同時(shí)彼此間進(jìn)行空間位置的對(duì)稱交換和滲透，從而使 難溶性藥物以分子形式分散在聚合物載體上，最終到達(dá)分子水平的混 合，由入口處的多相狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌隹诘膯蜗酄顟B(tài)，并在出口處通過(guò)模

6、 孔對(duì)其賦型，單相物的性質(zhì)是各組分性質(zhì)的綜合，目前隨著不溶性藥 物的增多，該技術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用于制造藥物的固體分散體以到達(dá)增 加藥物溶出度和提高生物利用度的目的，除此之外，熱熔擠出技術(shù)還 應(yīng)用于口服藥物傳遞系統(tǒng)，可用于制備速釋、緩釋靶向制劑并提高其 生物利用度。1、把恰當(dāng)?shù)娜朔旁谧钋‘?dāng)?shù)奈恢茫鶕?jù)各自優(yōu)勢(shì)制定人才培養(yǎng)戰(zhàn)略, 發(fā)揮其最大效能。2、有效的溝通始于傾聽，不要總盯著下屬的錯(cuò)誤，批評(píng)中不忘贊美, 增加員工自信心，讓員工自發(fā)地工作。3、團(tuán)隊(duì)合作不是人數(shù)的簡(jiǎn)單疊加，不要把事情人為地復(fù)雜化，認(rèn)識(shí) 到問(wèn)題就等于解決了一半。4、交接工藝過(guò)程中尋求差異，吸收對(duì)方可借鑒之處，取長(zhǎng)補(bǔ)短，實(shí) 現(xiàn)別人優(yōu)勢(shì)為

7、己所用。5、保持創(chuàng)新精神，采用靈活激勵(lì)措施，創(chuàng)造性開展工作，釋放源動(dòng) 力，提高效率，6、有效監(jiān)督，調(diào)動(dòng)積極性；整體能力大于個(gè)體能力之和，即1+12 7、注重細(xì)節(jié)，從小事做起，培養(yǎng)GMP意識(shí)，可以通過(guò)部門間的競(jìng)賽 來(lái)一起學(xué)習(xí)GMP知識(shí)，歡樂(lè)中學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)中成長(zhǎng)。8、及時(shí)糾正和補(bǔ)救正在發(fā)生的問(wèn)題，做到預(yù)防為主，補(bǔ)漏為輔9、增加技術(shù)交流提供頻率，部門內(nèi)局部享，跨部門提供；部門每月 組織一次專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，跨部門每季度開展一次行業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。10、多走出去瞧瞧（技術(shù)更新無(wú)止境），經(jīng)?；仡^望望（成功案例與失敗案例都是很好的資源，總結(jié)原因 互相借鑒），頻繁的向前看看（前瞻性、預(yù)測(cè)性的模擬有效防控風(fēng)險(xiǎn)）。冷、冷卻

8、輕等進(jìn)行冷卻定型，最后根據(jù)藥劑的需要進(jìn)行粉碎、切?；?者收卷等，如圖2所示。風(fēng)水冷輸送冷卻送輻帶成品減小尺寸（酚碎）切粒收卷熱熔擠出的優(yōu)點(diǎn)無(wú)論制藥行業(yè)還是學(xué)術(shù)界,都認(rèn)為HME正在成為一項(xiàng)創(chuàng)新性藥物傳 遞技術(shù)。HME技術(shù)是一項(xiàng)多學(xué)科交叉的先進(jìn)技術(shù),將工程技術(shù)和藥 學(xué)創(chuàng)造性地銜接起來(lái)進(jìn)行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn):連續(xù)工藝更少的工藝步驟可重復(fù)性高無(wú)溶劑可在線監(jiān)測(cè) 低的固定投資 熱熔擠出具有的多單元操作（輸送、熔融、混合、脫揮和泵送）并可在線監(jiān)測(cè)，符合FDA鼓勵(lì)的PAT Initiative連續(xù)工藝，因此應(yīng)用潛力 巨大。傳統(tǒng)間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒 等,較

9、之HME技術(shù),具有如下無(wú)可防止的缺點(diǎn):批次之間的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)要求特別嚴(yán)苛的控制程序成分改變的次序和方法加入黏結(jié)劑的技術(shù)和時(shí)間批次結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)品開發(fā)階段即需大型設(shè)備以防止放大的風(fēng)險(xiǎn)（昂貴的）API的用量很大難以在生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)少量樣品從設(shè)備放大和占地空間的角度對(duì)HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比擬可知，HME具有占地空間小，放大較易的優(yōu)勢(shì)間隙法 HME建工藝間隙法 HME建工藝3-10 L65-150 L300-600 LHME擠出機(jī)16 mmHME擠出機(jī)24 mm窈二階段 和 第三階段熱熔擠出制藥領(lǐng)域的應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要有提高藥物的溶解度和生物利 用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放

10、制劑，非胃腸道貯庫(kù)和 局部藥物傳遞系統(tǒng)和掩蓋API的不良味道。提高藥物溶解度和生物利用度生物制藥分類系統(tǒng)(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根據(jù)藥物在水中溶解度和在腸道內(nèi)滲透性的不同，將藥物分為4類, 如圖5所示。其中，II類和IV類藥物的溶解性均較差，而目前40% 的在售、80%90%的在研藥物均被歸于II類和【V類，因此該類藥物 溶解度的提升對(duì)于改善其吸收意義重大。同時(shí)，正處于開發(fā)階段的BCSII類和IV類API仍將不斷增長(zhǎng)，如圖6所示?，F(xiàn)在未來(lái)商品名公司原料藥物聚合物適應(yīng)癥給藥方式Covtra-HSPfizer長(zhǎng)酸維拉帕米用丙基纖維素(

11、HPC)高機(jī)壓與心及痔口服片劑Gris-PEGPcdinol Pharmacal灰黃霞素(gnseofulun)聚乙Z (PEG)福感染(甲筠口服片劑ImplanonOrganon依托?懦(donogcstrcl)乙熠熊酸乙惴共餐物 (EVA)避孕上居內(nèi)斜面皮FttAKaletraAbbottLaboralones洛巴那韋(lopinavir) 利托那韋(ritonavir)聚乙烯此略烷甜/聚乙怖解 (PVP/PVA)HIV感柒n里液體(ttRf)NonirAbbottLoratorics利托那I；PEG甘油酯HIV感柒口眼軟股費(fèi)NoxafilMerck油沙蝌(posaconazole)墻酸及

12、丙甲尿纖維者就用酸 酯(HPMCAS)侵裝性真曲色夔口置片劑NurofenReckin BenckiserHealthcare布洛芬控丙甲基纖維素(HPMC)痛痛口瞿片劑NuaRingMerck塊雄醇、儂托孕烯EA邃畢陰道環(huán)OnmdMerz伊曲康理(itraconazole)HPMC甲仰口展片劑OrairdcxA Dogan地寒來(lái)松聚孔酸輕耗乙酸共聚物 (PLGA)黃斑水腫，菊筋膜炎KttA18世紀(jì)末期JosephBrama為了生產(chǎn)鉛管創(chuàng)造了擠出工藝。一直 到19世紀(jì)中期，熱熔擠出技術(shù)才開始應(yīng)用于塑料工業(yè)，它首次 用于電線的絕緣聚合物涂層的生產(chǎn)。如今熱熔擠出技術(shù)不僅廣泛 用于聚合物制品的生產(chǎn)，

13、而且也用于聚合物本身的生產(chǎn)與混合中。 目前包括塑料袋、塑料布及塑料管等在內(nèi)的超過(guò)半數(shù)的塑料制品 的生產(chǎn)都采用了這項(xiàng)工藝。后來(lái)，這種技術(shù)也慢慢的在制藥領(lǐng)域興起，并且逐步成為不可或缺的 一門技術(shù)，現(xiàn)在人們都用熱熔擠出技術(shù)制備顆粒、緩釋片劑、透皮和 透黏膜的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等。為什么現(xiàn)在人們都比擬青睞這種技術(shù)呢？ 原因主要是因?yàn)楹瓦^(guò)去傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝相比，熱熔擠出技術(shù)主要有以 下優(yōu)勢(shì)：提高難溶藥物溶出度制備緩釋制劑有優(yōu)勢(shì)制備胃腸釋放劑定位準(zhǔn)確改善輔料可壓性切片工藝實(shí)現(xiàn)一步到位為制備微丸開辟新徑這么多的優(yōu)點(diǎn)克服了以前制藥行業(yè)的許多難題，似乎給這個(gè)領(lǐng)域帶來(lái) 了一個(gè)新的春天，下面本文將會(huì)從熱熔擠出技術(shù)的處方設(shè)計(jì)

14、中藥物載 體與載體的幾個(gè)重要因數(shù)來(lái)介紹這種技術(shù)在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要知 道的知識(shí)，并且以三種典型的高聚物為例，詳細(xì)說(shuō)明高聚物在這個(gè)技 術(shù)中的應(yīng)用。熱熔擠出技術(shù)的處方由藥物、高分子和功能性輔料組成，以上組 分在受熱的過(guò)程中需要具備一定的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。當(dāng)某些組 分對(duì)熱不穩(wěn)定時(shí)，可以加入增塑劑，以降低高分子的熔點(diǎn)、操作 溫度和所需提供的剪切力，常用的增塑劑有PEG類和檸檬酸酯 類。藥物在載體中的高度分散，與載體的緊密結(jié)合，或與載體形成氫 鍵，對(duì)藥物溶出度的提高起著至關(guān)重要的作用，這就要求藥物在 熱熔狀態(tài)與載體具有良好的相容性，形成均勻黏流體或真液體， 固化后形成穩(wěn)定的固態(tài)溶液，在放置過(guò)程中，需要找

15、到合適的參 數(shù)，來(lái)預(yù)測(cè)藥物和載體的相容性。溶解度參數(shù)(solubilityparameter)是反映物質(zhì)基本結(jié)構(gòu)信息的參 數(shù)，表征了同種分子間的內(nèi)聚能，包含了偶極力、色散力和氫鍵 對(duì)內(nèi)聚能的貢獻(xiàn)之和，物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)之間存在著必然的聯(lián)系， 在物質(zhì)溶解過(guò)程中，溶質(zhì)和溶劑的溶解度參數(shù)越接近，溶解能力 越強(qiáng)，溶液的均一性和溶質(zhì)的分散性越好。當(dāng)藥物和載體熔為液 態(tài)后，有一個(gè)互相溶解的過(guò)程，藥物相當(dāng)于溶質(zhì)，載體相當(dāng)于溶 劑，也存在著類似的規(guī)律。Forster等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物和載體的溶解度參數(shù)之差小于2MPa 時(shí),兩者容易混溶，大于10MPa時(shí)，不能混溶，介于兩者之間 時(shí)，局部混溶。Crowley等以酮

16、洛芬和愈甘酸為模型藥物,聚氧 乙烯為載體，用熱熔擠出操作驗(yàn)證了 Forster等的結(jié)論。溶解度參數(shù)有多種測(cè)定方法，在處方篩選中，為提高效率，可以 采用其中較為簡(jiǎn)單的化學(xué)基團(tuán)貢獻(xiàn)法計(jì)算出藥物和各種載體的溶 解度參數(shù)，并作差，選取差值在2MPa以內(nèi)的高分子作載體。高分子的作用是輔助藥物成型，同時(shí)賦予藥物速釋、緩釋和腸溶 等特性，在具備熱塑性的前提下，可以根據(jù)制劑的用途，對(duì)其進(jìn) 行選擇。目前，已經(jīng)應(yīng)用到熱熔擠出技術(shù)中的高分子包括聚維酮 (PVP)、聚氧乙稀(PEO)、聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、乳酸 羥基乙酸共聚物(PLGA)、乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、丙烯酸 樹脂(Eudragit)系列，纖維素衍生物，如羥丙甲纖維素(HPMC)、 羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC),淀粉及其衍生物，蠟類 等。功能性輔料與傳