肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響

1、肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響摘要】脂肪細胞增殖、分化失?？梢鹬窘M織的過多堆積，繼而導致肥胖， 肥胖不是單基因疾病，是遺傳與營養(yǎng)因素及行為等多因素相互作用所引起的一種 營養(yǎng)失衡，肥胖的發(fā)生引起一系列的營養(yǎng)性疾病。瘦素抵抗和胰島素抵抗的發(fā)生 與其密切相關，并且是冠心病、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等許多嚴重疾病 的共同危險因子。近年來，脂肪細胞分化發(fā)育的分子調(diào)控及其與肥胖、胰島素抵 抗發(fā)病機制的關系一直是國際上的研究熱點?！娟P鍵詞】肥胖胰島素抵抗 瘦素抵抗肥胖不僅影響體態(tài)，更重要的是它常與2型糖尿病、高血壓、高血脂甚至某些癌 癥相關，成為目前很難解決的醫(yī)學問題，現(xiàn)就肥胖和胰島素抵抗及瘦

2、素抵抗的關 系做一簡單綜述。1肥胖與胰島素抵抗(IR)1.1脂肪細胞分化與胰島素抵抗脂肪細胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關系，其調(diào) 控過程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官、 組織如肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素生物效應的反應性降低或喪失，從而產(chǎn)生 一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)】1。是由脂肪細胞胰島素受體或受體后結構 或表達異常而造成的病理生理過程。從臨床觀察可知，與脂肪細胞分化相關的肥 胖是胰島素抵抗的重要致病因子；減輕體重，控制肥胖有利于提高胰島素的敏感 性及葡萄糖處理效率。進一步研究證明，脂肪細胞分化和胰島素抵抗關系十分密 切，如腫瘤壞死因

3、子(TNF)可通過阻礙細胞克隆性增殖以及P130、P107基因的表 達來干預脂肪細胞分化過程。這可能是引起胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。肥胖和胰島 素抵抗患者脂肪細胞本身即可分泌TNFa及表達TNFa受體.并通過自分泌、旁分 泌等方式直接影響胰島素信號傳導系統(tǒng)的功能。轉錄因子對肥胖(OB)基因的表達 亦具有特殊的調(diào)節(jié)作用。OB基因是維持體內(nèi)能量平衡，保持體重、體溫和防止 肥胖發(fā)生的一類重要功能基因，當體內(nèi)能量過剩時，脂肪細胞OB基因表達產(chǎn)物 瘦素(Leptin)水平逐步升高，繼而通過下丘腦Leptin受體的介導，引起食欲下降、 消化道吸收抑制、基礎代謝率增高等全身性調(diào)節(jié)反應，避免能量堆積和肥胖形成2。

4、脂肪細胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關系，其調(diào) 控過程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。1.2游離脂肪酸(FFA)與胰島素抵抗的關系游離脂肪酸(FFA)產(chǎn)生的機理：目前尚不完全清楚肥胖癥、2型糖尿病或胰島 素抵抗綜合征患者體內(nèi)FFA水平升高的原因。已知血中FFA主要是由皮下和內(nèi)臟 脂肪的脂解而產(chǎn)生，其水平升高和降低主要受兩個重要酶的調(diào)節(jié)：(1)脂肪組織中 激素敏感性脂肪酶(HSL).是脂肪組織脂解的限速酶，使TG和甘油二酯分解產(chǎn)生 FFA。該酶受多種激素調(diào)節(jié)，胰島素抑制該酶活性，從而抑制脂解作用。而兒茶 酚胺、腎上腺皮質激素、生長激素、胰升糖素則刺激該酶活性，增加脂解作用3。

5、 (2)脂肪組織中脂蛋白脂酶(LPL)，是使脂肪組織TG儲存的酶，胰島素可刺激該酶 合成增加，而兒茶酚胺則抑制該酶活性。因此，近年的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可增加 LPL mRNA的表達4。FFA升高可能使胰島8-細胞中脂酰輔酶A(Fatty acylCoA)水平 升高，后者為TG合成的原料，胰島8-細胞中脂質的增加可能影響其分泌胰島素 的功能。易發(fā)展為2型糖尿病的個體，其FFA直接刺激胰島素分泌增加的作用比 正常人低。這種變化可使機體對周圍組織胰島素抵抗的代償能力下降，從而易發(fā) 生DM5。FFA使胰島素介導的葡萄糖攝取和利用降低：80年代的研究發(fā)現(xiàn)長期 過量的高脂肪攝入，可導致體內(nèi)主要的糖代謝器官一

6、肝臟和肌肉組織負荷增加及 胰島素抵抗，肌肉組織脂質負荷過重可通過經(jīng)典的葡萄糖一脂肪酸循環(huán)(glucosefatty cycle)機制減少葡萄糖的利用。以后的研究證實FFA水平升高可抑制肌肉組 織和肝臟對胰島素介導的葡萄糖攝取。這種FFA導致的胰島素抵抗在某些機體缺 乏葡萄糖的情況下起了重要生理作用，在饑餓、長時間運動、或晚期妊娠時，有 利于保存葡萄糖供給中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量。然而在肥胖者，當不再需要葡萄糖的節(jié) 約時，F(xiàn)FA的升高仍然抑制葡萄糖的利用。在肥胖癥和2型糖尿病患者由于FFA 的升高，可通過抑制丙酮酸脫氫酶活性而減少葡萄糖的氧化，以及抑制磷酸果糖 激酶活性而降低葡萄糖的酵解。糖酵解的降低使

7、6-磷酸葡萄糖(G-6 P)水平升高， 抑制己糖激酶活性，從而降低細胞對葡萄糖的攝取。因此，葡萄糖-脂肪酸循環(huán)是 胰島素抵抗發(fā)生的主要因素。其他的研究認為，除葡萄糖-脂肪酸循環(huán)以外，F(xiàn)FA 還引起細胞對葡萄糖的攝取、轉運，磷酸化、糖原合成、氧化等方面缺陷，抑制 胰島素介導的糖原合成，減少胰島素介導的葡萄糖攝取6。肥胖癥患者存在高水 平的血清FFA，這種FFA的升高不能由進餐或同時存在的高胰島素血癥所抑制。 而肥胖癥患者存在空腹和餐后高胰島素血癥，也不易被血糖的下降所抑制，原因 可能為其8-細胞存在葡萄糖代謝增高和細胞的增生，這種改變可能是由高水平的 FFA所引起。另外還發(fā)現(xiàn)FFA可使胰島細胞的

8、復制增加。FFA對正常胰島細胞也 可能產(chǎn)生類似的作用，當把正常Wistar鼠胰島細胞在FFA中培養(yǎng)48h7d后，用 3mmol / L葡萄糖刺激就可使胰島素分泌升高24倍，證明高水平的FFA可刺激 胰島8-細胞分泌胰島素增多而產(chǎn)生高胰島素血癥；但在另一方面，高水平的FFA 可引起正常Wistar鼠胰島細胞對23 mmol / L的葡萄糖刺激的胰島素分泌減少 57%。對DM患者而言，高水平的FFA可損害胰島8-細胞功能7。2肥胖與瘦素抵抗的關系正常情況下，瘦素(Leptin )的生理作用是促進脂肪分解，增加能量消耗。對 于肥胖者，有研究顯示因OB基因表達過強，血清Leptin水平升高，即肥胖者常

9、 伴有Leptin抵抗8。Leptin反饋在脂肪-下丘腦-8細胞軸中發(fā)揮重要的代謝調(diào)節(jié)作 用。Behn等應用PCR-SSCP方法在1 5個病態(tài)肥胖伴高leptin血癥家系中發(fā)現(xiàn)6種 瘦素受體(leptin receptor，lepr)基因突變，它包括3種無義突變，1種靜止突變， 2種有義突變。在1 5個肥胖的美籍黑人家系中發(fā)現(xiàn)7種變異，包括OB- Rb的3/- 未譯區(qū)插入5bp的堿基，應用PCR -RFI P方法分析94例糖尿病和非糖尿病的美籍 黑人，發(fā)現(xiàn)lepr基因順序改變可能與早發(fā)性(”5歲)NIDDM相關。Leptin的短受 體多分布在胰島素敏感組織如肝臟、骨骼肌和脂肪組織中9。3肥胖、

10、胰島素抵抗、瘦素抵抗的相互作用關系肥胖者由于Leptin受體敏感性降低，易引起胰島8-細胞去極化，增加胰島素 的分泌，導致高胰島素血癥，肥胖者胰島素抵抗又可使機體出現(xiàn)葡萄糖轉化成脂 肪儲存增加，繼發(fā)刺激Leptin分泌，加重高Leptin血癥和Leptin抵抗。瘦素受體 是瘦素調(diào)節(jié)機體能量代謝和脂肪沉積的重要中介物質，在機體內(nèi)廣泛分布，有多 種拼接異構體型。動物試驗發(fā)現(xiàn)其基因突變與肥胖、胰島素抵抗糖尿病相關肥胖 所致胰島素抵抗是II型糖尿病的一個重要危險因素，但是肥胖降低胰島素對靶組 織作用.的具體病理生理機制尚不清楚。Leptin作為OB 基因編碼產(chǎn)物，可能在 肥胖和胰島素抵抗之間提供一個紐

11、帶。國外大量研究證實，瘦素與肥胖關系密切， 并與糖尿病和胰島素抵抗有某種聯(lián)系。近期研究表明，leptin作為胰島素的負調(diào) 節(jié)因子，可能部分地參與胰島素抵抗發(fā)生。胰島素抵抗與高leptin血癥相關，暴 露于高濃度lepdin環(huán)境下的肝細胞瘤細胞和孤立的脂肪細胞胰島素的反應性和對 糖元合成的抑制作用減弱。肥胖者血清空腹Leptin與空腹胰島素水平呈顯著正相 關，且已知肥胖者胰島素抵抗是2型糖尿病的重要危險因素，故瘦素抵抗也與2 型糖尿病和肥胖的發(fā)生密切相關10。肥胖、高血糖、高血脂等許多疾病常有聚 集現(xiàn)象，IR是其共同的基礎。引發(fā)IR的主要因素是肥胖，無論是遺傳因素或環(huán)境 因素引起的肥胖均是導致糖

12、尿病的危險因素，肥胖由于脂肪細胞肥大及數(shù)量增多， 導致其分泌激素的表達增強或減弱，從不同層次影響胰島素效應。尤其是高濃度 的游離脂肪酸(FFA)，降低組織對胰島素的敏感性。FFA對胰島細胞的脂毒性作用 可導致血糖升高11?？傊?，瘦素抵抗和胰島素抵抗在肥胖的發(fā)病機制中可能存 在相互制約.相互影響、相互促進的多重作用，在其它因素的參下.通過對能量 代謝、脂肪代謝和糖代謝的影響共同發(fā)揮作用。參考文獻金惠銘，盧建，等.細胞、分子病理生理學M.鄭州：鄭州大學出版社： 612.蔡東升.脂肪細胞分化與肥胖、胰島素抵抗J.國內(nèi)醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊， 1995，19 (3) :97-100.Slavin BG et

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