衰老理論和衰老學說

1、衰老理論和衰老學說目錄衰老學說概述衰老學說研究自然交聯(lián)學說及其對經(jīng)典生命難題的解釋生物分子自然交聯(lián)學說與其他衰老學說其他衰老學說簡介衰老理論和衰老學說 無論是英漢詞典還是漢英詞典，“理論”和“學說”的英文釋義 都是“Theory”，這說明理論和學說在英文語境中沒有明顯的差異。與英文不同，中文 語境中理論等同于真理；學說則相等于假設(shè)。因此，用中文評價衰老說，就應(yīng)當區(qū)分理論和學說兩種類型。本文嘗試以理論和學說為兩極，理性分析現(xiàn)在流行的各種衰 老學說，希望能折射它們在這一直線座標系的相對位置及其到達理論頂點的“距離”。衰老學說概述自19世紀末應(yīng)用實驗方法研究衰老以來，先后提出的學說不下數(shù)十種，有些學

2、 說已被否定（如大腸中毒說），近年來比較流行的有代表性的學說大致有：程序衰老 說、密碼子限制說、DNA修復缺陷說、生物分子自然交聯(lián)學說、免疫機能退化說、 大分子交聯(lián)說、神經(jīng)內(nèi)分泌學說、體細胞突變學說、自由基學說、交聯(lián)學說、生物鐘 學說、基因調(diào)節(jié)學說（細胞分裂速度逐漸減慢最終停止說）、剩余信息學說、衰老的 免疫學說、端粒學說、基因阻遏平衡論等十幾種。毫無疑問，這些學說的許多觀點是正確的，由于生命過程太過繁雜，研究者的觀 察角度不同、位置不同以及研究方法的不同，得出的結(jié)果就會不同，準確程度也就不 同。就象飲水思源，長江的源頭在哪里？雖然模糊了幾千年，直到1978年才得出至今仍存爭議的沱沱河，即使沱

3、沱河就是長江源頭，那么匯聚成沱沱河源頭的山澗哪一 條最長？離長江出口最遠的一股泉水出自長江上游的哪一條山溝！至此，我想傳統(tǒng)意 義的飲水思源到此可以為止了；如果要尋找更深層次的源頭，應(yīng)該還可以追溯到某個 山頂?shù)哪骋活w樹，那么這樹上的水又是哪里來的呢？于是會追溯到某一團云彩，會追 溯到生成這一團云彩的是某某水，會追溯到水的物理循環(huán)、水的理化性質(zhì)。這許多因 素中對我們飲水思源最重要的是什么呢？從社會層面說我們應(yīng)該飲水不忘挖井人，從更深層次我們應(yīng)該感謝自然界賦予水的自然屬性， 是水的理化性質(zhì)和自然環(huán)境以及地 形地貌、萬有引力等多種因素的相互作用，才得以形成清澈的山泉，匯聚成奔騰的長 江，周而復始，永不

4、枯竭。雖然我們不希望把衰老的原因描述成一個哲學問題，但是 讓我們帶著哲學的思維方式來探討這個問題是必須的，在飲水思源的例子中，長江之 水永不枯竭的原因有多種，但最核心的原因還是水的自然屬性，正所謂外因通過內(nèi)因 起作用。生物的衰老也是如此，有很多種衰老的原因：有內(nèi)在的原因、也有外在的原 因。因此，一切有意義的衰老學說所證明的原因應(yīng)該也不會超出內(nèi)因和外因這樣兩種類型，內(nèi)因是本質(zhì)性的是由生物分子的自然屬性所致，外因是環(huán)境因素包括一些有關(guān) 的自然規(guī)律。只有內(nèi)在的衰老原因才能說明生命的全過程并合理地解釋所有正確的衰 老學說。水在地球的自然環(huán)境和萬有引力定律的作用下形成奔騰不息的河流，鐵和銅等其他物質(zhì)卻不

5、能！可以充分說明內(nèi)因的重要性和關(guān)鍵性。因此，盡管衰老原因或者 衰老學說有很多種，我們應(yīng)該研究它是否內(nèi)因性和是否關(guān)鍵性！是否能把其它原因和 正確的衰老學說合理地“串”起來。以下對幾個重要的學說進行分析。衰老學說研究根據(jù)以上觀點可以將衰老學說分為內(nèi)因驅(qū)動和非內(nèi)因驅(qū)動兩種類型，這種劃分實際上可以將兩種類型作為一條直線座標的兩極， 各種衰老學說將依據(jù)其內(nèi)因所占的比 重分布在這一直線座標的相應(yīng)位置。毫無疑問，內(nèi)因是深層次的原因，越是“內(nèi)因”的越有可能接近衰老原因的本質(zhì)和核心，也就是說，在直線座標系中，越接近內(nèi)因極點 的衰老學說越可能接近衰老的本來面目。我們認為，生物分子自然交聯(lián)學說、交聯(lián)說和大分子交聯(lián)說

6、是比較典型的內(nèi)因驅(qū) 動型衰老學說；自由基學說則是比較典型的非內(nèi)因驅(qū)動型學說，它把環(huán)境的因素作為 衰老的主要動力；程序衰老說及免疫機能退化說等也可以劃入非內(nèi)因驅(qū)動一類，它們 大多把衰老過程的一些現(xiàn)象或衰老的中間環(huán)節(jié)作為衰老的原因提出來并加以論證。在上述的內(nèi)因驅(qū)動型的三個學說中，都強調(diào)分子交聯(lián)是生物衰老的主要原因，從各方面 看，其中比較完善的是生物分子自然交聯(lián)學說，在生物分子自然交聯(lián)學說的相關(guān)論文 中是這樣描述的，生物分子的自然交聯(lián)是一種自然運動，它與其它的物質(zhì)運動具有相 同的一面。在自然界，各種無機物總是以相對穩(wěn)定的形式存在，這種穩(wěn)定形式就象天 體運動一樣，是遵循一定的自然規(guī)律經(jīng)過漫長的相互作用

7、和演化達成某種平衡而穩(wěn)定 的一種狀態(tài)。這種狀態(tài)和現(xiàn)象的普遍性說明各種物質(zhì)都具有使自身與環(huán)境達成平衡而 穩(wěn)定的一種趨勢，生物分子的自然交聯(lián)就是這一趨勢在有機生物界的反映。顯而易見，生物分子自然交聯(lián)學說用生物的衰老運動引證了生物分子的自然運動，用生物分子的自然運動提出并引證了自然界的萬有趨衡規(guī)律，所謂萬有趨衡規(guī)律，就是首次出現(xiàn)在生物分子自然交聯(lián)學說有關(guān)論文中的一種思想，即：在任一體系（包 括自然的和人為的）中，各種物質(zhì)都具有使自身與所處環(huán)境達成平衡而穩(wěn)定的一種趨 勢，當一個平衡被打破即意味一個新的平衡又開始，當一個小體系的平衡被打破即意 味一個大體系的趨衡又開始。我們觀察自然界的任何事物，無一不遵

8、循這樣一種萬有 趨衡規(guī)律，如：化學反應(yīng)總是向生成較穩(wěn)定的物質(zhì)或達成平衡的方向進行；天體運動 也是在各種力量逐漸平衡后才形成現(xiàn)有的相對穩(wěn)定的體系。地球的地殼運動、地震是 地球應(yīng)力趨衡的一種表現(xiàn)，從地球形成到現(xiàn)在，由大陸的劇烈漂移到現(xiàn)在的偶發(fā)地震， 是一個逐漸平衡逐漸穩(wěn)定的過程，人類對地球應(yīng)力破壞的積累，也許是地球地震頻發(fā) 的原因。也許可以毫不夸張地說，萬有趨衡規(guī)律是最基本的自然規(guī)律之一，自然界的 一切行為和一切現(xiàn)象也許就是無數(shù)種各自趨衡、反復趨衡和整體趨衡的外在表現(xiàn)。溫 度在介質(zhì)中的傳遞直至達成平衡，也可映證這樣一種思想。因此，體系是否達成平衡 可以從溫度、力學、相對化學活性、生物學因素等幾個對

9、平衡有著重大影響的主要方 面加以衡量。生物體作為一個相對獨立的體系，各種生物分子是這一體系中的主要物質(zhì)，從物 質(zhì)層面來說生物分子上的活潑基團的化學活性具有與其他活潑基團反應(yīng)使雙方活性 趨零而平衡的一種趨勢。因此，活潑基團之間的反應(yīng)隨著時間推移使生物分子間鍵能 增加，即進行性自然交聯(lián)，逐漸高分子化，生物分子上的活潑基團也相應(yīng)減少直至喪 失。這種變化使生物分子的生物學活性逐漸減低直至消失。生物分子保持一定的生物 活性是各種生命體維持生命活力的分子基礎(chǔ)， 所以生物分子萬有趨衡作用的最終結(jié)果 是生物分子漸進性失去生物學活性使生物體衰老死亡，死亡生物體的相對獨立體系被 打破，其物質(zhì)進入一個較大體系進行新

10、的趨衡作用。這種衰老學說的主要外因是萬有 趨衡規(guī)律，內(nèi)因是生物分子在外因作用下的進行性自然交聯(lián)，因而稱為生物分子自然 交聯(lián)學說，是由我國學者張先凡先生于一九九七年提出的。自然交聯(lián)學說及其對經(jīng)典生命難題的解釋生物分子自然交聯(lián)學說是一個闡述生物生長、發(fā)育、衰老及其分子機理和相互關(guān) 系的學說。由我國科技工作者張先凡先生提出，其闡述這一學說的主要論文“試論生物表型變化與分子交聯(lián)”發(fā)表于生物科學進展1997年第一卷第一期，此后曾 參加1998年第十八屆國際遺傳學大會。衰老的“生物分子自然交聯(lián)學說”認為：生物衰老的根本原因是各種生物大分子中 化學活潑基團相互作用而導致的進行性分子交聯(lián)。該學說在論證生物體衰

11、老的分子機 制時指出：生物體是一個不穩(wěn)定的化學體系，屬于耗散結(jié)構(gòu)。體系中各種生物分子具 有大量的活潑基團，它們必然相互作用發(fā)生化學反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學 活性的穩(wěn)定。而隨著時間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團不斷消耗 減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變，這些變化的積累會使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。 基因DNA的這些變化一方面可能會表達出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物， 另一方面還會影響RNA聚合酶的識別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄 活性有次序地逐漸喪失，促使細胞、組織發(fā)生進行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死 亡。生物分子自然交聯(lián)說論證生物衰老的分子機制的基本論點可

12、歸納如下：其一，各 種生物分子不是一成不變的，而是隨著時間推移按一定自然模式發(fā)生進行性自然交 聯(lián)。其二，進行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子 化，溶解度和膨潤能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三， 進行性自然交聯(lián)導致基因的有序失活，使細胞按特定模式生長分化，使生物體表現(xiàn)出 程序化和模式化生長、發(fā)育、衰老以至死亡的動態(tài)變化歷程。1細胞分化和腫瘤起源前面談到由于分子交聯(lián)，基因會逐漸失活。根據(jù)有機化學可知，分子交聯(lián)速度決 定于各分子的化學活性、架構(gòu)以及環(huán)境化學的影響，不同DNA分子化學活性的差異，使基因失活具有了特定的先后次序，這種次序在一定條件下還會

13、受環(huán)境化學影響而改 變成另外一種或幾種失活次序。基因按不同次序失活的細胞，各階段活性基因的組合不同，這就是細胞分化。細胞按一定方向和一定種類分化是基因與生物體環(huán)境相互作 用按一定次序交聯(lián)失活的結(jié)果。當細胞在自身遺傳因素或其他如化學藥物、病毒、大 劑量高能幅射的作用下，基因原有的失活次序會受到干擾而改變，如果這種改變使某 些必需基因提前失活便會產(chǎn)生對機體有害的影響而發(fā)生疾病，如愛滋病和許多分子病都可以用這種觀點來解釋。我們認為腫瘤的起源是抑制細胞增殖的基因比促進細胞增 殖的基因先失活的結(jié)果，認為這兩類基因是高等生物基因的正常組分。在正常的自然 交聯(lián)模式中，總是促進細胞增殖的基因比抑制細胞增殖的基

14、因先失活，這種正常次序 使細胞在分化的同時表現(xiàn)出分裂增殖逐漸減慢直至停止的效應(yīng)。如果這種次序倒過 來，則促進增殖的基因失去應(yīng)有拮抗使相應(yīng)細胞呈現(xiàn)出過度的生長和增殖，過度的生 長和增殖破壞了細胞的發(fā)育模式和正常的形態(tài)特征，出現(xiàn)腫瘤的表型產(chǎn)生致癌作用。 根據(jù)這種見解，抗癌基因的缺失或喪失原有功能的突變具有相同的生物學效應(yīng)，這是 致癌因素多元化的內(nèi)在原因。2生物的衰老和不老的生物在高等生物中，細胞內(nèi)基因DNA按不同次序交聯(lián)失活，是為細胞分化，這樣循 序漸進，失活分子必然全部取代活性分子并發(fā)生相應(yīng)的表型變化，是為細胞衰老，衰 老導致死亡。這是分子交聯(lián)與細胞分化、衰老死亡的內(nèi)在聯(lián)系。在自然界，高等生物

15、細胞都會逐漸地衰老和死亡；而大多數(shù)單細胞原核生物具有無止盡地分裂和增殖的無 限生命力，可謂“不老的生物”。這兩種不同的生命現(xiàn)象用過去的理論是難以解釋的。 根據(jù)交聯(lián)說的原理，生物細胞的壽命與其分裂增殖的速度可能有一定的關(guān)聯(lián)，因為在 一定的自然環(huán)境中每種生物分子的交聯(lián)速度是一定的，如果細胞不分裂或者分裂緩 慢，那么交聯(lián)失活的分子就不能有效地分散和稀釋而在細胞中積累使其比值逐漸增 高，結(jié)果使細胞分化，衰老和死亡。當細胞分裂增殖的速度快過分子交聯(lián)失活的積累 速度時，交聯(lián)失活的分子被細胞分裂有效地分散在各子細胞中，失活分子的比值就永 遠不會增加，細胞也就永遠保持原有的生命活力而不衰老。自然界的大多數(shù)單細

16、胞原 核生物具有高速分裂增殖的特性，這是它們不具備有性生殖能力仍能永遠延續(xù)的必要 條件。就高等真核細胞而言，因生物分子含量高，單位時間內(nèi)交聯(lián)失活的生物分子很 多，只有在一定的條件下，當真核細胞的分裂速度達到一定高度使細胞內(nèi)失活分子的 比例始終保持在某一限度以下時，細胞生命才能表現(xiàn)出無限地延長的特征，例如幾種 永久性瘤細胞株（HeLa，Land-Schutz及Jijoye）已經(jīng)繁殖了許多年而沒有生命延緩 的證據(jù)4。遺憾的是這種高速分裂雖然延長了細胞生命，但它損害了真核細胞中 生物分子的交聯(lián)機制及其自然模式，阻斷了細胞的分化和成熟，反而會導致嚴重問題 使生物體壽命縮短。分化是趨向衰老和死亡的過程，

17、“分化”和“永恒”是一對不可調(diào)和的矛盾，它揭示了具有高度細胞分化的生物個體是不可能永久地存活的。種的延續(xù)必 須由特殊的過程（生殖）來完成。生物分子自然交聯(lián)學說與其他衰老學說1生物分子自然交聯(lián)學說與自由基學說可以肯定，自由基是衰老的一個原因，但自由基學說片面地把自由基定義為衰老 的根本原因，于是同許多的生命現(xiàn)象發(fā)生了矛盾；而生物分子自然交聯(lián)學說認為自由 基是衰老的一個輔助原因，它能夠加速生物分子的自然交聯(lián)參與衰老過程是衰老的一 個重要的外因。2生物分子自然交聯(lián)學說與程序衰老學說衰老過程具有程序化特征，程序衰老說把衰老過程中表現(xiàn)出來的這種程序化現(xiàn)象 作為一種衰老的原因提出來；而生物分子自然交聯(lián)學說

18、認為衰老的程序化現(xiàn)象是生物 衰老過程中生物分子自然交聯(lián)的有序推進的外在表現(xiàn)。生物分子自然交聯(lián)學說與生物鐘學說生物鐘學說認為衰老是由遺傳程序控制的，但是該學說并沒有證明這種遺傳程序 是什么！其實這種遺傳程序就是生物分子自然交聯(lián)學說所證明的生物分子隨著時間推 移進行性自然交聯(lián)表現(xiàn)出來的程序化衰老現(xiàn)象。生物分子自然交聯(lián)學說與差誤成災(zāi)學說差誤成災(zāi)學說最核心的觀點是生物分子差誤的積累隨著時間推移不斷增多，這種分子差誤是什么呢？用生物分子自然交聯(lián)學說的進行性自然交聯(lián)來解釋是很適合的。生物分子自然交聯(lián)聯(lián)學說與神經(jīng)內(nèi)分泌學說神經(jīng)內(nèi)分泌學說認為衰老是由于激素缺乏或靶細胞受體缺陷而導致衰老，而導致激素缺乏或靶細胞

19、受體缺陷的原因是什么？這不正是生物分子自然交聯(lián)學說論證的 生物分子進行性自然交聯(lián)的必然結(jié)果嗎？6生物分子自然交聯(lián)學說與免疫機能退化說免疫機能退化說認為衰老是由于機體免疫力衰退所引起；生物分子自然交聯(lián)學說則可以闡釋為生物分子的進行性自然交聯(lián)導致機體免疫力衰退、免疫細胞減少，進行 性自然交聯(lián)還可以導致機體產(chǎn)生異常蛋白發(fā)生自身免疫疾病。7 DNA修復缺陷說DNA修復缺陷說認為基因的損傷不能及時有效地修復，從而導致衰老，這種DNA 損傷自然不能排除生物分子進行性自然交聯(lián)導致的DNA活性喪失。隨著年齡增長不斷增多的失活DNA即使再好的修復機制也是無能為力的。無疑是生物體必然衰老的 一個原因。8生物分子自

20、然交聯(lián)學說與密碼子限制說密碼子限制說認為衰老是DNA控制的蛋白質(zhì)合成受到破壞或組蛋白對基因的抑 制所致；組蛋白與基因DNA的進行性自然交聯(lián)，可以導致基因的抑制，也可以使DNA 控制的蛋白質(zhì)合成收到破壞。可見所謂的密碼子限制也是生物分子自然交聯(lián)的一個側(cè) 面。9生物分子自然交聯(lián)學說與基因調(diào)節(jié)學說（細胞分裂速度逐漸減慢最終停止說）基因調(diào)節(jié)學說認為衰老是由于生物體分化生長過程中某些基因發(fā)生了順序的激 活和阻遏，使細胞分裂速度逐漸減慢最終停止。細胞分裂速度為什么會逐漸減慢最終 停止，表面上看是基因按次序激活和阻遏，其實最基本的原因還應(yīng)當歸結(jié)到在生物分 子DNA上發(fā)生的進行性自然交聯(lián)。10生物分子自然交聯(lián)

21、學說與剩余信息學說剩余信息學說認為生物基因可供失活的拷貝數(shù)越多，壽命越長。這個學說的核心 還是基因失活，失活的分子機制是什么呢，還是應(yīng)當歸結(jié)到生物分子自然交聯(lián)學說的 生物分子進行性自然交聯(lián)，只是結(jié)構(gòu)基因與調(diào)節(jié)基因同樣是必然會失活的：就單個常 態(tài)細胞而言，結(jié)構(gòu)基因完全失活時，細胞的結(jié)構(gòu)已經(jīng)構(gòu)建完成，就生殖分生組織而言 特殊的分裂方式就象生物分子自然交聯(lián)學說中生物的衰老和不老的生物所描述的一 樣，這些組織的細胞才得以保持足夠的活性基因。11生物分子自然交聯(lián)學說與衰老的免疫學說衰老的免疫學說可以分為兩種觀點：第一，免疫功能的衰老是造成機體衰老的原 因；第二，自身免疫學說認為自身免疫在導致衰老的過程中

22、起著決定性的作用。其實，自身免疫隨著年齡的增長而增強，也是一種衰老的表現(xiàn)。這里把它歸結(jié)成 衰老的原因。那么，自身免疫隨著年齡增長而增強的原因是什么！引起免疫功能衰老 的原因又是什么！只有把它們歸結(jié)到生物分子的自然交聯(lián)，生物分子自然交聯(lián)可以導 致機體衰老包括免疫功能的衰老，同時自然交聯(lián)導致的生物分子高分子化還會引起自 身免疫疾病增加或者免疫功能的異常。12生物分子自然交聯(lián)學說與端粒學說端粒學說認為細胞在每次分裂過程中都會由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復制它們的染色體，因此最后復制 DNA序列可能會丟失，最終造成細胞衰老死亡。但是許多問題用端粒學說不能解釋。例如，端粒長度由端粒酶控制，那何種因

23、素 控制端粒酶呢？生殖細胞內(nèi)端粒酶活性較高，為什么體細胞中沒有較高的端粒酶活 性？生物分子自然交聯(lián)學說可以解釋這些問題： 生物分子自然交聯(lián)不僅可以引起 DNA 的可復制性下降，還可以引起 DNA聚合酶的進行性功能障礙。而生殖細胞內(nèi)端粒酶 活性較高的原因在生物分子自然交聯(lián)學說之生物的衰老和不老的生物一節(jié)中已經(jīng)有 很好的解釋，這里不再重復。13生物分子自然交聯(lián)學說與基因阻遏平衡論基因阻遏平衡論認為：上級基因啟動下級基因，然后上級基因失活，一環(huán)扣一環(huán) 直到全部基因失活。就象在寂靜池水中丟入石子激起的波，一波推動一波，最后達到 寂靜和平衡，就是衰老。這是個美好的學說，如果把生物分子進行性自然交聯(lián)作為其

24、 進行性基因失活的分子機制就更有說服力了。14生物分子自然交聯(lián)學說與其他交聯(lián)學說交聯(lián)說和大分子交聯(lián)說與生物分子自然交聯(lián)學說的基本論點是一致的，這說明“英雄”所見略同。但生物分子自然交聯(lián)學說在分子交聯(lián)的動力、 分子交聯(lián)的自然機制、 對各種生命疑難問題的解釋以及學說的完整性和科學性所達到的高度是其他學說難 以達到的。其他衰老學說簡介程序衰老說認為動物種屬最高壽限是由某種遺傳程序規(guī)定的，機體衰老現(xiàn)象也 是按這種程序先后表現(xiàn)出來的，即在同一種屬內(nèi)不同個體的壽限在一定程度上也由遺傳程序決定，因此可通過育種建立有一定壽限的品系。前述培養(yǎng)細胞傳代次數(shù)有限， 且年輕供體的細胞培養(yǎng)代數(shù)多于來自年老供體者，這類事

25、實支持了程序衰老說。此外， 老幼不同代培養(yǎng)細胞以核或質(zhì)互換后雜交細胞壽限與供核細胞的壽限一致，證明控制代齡極限的因素（可稱之為“衰老鐘”），位于胞核內(nèi)，至于胞核如何控制衰老又有各 種推測，例如密碼子限制說、DNA修復缺陷說、錯誤災(zāi)難說等。密碼子限制說認為衰老時DNA控制的蛋白質(zhì)合成受到破壞，可能由于轉(zhuǎn)移核糖 核酸（tRNA）的功能受到干擾，使密碼無法進行轉(zhuǎn)譯，干擾的來源在于 tRNA合成酶 的改變，或組蛋白對基因的抑制。DNA修復缺陷說認為基因的損傷不能及時有效地修復，會導致衰老。根據(jù)實驗 得知哺乳類中長壽動物的DNA修復系統(tǒng)確實比短壽動物的DNA修復系統(tǒng)更為有效。 這也反映了壽命的進化。大分

26、子交聯(lián)說隨年齡增長，對生命重要的大分子有交聯(lián)增多傾向，或在同種分 子間或在不同分子間都可能產(chǎn)生交聯(lián)鍵從而改變了分子理化特性，使之不能正常發(fā)揮功能。細胞外的膠原蛋白進行交聯(lián)已如前述，此說則設(shè)想胞內(nèi)大分子如核酸、蛋白質(zhì) 也會進行交聯(lián)，但迄今在體內(nèi)還未見證實。把交聯(lián)視為衰老的原發(fā)性因素也只是一種 推測，然而這畢竟是研究衰老中值得探索的一個途徑。免疫機能退化說 認為免疫機能退化是導致衰老的重要因素。如老年人T淋巴細胞數(shù)比年輕人少，B淋巴細胞制造抗體能力下降，胸腺激素分泌也減少，其綜合效應(yīng) 便是使老年人對疾病的感染率上升，特別是自身抗體的產(chǎn)生引起各種自體免疫病，如 類風濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡等，表明免疫識別

27、功能的紊亂，目前雖不能確知免疫與全身 性衰老過程的內(nèi)在聯(lián)系，但有些事實，如以細胞移植使老年動物免疫能力加強，且延 長壽命，表明免疫學在衰老研究中也是一個不容忽視的領(lǐng)域。神經(jīng)內(nèi)分泌學說認為激發(fā)各種生理功能的信息在衰老中有重要作用。信息來源 不外內(nèi)分泌與神經(jīng)，早在19世紀就有一種理論強調(diào)衰老源于性激素的缺乏，性腺移 植成為風靡一時的復壯手術(shù)。其實衰老未必源于激素的缺乏，而可能是各種激素的平 衡失調(diào)所致，維持激素平衡有賴于神經(jīng)內(nèi)分泌的反饋機理，衰老個體對反饋的敏感性 下降，有人認為反饋的中心在下丘腦，這里接受反饋信息，然后轉(zhuǎn)為激素反應(yīng)，觸發(fā) 機體的生長、成熟和衰老。因此認為在下丘腦有所謂“衰老鐘”，

28、實驗證明給老年性周 期停止的雌鼠注射刺激下丘腦神經(jīng)分泌的化學物質(zhì)一左旋多巴則可恢復生殖周期， 反映了老年下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺的缺陷。另一方面也有人認為不是激素本身而是靶細胞上的受體缺陷導致衰老，例如有些激素調(diào)控細胞對營養(yǎng)物的吸收與代謝，它們的受體在衰老時顯著減少以致老年人對營 養(yǎng)的利用能力下降。神經(jīng)內(nèi)分泌說涉及激素與神經(jīng)遞質(zhì)作用的許多方面，現(xiàn)代的實驗根據(jù)還是有限 的。自由基學說 衰老的自由基學說是Denham Harman在1956年提出的，認為衰 老過程中的退行性變化是由于細胞正常代謝過程中產(chǎn)生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰老過程是機體的組織細胞不斷產(chǎn)生的自由基積累結(jié)果，自由基可以引

29、起DNA損傷從而導致突變，誘發(fā)腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產(chǎn)物，其反應(yīng)能 力很強，可使細胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質(zhì)、核酸等大 分子交聯(lián)，影響其正常功能。支持該學說的證據(jù)主要來自一些體內(nèi)和體外實驗。包括種間比較、飲食限制、與 年齡相關(guān)的氧化壓力現(xiàn)象測定、給予動物抗氧化飲食和藥物處理；體外實驗主要包括 對體外二倍體成纖維細胞氧壓力與代謝作用的觀察、氧壓力與倍增能力及抗氧化劑對 細胞壽命的影響等。該學說的觀點可以對一些實驗現(xiàn)象加以解釋如：自由基抑制劑及 抗氧化劑可以延長細胞和動物的壽命。體內(nèi)自由基防御能力隨年齡的增長而減弱。脊 椎動物壽命長的，體內(nèi)的氧自由基產(chǎn)率低。但是，

30、自由基學說尚未提出自由基氧化反 應(yīng)及其產(chǎn)物是引發(fā)衰老直接原因的實驗依據(jù)，也沒有說明什么因子導致老年人自由基清除能力下降，為什么轉(zhuǎn)化細胞可以不衰老，生殖細胞何以能世代相傳維持種系存在 這些問題。而且，自由基是新陳代謝的次級產(chǎn)物，不大可能是衰老的原發(fā)性原因。交聯(lián)學說 該學說由Bjorksten于1963年提出的，后經(jīng)Verzar加以發(fā)展。其主 要論點是：機體中蛋白質(zhì)，核酸等大分子可以通過共價交叉結(jié)合，形成巨大分子。這 些巨大分子難以酶解，堆積在細胞內(nèi)，干擾細胞的正常功能。這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于 細胞核DNA上，也可以發(fā)生在細胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一些證據(jù)支持交聯(lián) 學說。皮膚膠原的可提取性以及膠

31、原酶對其消化作用隨增齡降低，而其熱穩(wěn)定性和抗 張強度則隨年齡的增高而增強了；大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的熱收縮力隨年齡 的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結(jié)果表明，在年老時膠原的多肽鏈 發(fā)生了交聯(lián)，并日益增多。該學說與自由基學說有類似之處，亦不能說明衰老發(fā)生的 根本機制。差誤成災(zāi)學說 差誤成災(zāi)學說是由Orgel明確提出的，認為在DNA復制，轉(zhuǎn)錄和 翻譯中發(fā)生誤差，這種誤差可以不斷擴大，造成細胞衰老、死亡。如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA 的過程發(fā)生微小的差異，帶有該微小差異的mRNA會翻譯出進一步偏離的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)如果屬于DNA聚合酶會合成差異程度更大的 DNA，這樣的差錯經(jīng)過每一次 信息

32、傳遞都擴大一些，形成惡性循環(huán)，使細胞內(nèi)積累許多差錯分子造成災(zāi)難，細胞正 常功能不能發(fā)揮，致使細胞衰老、死亡。對于這種假說，已有大量的研究和報道，各抒己見，褒貶不一。Lewis和Tarrant發(fā)表了他們認為支持該學說的資料：合成生物大分子所需的酶存在年齡依賴性變化， 如小鼠肝DNA多聚酶、人體成纖維細胞DNA多聚酶合成的正確性都隨著年齡的增加 而降低；同時DNA的修復速度也下降。然而，與之不符的結(jié)果有在亞致死濃度的氨基酸類似物中生長的二倍體細胞壽命 并不縮短。假如衰老是因為蛋白質(zhì)合成時的差錯引起的，那么在上述不利的情況下， 能夠加快這一過程的因素將會縮短培養(yǎng)細胞的壽命，事實卻并非如此。Gupta

33、發(fā)現(xiàn)誘變劑連續(xù)處理幾個周期并不會縮短體外培養(yǎng)的成纖維細胞的壽命；另外，腫瘤細胞系 可以無限制的傳代而保存下來，似乎也與差誤假說不符。學者們包括Hayflick也對差誤學說提出了疑問，John Holland和Hayflick比較了 幼年和老年培養(yǎng)細胞中的病毒產(chǎn)生，在病毒致病性、病毒蛋白質(zhì)組成等方面未觀察到 差別，病毒是利用細胞機器來合成蛋白質(zhì)，這個結(jié)果就意味著老年細胞中仍然可以維 持這一機器的精確性；另外也未發(fā)現(xiàn)老年人和動物體內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基酸組成與其年輕 時有明顯區(qū)別。生物鐘學說又稱為遺傳程序?qū)W說，該學說認為衰老是生命周期中已經(jīng)安排好的 程序，它只不過是整個生長與分化過程中的一個方面，每一物種

34、都有一份遺傳上的“時 間計劃”，即靠生物鐘或類似的機制按照在大自然進化中生存的利害得失發(fā)生。特定 的遺傳信息按時激活退變過程，退變過程逐漸展開，最終導致衰老和死亡。一些學者認為，遺傳程序?qū)е滤ダ鲜沁M化的需要。當個體生存到一定期限而又沒 有進化上的益處時，就會開始失去進化力的控制而走向衰老。已有一些細胞學和分子 生物學的證據(jù)，在生物壽命統(tǒng)計方面也得到了初步驗證。生物鐘現(xiàn)象在生命的早期表現(xiàn)很明顯，如尾的退化等。在生命的早期退化掉一定 的器官和細胞是形體發(fā)生的需要。衰老不應(yīng)該被看作是機體一生中的某個孤立的時 期，分化、發(fā)育和衰老是同一事件的不同側(cè)面。如果衰老發(fā)生僅是由于失去進化力的 控制，那必然要出

35、現(xiàn)遺傳的多形性，即不衰老的變種，事實上尚未發(fā)現(xiàn)有這樣的變種。 可以推論的是衰老不是基因控制的主動事件，也可以說不存在程序控制的衰老基因。 另外生物鐘學說在分子基礎(chǔ)方面的解釋也不夠?；蛘{(diào)節(jié)學說（細胞分裂速度逐漸減慢最終停止說）基因調(diào)節(jié)學說解釋衰老的兩個重要特征：生物體對環(huán)境的適應(yīng)能力逐漸減退；壽命有種的特征。該學說認為， 衰老是由于在生物體分化生長過程中某些基因發(fā)生了有順序的激活和阻遏：負責分化生長期的基因其產(chǎn)物刺激負責生殖期的基因，而生殖期的某些基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)而阻遏分化 生長所需的某些基因。連續(xù)生殖又可使某些因子耗盡引起某些基因關(guān)閉，最終導致功 能減退；物種的發(fā)育期、生殖期及衰老期的長短取決于被

36、順序地激活和阻遏的若干套 特殊的基因，這些時期的持續(xù)時間在一定限度內(nèi)可以改變，并可受內(nèi)在因素及一些外 在因素如營養(yǎng)等影響，于是形成了同一物種不同個體間壽命不盡相同。分化、發(fā)育及生殖、衰老原本是整個生命事件不可分割的階段，將基因孤立劃分 為分化生長期和生殖期基因，未必恰當。這些基因各自負責一定時期的功能，兩者的 基因產(chǎn)物又互相影響，并影響壽命的長短，這一點解釋不了許多新生期表達的基因在 老年時仍然在表達。生殖細胞的不老性也難用該學說來解釋。剩余信息學說Medvedev是該學說的主要發(fā)起人。在發(fā)育成熟的體細胞中，DNA 分子中所含遺傳信息僅0.2-0.4%發(fā)揮作用，其余部分則被阻遏。一些確定的基因

37、、作 用因子以及DNA分子上的其它區(qū)域有著選擇性的重復，表現(xiàn)為剩余的信息。一個基 因的一個拷貝缺陷或失活，其余拷貝則被激活，直到最后一份拷貝用盡，這時由于缺 失某些基因產(chǎn)物，細胞的正常功能就不能很好發(fā)揮，導致細胞衰老。Medvedev認為不同物種的壽命有可能是基因順序重復程度的函數(shù)。長壽物種應(yīng)該比短壽物種有更多的剩余信息。對不同物種DNA以及rRNA、tRNA研究表明，哺乳動物壽命與基因的重復順序 之間并沒有特定的聯(lián)系。但是，少數(shù)比較重要的只有幾個拷貝數(shù)的基因，如血紅蛋白 基因和組蛋白基因，在壽命長短方面應(yīng)可能起著決定性的作用。為研究這種可能性，有人用DNA RNA的相關(guān)分析率分析不同的哺乳動

38、物的壽命和mRNA重復序列的聯(lián)系，結(jié)果顯示它們之間有肯定的聯(lián)系，但由于在分析這組數(shù)據(jù)中用到的假設(shè)太多，結(jié) 論尚無高度可信性。如果基因的失活只發(fā)生于調(diào)節(jié)基因，而不是結(jié)構(gòu)基因，應(yīng)說明為 何結(jié)構(gòu)基因不易失活。如發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因則細胞的同種異型標志則可能隨年齡而發(fā)生 轉(zhuǎn)換。但實際上同種異型標志往往持續(xù)終生。另外染色體的多少，每個細胞的DNA含量與動物壽命無明確的關(guān)系。如蝗蟲 DNA含量可達19uug/核，而人僅為7.3uug/ 核，然而人的壽命比蝗蟲長得多。衰老的免疫學說衰老的免疫學說可以分為兩種觀點：第一，免疫功能的衰老是 造成機體衰老的原因；第二，自身免疫學說，認為與自身抗體有關(guān)的自身免疫在導致 衰

39、老的過程中起著決定性的作用。衰老并非是細胞死亡和脫落的被動過程，而是最為 積極地自身破壞過程。從衰老的免疫學說可以看出免疫功能的強弱似乎與個體的壽命息息相關(guān)，迄今的研究表明機體在衰老的過程中確實伴有免疫功能的重要改變：1、個體水平伴隨衰老免疫功能改變的特點是對外源性抗原的免疫應(yīng)答降低，而 對自身抗原免疫應(yīng)答增強。據(jù) Whittingham報告，用抗原免疫后，老年人抗體效價比 年輕人呈現(xiàn)有意義下降。此外隨衰老自身抗體的檢出率升高。細胞免疫也隨增齡而降 低。2、 器官、組織水平 人類的胸腺出生后隨著年齡的增長逐漸變大，13-14歲時達 到頂峰，之后開始萎縮，功能退化，25歲以后明顯縮小。新生動物切

40、除胸腺后即喪 失免疫功能，年輕動物切除胸腺后，免疫功能逐漸衰退，抗體形成及移植物抗宿主反 應(yīng)下降。3、細胞、分子水平老年動物和人的T細胞功能下降，數(shù)量也減少。隨年齡的增 長，機體對有絲分裂原刀豆蛋白 A（con A）、植物血凝素（PHA）及抗CD3抗體的 增殖反應(yīng)能力下降。這是衰老的免疫學特征之一。伴隨老化，細胞因子的分泌有明顯 的改變。在T細胞的增殖中IL-2的產(chǎn)生和IL-2受體的出現(xiàn)是很重要的，老年人IL-2 產(chǎn)生減少，IL-2受體，特別是高親和性受體的出現(xiàn)亦減少。自身免疫觀點認為免疫系統(tǒng)任何水平上的失控都可以導致自身免疫反應(yīng)的過高 表達，也從而表現(xiàn)出許多衰老加速的證據(jù)。免疫系統(tǒng)控制衰老也有許多相反的證據(jù)。小鼠中有一種長命的近交品系-C57BL/6，它的抗核抗體的比例及胸腺細胞毒抗體的含量相對較高，但未顯示較高 程度的免疫病理損傷。裸鼠是一種先天性無胸腺無毛綜合癥的小鼠，其T細胞免疫功能極度缺乏，以至于可以接受同種異體甚至異種移植物，這種小鼠如果飼養(yǎng)在普通條 件下可