藥合實驗2講義

1、藥物合成實驗2講義實驗一對氨基水楊酸鈉的合成一、目的要求了解藥物成鹽對藥物穩(wěn)定性的影響掌握對氨基水楊酸鈉合成的反應原理二、實驗原理本品為白色或類白色結品或結品性粉末，無臭，味甜帶咸。易溶于水，略溶 于乙醇，不溶于乙醚中。本品是抗結核病藥，與其他抗結核藥物合用治療各類型結核病，但不做首 選藥物應用。特點是結核桿菌對其產生耐藥性速度較慢。抑菌機制是與結核桿菌 葉酸的合成代謝過程中的二氫葉酸合成酶結合，使結核菌的葉酸合成受阻。酚是弱酸性化合物，比碳酸的酸性還要弱，故酚羥基不能與碳酸氫鈉成鹽， 而羧基酸性較強，可與碳酸氫鈉成鹽。COOHfOONaI J + NaHCO - |丫 3 丫22三、實驗步驟

2、在附有攪拌裝置、冷凝管、水浴鍋的100ml四口瓶中加入碳酸氫鈉6.5g，水 20ml，亞硫酸氫鈉0.04g，水浴溫度控制在40C，向反應瓶中加入對氨基水楊酸 11g，加料速度以不溢出為宜。加料完畢，裝上溫度計逐漸升溫使二氧化碳放出， 內溫升至55C，如對氨基水楊酸未全部溶解，可提高至60C，加入適量活性炭 脫色，以對氨基水楊酸或碳酸氫鈉調節(jié)反應液pH9，攪拌15min，趁熱過濾，濾 液冷至0C，析出鈉鹽結品，放置使析品完全，抽濾，以10ml乙醇分兩次洗滌。 得白色結品，4550C干燥，稱重，計算收率。四、注釋對氨基水楊酸水溶液不穩(wěn)定，易脫羧，在還原劑保護下，于溫和條件中制成 鈉鹽，以增加藥物的

3、穩(wěn)定性。五、思考題本實驗中為何加亞硫酸鈉？本實驗中的碳酸氫鈉能否改為氫氧化鈉？試比較對氨基水楊酸和對氨基水楊酸鈉的穩(wěn)定性。實驗二撲熱息痛的制備一、目的要求了解選擇性乙?；瘜Π被拥陌被Ａ舴恿u基的方法。掌握易被氧化產品的重結品精制方法。二、實驗原理對乙酰氨基酚(APAP)又名醋氨酚，也稱撲熱息痛，它是一種白色、無臭單 斜行結品。味微苦，溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于熱水。作為一種 解熱鎮(zhèn)痛藥物，解熱作用緩慢而持久，副作用小，極少有過敏反應。用計算量的醋酐與對乙酰氨基酚在水中反應，可迅速完成N-乙?；Ａ舴恿u基。OH(CH3CO)2ONHCOCHL 3三、實驗步驟對乙酰氨基酚的制備于

4、干燥的100ml三口瓶中加入對氨基苯酚10.6g，水30mL，醋酎12mL，攪拌 均勻。在于80二水浴中加熱反應30min，放冷，析品，過濾，濾餅以10mL冷水洗2次，抽十，干燥，得白色結品性對乙酰氨基酚粗品。精制于100mL錐形瓶中加入對乙酰氨基苯酚粗品，每克用水5mL，加熱使溶解， 稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在抽濾瓶中先加入亞硫酸氫鈉0.5g，趁熱過濾， 濾液放冷析品，過濾，濾餅以0.5%亞硫酸氫鈉溶液5mL分兩次洗滌，抽濾，干燥， 得白色對乙酰氨基酚純品。熔點168170C。四、注釋對氨基苯酚的質量是影響對乙酰氨基酚產量、質量的關鍵，購得的對氨基苯 酚應是白色或淡黃色顆粒狀結品

5、，熔點183184C。?；磻校铀?0ml，有水存在，醋酎可選擇性?；被慌c酚羥基作用。若以醋酸代替醋酎，則難以控制氧化副反應，反應時間長，產品質量差。加亞硫酸氫鈉可防止對乙酰氨基酚被空氣氧化，但亞硫酸氫鈉濃度不宜過高， 否則會影響產品質量。五、思考題?；磻獮楹芜x用醋酎而不與醋酸作?；瘎考觼喠蛩釟溻c的目的何在？對乙酰氨基酚中的特殊雜志是何物？它是如何產生的？實驗三撲炎痛的合成一、目的要求通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項；通過本實驗了解拼合原理在藥物化學中的應用；通過本實驗，掌握反應中產生有害氣體的吸收方法。二、實驗原理撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由

6、阿司匹林和撲熱息痛經拼合原理制 成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。 適用于急、慢性風濕性關節(jié)炎，風濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經痛等。撲炎痛化 學名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學結構式為：OCOCH3COONHCOCH3撲炎痛為白色結品性粉末，無臭無味。mp.174178C，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：XOOH+ SOCl2、 ococh3y Pfcocl+ HCl + SO2NaOHNHCOCH3NHCOCH3ONa召Y COCIA Aococh3ococh3*、y coojnhcoch33三、實驗步驟乙酰水楊酰氯的制備在干

7、燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入毗啶2滴，阿司匹林10 g,氯化亞 颯5.5 mL,迅速安上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導氣管， 導氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70C（約1015 min），維持油浴溫度在702C反應70 min，冷卻，加入無水丙酮10 mL，將反應液傾入 干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 mL。 冰水浴冷至10C左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 mL水 配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812C之間，在強烈攪拌下，慢慢滴

8、加上次 實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調至pH1Q 控制溫度在812C之間繼續(xù)攪拌反應60 min，抽濾，水洗全中性，得粗品，計 算收率。精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v） 95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色 而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱：。將濾液趁熱轉 移全燒杯中，自然冷卻，待結品完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次 （母液回收），壓十，干燥，測熔點，計算收率。四、注釋二氯亞颯是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，

9、 生成的副產物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產品易于純化。二氯亞颯遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時 不能用水浴。反應用阿司匹林需在60。干燥4 h。毗啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產品的質量。制得的酰氯不應久在反應過程中，注意控制反應溫度在7075 C為佳，不宜超過80 。反應 溫度太低，不利于反應進行，溫度太高，氯化亞颯易揮發(fā)。五、思考題由羧酸制備酰氯常用哪些方法？在由羧酸和氯化亞颯反應制備酰氯時，為什么要加少量的毗啶？毗啶量若加 多了會發(fā)生什么后果？為什么？實驗四相轉移催化合成DL-扁桃酸一、目的要求了解相轉移催化反應的原理；了解常用的相轉移催化劑及其在藥物合成

10、中的應用；掌握相轉移二氯卡賓法制備DL-扁桃酸的操作。二、實驗原理扁桃酸(mandelic acid)，又稱苦杏仁酸，或a羥基苯乙酸。它是重要的有機 合成中間體，同時，由于其具有較強的抑菌作用，可直接口服用于治療泌尿系統(tǒng) 感染疾病。扁桃酸也是合成許多抗生素的中間體。另外，由于扁桃酸具有手性分 子，其具有光學活性的單體常常是合成許多手性藥物的中間體，因此，它在醫(yī)藥 合成中具有廣泛的用途。在非手性季胺鹽等相轉移催化劑存在下，由氯仿與氫氧化鈉作用，生成三氯 甲基碳負離子，被相轉移催化劑轉移到有機相中，在有機相中產生活潑中間體二 氯卡賓，二氯卡賓對苯甲醛的羰基進行加成，加成產物經過重排，水解得到扁桃

11、酸。三、實驗步驟在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管及滴液漏斗的250ml四口瓶中，投入 10.2ml (0.1mol)苯甲醛，1.2g三乙基芐基氯化銨(TEBA)和16ml氯仿。開動攪 拌器并緩慢加熱，待溫度升到56C時，緩慢地滴入50% NaOH溶液25ml，控制 滴加速度，維持反應溫度在6065C(不超過70C)，約一小時滴完，滴畢，再 在此溫度下繼續(xù)攪拌，當反應液接近中性時，方可停止反應，否則延長反應時間 至PH為中性(加堿量要準確)。反應混合物冷全室溫后，停止攪拌，倒入200ml水中，用乙醚提取兩次，每 次20ml。水層用50%H2SO4酸化至PH23,用乙醚30ml，30ml，20ml

12、提取三次， 合并提取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸去乙烯并在減壓下盡可能抽盡乙醚(因產物 在乙醚中人溶解度大)，得粗品。粗品用甲苯(1:1.5)重結品，趁熱過濾，濾出殘渣，母液于室溫下緩緩冷卻， 得白色結品。mp 118119C。四、注釋滴加50% NaOH溶液速度不宜過快，每分鐘約45滴。否則，苯甲醛在強堿 條件下易發(fā)生歧化反應，使產品收率降低。用50%H2SO4酸化時應酸化全溶液程強酸性。乙醚是易燃低沸點溶劑，使用時務必注意周圍應無火源。五、思考題何謂相轉移催化反應，常用的相轉移催化劑有哪些？試述相轉移二氯卡賓法制備DL-扁桃酸的反應過程。反應完畢后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？實驗五

13、：對硝基苯甲醛的合成一、實驗目的了解苯環(huán)側鏈氧化反應的原理和方法；掌握苯環(huán)側鏈氧化反應的操作步驟和注意事項。二、實驗原理對硝基苯甲醛是重要的醫(yī)藥、染料和農藥中間體，在醫(yī)藥工業(yè)上常用于合成 胺苯硫脲(Thioacetazonum)、甲氧芐胺嘧啶(TMP)和乙酰胺苯煙腙(INHA-17)等。對硝基苯甲醛為白色或淡黃色品體，熔點：106107C，不溶于水，微溶于 乙醚，易溶于乙醇、苯、冰醋酸，難與蒸汽一同揮發(fā)。合成路線如下：NO2NO2三、實驗步驟1、銘醋酸酎溶液的制備向250ml的燒杯中加入57ml醋酸酎，在玻璃棒的攪拌下分批加入12.5g銘 酸酎，攪拌均勻，待用。2、對硝基苯甲醛二醋酸酯的制備在250ml的四口瓶上配置攪拌器、溫度計、回流冷凝器及滴液漏斗，將醋酸 酎50ml及對硝基甲苯6.3g加入反應瓶中，冰鹽浴冷卻下加入濃硫酸10ml，冷 卻到0攝氏度，在攪拌下滴加事先制好的銘醋酸酎溶液，維持反應溫度在10C 以下，加畢，于510C反應2將反應混合物倒 入250g碎冰中，攪拌均勻后 再以冰水稀釋至750ml，抽濾析出固體。將濾餅懸浮于40ml 2%的碳酸鈉溶液中， 充分攪拌后抽濾