環(huán)境化學物生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化

1、關(guān)于環(huán)境化學物的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化第一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)境污染物與機體接觸進入血液分布到組織代 謝排 泄 化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，都是反復通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運（biotransport）。 化學物質(zhì)在組織細胞中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化過程，稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。第二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運一、生物膜的結(jié)構(gòu)和功能第三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二、化學物通過生物膜的方式（一） 被動轉(zhuǎn)運1、簡單擴散 simple diffusion 生物膜兩側(cè)的化學物分子順濃度梯度擴散

2、，稱為簡單擴散。大多數(shù)環(huán)境化學物可以此方式通過生物膜。 第四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月影響因素有：（1）膜兩側(cè)化學物的濃度差（2）脂/水分配系數(shù)：物質(zhì)在脂質(zhì)中的溶解度與其在水中的溶解度之比。脂/水分配系數(shù)越大越易透過生物膜。但過大也不易透過。只有脂溶性和水溶性均高的物質(zhì)容易經(jīng)過簡單擴散的方式進入生物膜。（3）化學物質(zhì)的解離度和體液的pH：解離度越大越難以簡單擴散的方式透過生物膜。體液的pH可以影響弱酸、弱堿的解離度。第五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、濾過 是化學物透過生物膜上的親水性孔道的過程?？椎烙汕度胫|(zhì)雙分子層的蛋白質(zhì)中的親水性氨基酸組成，凡直徑小于膜孔的

3、化學物質(zhì)都可隨水流透過。第六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）特殊轉(zhuǎn)運1、主動轉(zhuǎn)運 active transport 化學物伴隨能量的消耗由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運透過生物膜的過程。 主要特點：需有載體消耗能量載體具有選擇性載體有一定容量共用一個載體的化學物之間可發(fā)生競爭性抑制。第七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月每一循環(huán)消耗一個ATP,轉(zhuǎn)運出三個Na+，轉(zhuǎn)進兩個K+第八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、 易化擴散 facilitated diffusion不易溶于脂質(zhì)的化學物，利用載體由高濃度向低濃度移動的過程。特點：有載體參加；不消耗能量。 第九張，PPT共

4、五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、 吞噬和胞飲膜動轉(zhuǎn)運 cytosis 吞噬作用 phagocytosis：一些固態(tài)顆粒物與細胞膜上的某種蛋白質(zhì)發(fā)生作用，引起膜的外包或內(nèi)凹，將異物包圍進入細胞。 吞入物通常是較大的顆粒。吞噬作用只限于幾種特殊的細胞類型 ，如巨噬細胞和中性粒細胞。第十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 胞飲作用（pinocytosis）是一種非選擇性的連續(xù)攝取細胞外基質(zhì)中液滴的內(nèi)吞過程。吞入的物質(zhì)通常是液體或溶解物。 第十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月三、吸收 環(huán)境化學物經(jīng)各種途徑透過機體的生物膜而進入血液的過程稱為吸收。主要通過消化道、呼吸道和皮膚吸收

5、 1、消化道吸收 是吸收環(huán)境化學物的主要途徑。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小腸。第十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)胃腸道吸收的外源化合物主要通過下列轉(zhuǎn)運方式：（1）簡單擴散 是外源化學物在胃腸道吸收的主要方式。（2）濾過 小腸粘膜細胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性孔道，分子量100左右，直徑小于親水性孔道的小分子，可隨同水分子一起濾過而被吸收。（3）主動轉(zhuǎn)運機體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)如糖類、氨基酸、核酸、無機鹽可由腸道通過主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度被吸收，少數(shù)外源化學物，由于其化學結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需的營養(yǎng)物質(zhì)非常相似，也能通過主動轉(zhuǎn)運進入機體。（4）胞吞作用 偶氮色素及某些微生

6、物毒素可通過胞吞作用進入腸粘膜上皮細胞。第十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 影響吸收的因素：（1）消化道中的酶類和菌叢，可改變某些化學物毒性（2）胃腸道內(nèi)容物的種類和數(shù)量、排空時間、蠕動狀態(tài)。（3） 環(huán)境化學物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。第十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂/水分配系數(shù)高的物質(zhì)。 吸收特點：吸收的外來化合物直接進入血液循環(huán)而分布全身，與胃腸道吸收不同。 主要方式：簡單擴散第十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月氣態(tài)物質(zhì)吸收的影響因素：（1）分壓差和血/氣分配系數(shù)主要決定因素

7、當分壓差達到平衡時，血液中的濃度(mg/L)與肺泡中的濃度之比為血/氣分配系數(shù)。（2）分子量和溶解度：水溶性物質(zhì)分子量越大的化學物吸收的越慢。脂溶性物質(zhì)吸收速度與分子量大小關(guān)系不大，取決于脂/水分配系數(shù)。（3）肺通氣量和血流量：第十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 顆粒物的吸收主要取決于大?。?10m，沉積在上呼吸道痰 510m，沉積在氣管和支氣管 15m，可到達呼吸道深處，部分到達肺泡 1m，在肺泡內(nèi)擴散而沉積第十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、皮膚吸收 皮膚對化學物的通透性較弱，存在脂質(zhì)屏障。四氯化碳、有機磷農(nóng)藥等可經(jīng)皮膚吸收 皮膚吸收的兩條途徑：（1）表皮（

8、2）毛囊、汗腺、皮脂腺第十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 影響因素：（1）分子量大小、脂/水分配系數(shù)及角質(zhì)層厚度（2）種屬不同：可能與角質(zhì)層厚度不同有關(guān)。（3）高溫：易于吸收（4）角質(zhì)層損失因子：角質(zhì)層被損壞，可使環(huán)境化學物通透性增加。第十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月四、分布與貯存（一）分布（distribution） 環(huán)境化學物被吸收進入血液和體液后，隨血液和淋巴的流動分散到全身各組織的過程稱為分布。 同種化學物在體內(nèi)不同器官分布不同，不同化學物分布也不同，這與組織的血流量、親和力及其他因素有關(guān)。 在分布的開始階段，血液供應(yīng)豐富的器官化學物濃度最高，隨時間延長，

9、分布取決于化學物與組織器官的親和力。第二十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 影響分布的另一主要因素是體內(nèi)屏障1、血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB） 原因：腦部的毛細血管壁與一般的不同管壁由緊密聯(lián)合在一起的扁平內(nèi)皮細胞構(gòu)成，中間不留小孔，近似于生物膜管壁外側(cè)被星狀膠質(zhì)細胞緊密包圍，親脂性物質(zhì)易于通過 間液中蛋白質(zhì)濃度很低 第二十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、胎盤屏障 胎盤是由母體血液循環(huán)和胚胎胎盤之間的幾層細胞構(gòu)成。 大部分外來化合物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運而進入胚胎。 第二十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)

10、作于2022年6月（二）化學物的貯存 進入血液的環(huán)境化學物大部分積聚在特定部位。 有的化學物對其積聚部位發(fā)生毒性作用靶部位、靶器官（target organ）； 有的化學物對其積聚部位不發(fā)生毒性作用貯存庫（storage depot）。 主要有幾種：1、血漿蛋白 外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合，使之不易透過膜進入靶器官，也影響化學物的 排泄、轉(zhuǎn)化及再分布。這種結(jié)合大多為可逆的非共價結(jié)合。第二十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、肝和腎 含有特殊結(jié)合蛋白，如金屬硫蛋白（metallothiontin，MT），可與Zn、Cd、Hg、Pb結(jié)合。 第二十四張，P

11、PT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、脂肪 脂溶性外來化合物如有機氯農(nóng)藥、有機汞農(nóng)藥、PCB等易于貯存于脂肪組織中，并不呈現(xiàn)生物學活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態(tài)時，才出現(xiàn)生物學作用。4、骨骼 Pb、Si、Ba可取代骨質(zhì)中的Ca而蓄積在骨質(zhì)中。 有毒物質(zhì)在體內(nèi)貯存的生理意義：1、保護作用；2、可能成為慢性中毒的來源。 第二十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月五、化學物的排泄 排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。 主要途徑：腎尿液，肝膽汁； 其他：汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道。腎臟是主要的排泄器官。 第二十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2

12、022年6月1、腎小球被動濾過：大部分外來化合物或其代謝產(chǎn)物均可通過腎小球濾過進入腎小管 2、腎小管重吸收 3、腎小管排泄 ：即為腎小管主動分泌，此種主動轉(zhuǎn)運可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機陰離子化學物質(zhì)（有機酸）轉(zhuǎn)運；一為供有機陽離子化學物質(zhì)（有機堿）轉(zhuǎn)運。 （一）經(jīng)腎隨尿排出 第二十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）經(jīng)肝隨膽汁排泄 外來化合物隨同膽汁進入小腸后，可能有二種去路：隨糞便排出；進行腸肝循環(huán)。 再有一部分外來化合物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，出現(xiàn)在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將一部分結(jié)合物水解，則外來化合物可重新被吸收并進入腸肝循環(huán)。 (腸肝循環(huán)) 肝（

13、對化學物進行生物轉(zhuǎn)化形成的一部分代 謝產(chǎn)物）門靜脈系統(tǒng) 膽汁 小腸 糞便95膽汁酸可被重吸收重吸收第二十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）其他排泄途徑1、肺：許多氣態(tài)外來化合物可經(jīng)呼吸道排出體外。其經(jīng)肺排泄的主要機理是簡單擴散，排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度。 2、 乳汁：許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。 3、 頭發(fā)、指甲：可富集汞、銅、砷等毒物 4、 未被吸收的化學物經(jīng)糞便排出 第二十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化 外來化合物在體內(nèi)經(jīng)過

14、一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化具有兩面性 生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟，其次是腎、肺，胃腸道、血液、皮膚也有弱的代謝過程。 第三十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型 四種：氧化、還原、水解、結(jié)合。兩階段（兩相）。（一）氧化 氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應(yīng)。第三十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、微粒體混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase, MFO) 又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。

15、MFOs催化的氧化反應(yīng)是使被氧化的化合物分子中增加一個氧原子，故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細胞色素P-450還原，并與底物形成復合物，才能完成這一反應(yīng)過程。 RHNADPHH+O2ROHH2ONADP+第三十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 混合功能氧化酶是細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個酶系，組成較為復雜，主要有細胞色素P-450氧化酶，也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶，還有還原型輔酶細胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA單加氧酶，它不含有細胞色素P-450，而含有黃素腺嘌呤二核苷酸，代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應(yīng)。 許多外來化合物都可經(jīng)混

16、合功能氧化酶催化，加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解，形成各種產(chǎn)物，因此氧化反應(yīng)可能有各種類型. 第三十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng) 肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。 肝細胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨。3.前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng) 在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化，稱為共氧化反應(yīng)。第三十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）還原反應(yīng) 一般情況下，機體細胞處

17、于有氧狀態(tài)，生物轉(zhuǎn)化以MFOS催化的氧化反應(yīng)為主。在某些特定的局部環(huán)境中也可以發(fā)生還原反應(yīng)。 可被還原的化合物主要是含有硝基NO2、偶氮基N=N和羰基C=O的外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應(yīng)的是還原酶或非酶反應(yīng)，系NADPH、NADH等生物還原劑作用的結(jié)果。 第三十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、羰基還原反應(yīng)：醛、酮還原成醇2、含氮基團還原反應(yīng)：（1）硝基還原反應(yīng)：各種硝基還原酶，NADPH或NADH是供氫體。（2）偶氮還原反應(yīng)：偶氮還原酶（3）N氧化物還原3、含硫基團還原反應(yīng)：二硫化物、亞砜化合物可在體內(nèi)被還原。4、含鹵素基團還原反應(yīng) 5、無機化合物還原：五價砷

18、化合物中的砷也可被還原成三價砷。第三十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）水解反應(yīng) 有許多毒物，如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解，水解后毒性大為降低。 水解反應(yīng)不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。第三十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、酰胺類水解反應(yīng)： 酰胺是COOH中-OH被NH2置換形成的， RCONHR RCOOH + RNH23、水解脫鹵反應(yīng)1、酯類水解反應(yīng)： RCOORRCOOH+ROH是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式

19、。第三十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Epoxide hydrolase+ H2 OOHOHO 環(huán)氧水解酶（epoxide hydrolases）能夠水合芳香和脂肪族的環(huán)氧化合物，在不需要輔助因子的情況下，形成反式二醇類化合物。 4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)第三十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)是進入機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應(yīng)。含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。第四十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生

20、結(jié)合反應(yīng)，也可先經(jīng)過第一階段反應(yīng)(第一相反應(yīng))后再進行結(jié)合反應(yīng)(第二相反應(yīng)). 一般情況下，通過結(jié)合反應(yīng)，一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性；另一方面，大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應(yīng)，可使其極性增強，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程。 但也有化學物經(jīng)過結(jié)合反應(yīng)形成致癌物，有些化學物經(jīng)反應(yīng)后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇類化合物。 第四十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1.葡萄糖醛酸結(jié)合 是最常見最重要的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的來源是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UDPGA是葡萄糖醛酸的供體，在葡

21、萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與外來化合物及其代謝物的羥基、氨基和羧基等基團結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是葡萄糖醛酸苷。第四十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 內(nèi)源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷活化，成為3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯酚與硫酸結(jié)合較為常見。2、硫酸結(jié)合 第四十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 機體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化進行。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細胞胞液含量較多。谷胱甘肽與環(huán)氧化物結(jié)合反應(yīng)非常重要。 3.谷胱甘肽結(jié)合OO

22、HHOOH+ GSHHOHOSGGlutathione-S-transferase第四十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 5、甘氨酸結(jié)合 有些含有羧基的外來化合物可與氨基酸結(jié)合。此種結(jié)合反應(yīng)的本質(zhì)是一種肽式結(jié)合，與甘氨酸結(jié)合最為常見. 4、乙酰結(jié)合 外來化合物中的芳香胺類，可通過其氨基與乙酰輔酶A反應(yīng)，經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶催化使芳香胺類形成其乙酰衍生物。 第四十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 6、甲基結(jié)合 生物胺類在體內(nèi)與甲基結(jié)合的反應(yīng)，也稱甲基化。甲基來自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基經(jīng)ATP活化，成為S腺苷蛋氨酸，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶催化，使生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。 在外來化合物解毒中，甲基結(jié)合并不占重要地位 第四十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二、影響生物轉(zhuǎn)化的因素 影響因素實質(zhì)在于它們能對催化生物轉(zhuǎn)化過程中的各種酶類的功能和活力產(chǎn)生影響。（一）物種差異和個體差異: 主要在于體內(nèi)酶的種類和活力。 1、 物種差異 代謝酶活力不同影響半衰期。 代謝酶種類不同影響生物轉(zhuǎn)化途徑。2、個體差異：酶活力不同。 （二）飲食營養(yǎng)狀況 生物體的營養(yǎng)狀況也可引起體內(nèi)代謝水平和酶活性的變化從而改變毒物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)化和排泄速度，影響動物對毒物的毒性反應(yīng)。第四十七張，PPT共五十三