他汀類(lèi)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展課件

1、他汀類(lèi)循證醫(yī)學(xué)最新進(jìn)展洪紹彩中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)廣西總隊(duì)醫(yī)院抗動(dòng)脈粥樣硬化，他汀自然界送給人類(lèi)的禮物1976年，生物化學(xué)家Endo經(jīng)過(guò)6000多次實(shí)驗(yàn)，在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了一種新的次生代謝產(chǎn)物ML-236B，即后來(lái)的美伐他汀美伐他汀Mevastatin C23H34O5隨后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相繼問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了降脂治療及心血管預(yù)防的新時(shí)代針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 19

2、95WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者， 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石地位 AMYDA- RECAPTURE NAPLES-II證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用證實(shí)PCI術(shù)前負(fù)荷他汀可預(yù)防心血管事件2009 JUPITUR他汀在心血管事件一級(jí)預(yù)防強(qiáng)化他汀治療冠心病

3、二級(jí)預(yù)防強(qiáng)化他汀研究High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular Disease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older高劑量阿托伐他汀持續(xù)降低65歲老年冠心病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)（ TNT-65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組）TNT研究65歲的老年CV負(fù)擔(dān)亞組：他汀強(qiáng)化治療使老年CHD者持續(xù)獲益首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低%第二次心血管事件第四次心血管事

4、件第五次心血管事件Nanette Wenger et al. 2009 ACC會(huì)議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡65歲的穩(wěn)定性CHD患者，n=38092009年他汀最新薈萃分析發(fā)表2009他汀薈萃分析涵括25個(gè)他汀研究，155,613名患者。此次分析的25個(gè)他汀研究既有安慰劑對(duì)照研究，又有活性藥物對(duì)照研究（2005年CTT薈萃分析的14個(gè)他汀研究均為安慰劑對(duì)照研究）2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther.

5、 2009;31:236-244每降低1.0 mmol/L LDL-C，則心血管風(fēng)險(xiǎn)降低： 主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20% 主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%09加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南提出更積極的降膽固醇治療方案 高?；颊叩难芾聿辉O(shè)起始值 膽固醇管理更積極：新增了LDL-C的降低幅度應(yīng)50%心血管風(fēng)險(xiǎn)水平啟動(dòng)治療首要目標(biāo)LDL-C 其他高危冠心病；外周血管??；有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)(所有動(dòng)脈，包括頸動(dòng)脈)；糖尿??；Framingham評(píng)分20%；Reynolds評(píng)分20%一經(jīng)診斷立即啟動(dòng)2mmol/L或在基線(xiàn)水平上降低幅度50%（級(jí)證據(jù)，A類(lèi)推薦）ApoB3.5mmol/L；或TC/HDL

6、-C 5.0；或hs-CRP 2 mg/L；或男性 50歲；或女性60歲；或家族史2mmol/L或在基線(xiàn)水平上降低幅度50%（IIa級(jí)證據(jù)，A類(lèi)推薦）ApoB0.80g/L（IIa級(jí)證據(jù)，A類(lèi)推薦）低危Framingham評(píng)分3X ULN (圍手術(shù)期心梗)J Am Coll Cardiol 2009;54:215763NAPLES II：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少?lài)中g(shù)期心梗的發(fā)生0246810121416阿托伐他汀組 (n= 338)對(duì)照組 (n = 330)p = 0.014(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比J

7、Am Coll Cardiol 2009;54:215763051015202530354026.639.1阿托伐他汀組 (n= 338)對(duì)照組 (n = 330)p 3UNL患者的百分比NAPLES II：PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少?lài)中g(shù)期心梗的發(fā)生J Am Coll Cardiol 2009;54:215763造影前12小時(shí)：阿托伐他汀80 mg 造影前2小時(shí):阿托伐他汀 40 mg（n= 229例） 行冠脈造影造影前12 hrs、2hrs安慰劑 （ n=228例）主要終點(diǎn):30天心臟死亡, MI, TVR（靶血管重建）發(fā)生率30 天長(zhǎng)期 (30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛

8、或 NSTE-ACS 患者(n=457)阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865PCI阿托伐他汀 （n= 192例） PCI安慰劑 （ n=191例）74人因選擇藥物或旁路移植術(shù)被剔除ARMYDA-RECAPTURE ：評(píng)估長(zhǎng)期他汀治療者PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀的療效30天主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)8.99.4P=0.037 %聯(lián)合主要終點(diǎn)3.7036912心臟死亡MITVRMACE阿托伐他汀 安慰劑0.50.53.7PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀可顯著改善患者預(yù)后J Am Coll Cardiol 2009;54:55865012LVEF 40%IIb/

9、IIIa 受體阻斷劑345 2.2 (0.37-13.0)2.7 (0.59-12.7)負(fù)荷量阿托伐他汀 *0.18 (0.10-0.81)多個(gè)支架1.8 (0.48-7.0)* P=0.026多因素分析顯示：術(shù)前服用阿托伐他汀使ACS患者術(shù)后30天主要心臟事件降低82%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo III (DECREASE III). Presented by Dr Don Poldermans (Erasmus Medical Ce

10、nter, Rotterdam, the Netherlands)DECREASE III 研究目的:評(píng)價(jià)在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀對(duì)準(zhǔn)備進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）患者心肌缺血事件發(fā)生率的影響;對(duì)象:497例,平均65.7歲，既往均未接受過(guò)他汀治療，48%的患者行腹主動(dòng)脈手術(shù)，39%的患者行下肢動(dòng)脈重建。方法:術(shù)前37天，分別開(kāi)始接受氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰劑（n=247）治療，術(shù)后繼續(xù)治療至少1個(gè)月。DECREASE III 研究氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率和心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）10.9%18.9%10.1%4.8%P=0.016心肌缺血心血管死亡與非

11、致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)P=0.039研究結(jié)果05101520Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. DECREASE III 研究氟伐他汀顯著降低心肌缺血發(fā)生率47%降低心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)52%研究結(jié)果終點(diǎn) 風(fēng)險(xiǎn)比 95% CI 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 (%) NNT 心肌缺血 0.530.32-0.88-8.013心血管死亡或非致死性心梗 0.480.24-0.95-5.319非致死性心梗

12、0.550.24-1.27-2.836心血管死亡0.330.09-1.22-2.442結(jié)論進(jìn)行血管手術(shù)（非心臟）的患者在圍手術(shù)期間應(yīng)用氟伐他汀治療可顯著降低心肌缺血事件的發(fā)生，而且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. DECREASE III 研究新預(yù)測(cè)/干預(yù)指標(biāo)(CRP)與臨床CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After I

13、nitiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial應(yīng)用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低與心血管事件發(fā)生率的關(guān)系JUPITER-亞組分析JUPITER-亞組分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)安慰劑 HR 1.0 (referent)P 0.0001012340.000.020.040.060.08累積事件風(fēng)險(xiǎn)隨訪(fǎng)時(shí)間（年）CARDS - CRP分析結(jié)論 糖尿病患者他汀治療

14、可顯著降低CRP 患者CRP基線(xiàn)水平并不能預(yù)測(cè)CV事件風(fēng)險(xiǎn)基線(xiàn)12 monthsP值阿托伐他汀安慰劑阿托伐他汀安慰劑CRP1.3 0.6-3.11.5 0.6-3.6CRP*-0.1-1.0-0.70.2 -0.8-1.5p 3 mg/L (n=476)HR 95%CI P-valueHR 95%CI P-value卒中未校正1.1040.812, 1.5010.5271.1290.835, 1.526 0.432校正*1.0140.743, 1.3820.9330.9640.707, 1.3140.815COR 未校正1.9411.021, 3.687 0.0432.7331.481, 5.

15、0450.0013校正* 1.7340.909, 3.310 0.0952.2681.209, 4.255 0.0107COR: 主要心臟事件 包括心臟死亡和心臟病發(fā)作（cardiac death or heart attack）*根據(jù)年齡、性別、吸煙、糖尿病、登記事件、登機(jī)事件時(shí)間、地理區(qū)域和人種校正CRP 1 mg/L(Reference, n=330) 基線(xiàn)CRP水平較高，可預(yù)示心臟死亡或心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn) 但與再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)AHA2009：Peter Ganz Presentation No: 5624 2009 TNT-生化指標(biāo)亞組分析：CRP未能預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn) TNT-生化指

16、標(biāo)亞組分析評(píng)估了18種新的生化指標(biāo)，包括LDL-C、CRP、血壓等指標(biāo)LDL-CCRP？對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值干預(yù)殘余風(fēng)險(xiǎn)Framingham心臟研究：CETP活性降低具有升HDL作用，但卻升高CVD風(fēng)險(xiǎn)Circulation.2009;120:2414-24201987-1990入選社區(qū)無(wú)CVD的常規(guī)體檢320例，隨訪(fǎng)平均15.1年。多因素分析校正了標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素（包括HDL-C）。結(jié)果顯示CETP活性與CVD事件風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，p=0.0004CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 無(wú)血管疾病生存率%年CETP抑制劑-Torcetrapib臨床試驗(yàn): ILLUMINATE、RADIANCE 和ILLUST

17、RATE研究利用冠脈血管內(nèi)超聲或高分辨率超聲檢測(cè)torcetrapib單用或與阿托伐他汀合用對(duì)冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響;結(jié)論: torcetrapib治療未能達(dá)到預(yù)期的抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果。通過(guò)CETP抑制劑升高HDL的新干預(yù)手段可能行不通Circulation.2009;120:2414-2420研究中CETP活性與HDL-C水平呈適度的負(fù)相關(guān)，CETP活性降低又與CVD風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。這些結(jié)果一旦確定，通過(guò)CETP抑制劑降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的策略將出現(xiàn)問(wèn)題。ACCORD強(qiáng)化降脂研究研究目的:比較在有心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的II型糖尿病人，聯(lián)合使用貝特類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物治療與單用他汀類(lèi)藥物治療在

18、改善心血管事件方面的作用。 入選人群：77個(gè)中心，5518例高風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2個(gè)心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素 ACCORD強(qiáng)化降脂研究試驗(yàn)方法：隨機(jī)分為單用辛伐他汀組VS辛伐他汀+非諾貝特，平均隨訪(fǎng)4.7年初級(jí)終點(diǎn):主要心血管事件（非致命性心臟病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。次級(jí)終點(diǎn):包括初級(jí)終點(diǎn)事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。 ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(一)高TG和低HDL-C的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)該引起高度重視TG2.3mmol/L同時(shí)HDL-C0.88mmol/L的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加70%（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為17.3% vs. 10.1%）；患者的LDL-C控制良好，治療后的LDL-C均值為0.9mmol/L，但是發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。ACCORD強(qiáng)化降脂研究結(jié)果(二)對(duì)于接受他汀治療的高TG和低HDL-C患者，非諾貝特減少心血管事件對(duì)于合并血脂異常（TG 2.3mmol/L同時(shí)HDL-C0.88mmol/L ）的T2DM患者，非諾貝特與辛伐他汀