痛覺的傳遞和調(diào)制

1、痛覺的傳遞和調(diào)制一、概述疼痛(pain)是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性 刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應(yīng)(軀體運動性反應(yīng)和/或 內(nèi)臟植物性反應(yīng)，常伴隨有強烈的情緒色彩)。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應(yīng)。但另一方面， 疼痛作為報警也有其局限性(如癌癥等出現(xiàn)疼痛時，已為時太晚)。而某些長期的劇烈疼痛， 對機體已成為一種難以忍受的折磨。因此，鎮(zhèn)痛(analgesia)是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要任務(wù)。人們在研究疼痛時，通常采用測定痛閾(pain threshold)的方法。痛閾又可分為痛感 覺閾和痛反應(yīng)閾。因此在研

2、究痛覺時需要采用多指標(biāo)進(jìn)行綜合性研究。另外還可記錄傷害 性刺激引起的神經(jīng)活動的電變化。痛與鎮(zhèn)痛的神經(jīng)生物學(xué)研究，近三十年來有了非常迅速的發(fā)展。在我國，有關(guān)針刺鎮(zhèn) 痛(acupuncture analgesia)神經(jīng)機制的研究也促進(jìn)了痛覺生理研究的深入發(fā)展，并具有良 好的國際影響。二、痛覺的傳遞感受器和傳入神經(jīng)纖維一般認(rèn)為，痛覺的感受器就是游離神經(jīng)末梢，它廣泛分布在皮膚各層、小血管和毛細(xì) 血管旁結(jié)締組織、腹膜臟層和壁層處。任何外界的或體內(nèi)的傷害性刺激(物理的或化學(xué)的)， 均可導(dǎo)致局部組織破壞，釋放各種內(nèi)源性致痛因子。有人將皮膚痛感受器分為，高閾機械痛感受器(HTM)和多覺型痛感受器(PMN)。前

3、者只 對傷害性機械刺激發(fā)生反應(yīng)。多覺型痛感受器可對多種傷害性刺激發(fā)生反應(yīng)。在人身上找 到的C纖維感受器多為多覺型痛感受器。持續(xù)性傷害性刺激可使上述兩種感受器的閾值降 低，形成痛覺過敏（hyperalgesia）。引起疼痛的內(nèi)源性致痛因子一般有三個來源：直接從損傷細(xì)胞中溢出，如K+、H+、5-HT、組胺等。由損傷細(xì)胞釋放出有關(guān)的酶，然后在局部合成產(chǎn)生，如緩激肽、前列腺素等。由傷害性感受器本身釋放，如P物質(zhì)。一般認(rèn)為，傳導(dǎo)痛覺沖動的纖維屬于較細(xì)的和C纖維。但必須指出，并非所有的 纖維和C纖維僅傳導(dǎo)傷害性刺激，而痛覺也并非僅由細(xì)纖維（as或C纖維）傳導(dǎo)。在慢性病理痛時，交感神經(jīng)可釋放去甲腎上腺素、P

4、物質(zhì)和前列腺素等，使傳入神經(jīng)敏 感化；也可向背根神經(jīng)節(jié)“出芽”形成側(cè)枝支配感覺神經(jīng)元，形成痛覺過敏甚至于痛覺超 敏（allodynia）。（二）疼痛信號在脊髓中的傳遞脊髓是疼痛信號處理的初級中樞。傷害性刺激的信號由細(xì)纖維傳入脊髓背角，經(jīng)過初 步整合后，一方面作用于腹角運動細(xì)胞，引起局部的防御性反射如屈肌反射等，而另一方 面則繼續(xù)向上傳遞。神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)的研究表明，背角中感受傷害性刺激的細(xì)胞集中在Rexed I層 和V層。V層細(xì)胞對觸、壓、溫度及傷害性刺激等各種刺激都能發(fā)生反應(yīng)，而對傷害性刺 激的反應(yīng)具有高頻率持續(xù)放電的特殊形式，被稱為廣動力型細(xì)胞。背角V層細(xì)胞在傳遞傷 害性信號中起著重

5、要的作用。II層細(xì)胞（膠狀質(zhì)細(xì)胞）其軸突走行距離短，對傷害性信號起 調(diào)節(jié)作用。研究表明特異性傷害感受神經(jīng)元在痛覺的空間定位和感覺性質(zhì)的分辨中起主導(dǎo) 作用，而非特異性傷害感受神經(jīng)元在痛覺強度分辨中起重要作用。P物質(zhì)和谷氨酸則比較符合作為傷害性信息傳遞信使的條件。P物質(zhì)為11肽，相對應(yīng) 的受體為NK-1（神經(jīng)激肽1型受體）。興奮C纖維可誘發(fā)P物質(zhì)的釋放。鞘內(nèi)注入？物質(zhì)可 引起動物的傷害性反應(yīng)，而NK-1受體拮抗劑則使動物痛閾升高。在脊髓背角，短時程反應(yīng) 的興奮性氨基酸系統(tǒng)，由非NMDA受體介導(dǎo)，而P物質(zhì)與興奮性氨基酸共存的長時程反應(yīng)系 統(tǒng)，由NK-1受體和NMDA受體共同介導(dǎo)。（三）疼痛信號由脊髓

6、傳遞入腦一般認(rèn)為，與痛覺的傳導(dǎo)有關(guān)的脊髓上行通路主要有：軀干、四肢的痛覺通路（1）新脊-丘束外周神經(jīng)細(xì)胞纖維由背根的外側(cè)部進(jìn)入脊髓，然后在背角換元，再發(fā)出 纖維上行，在中央灰質(zhì)前交叉到對側(cè)的前外側(cè)索內(nèi)，沿脊髓丘腦側(cè)束的外側(cè)部上行，抵達(dá) 丘腦的腹后外側(cè)核（VPL）。該束傳遞的信息可經(jīng)丘腦的特異感覺核群（即VPL）投射到大腦皮 質(zhì)的中央后回（3、1、2區(qū)）的上2/3處，具有精確的定位分析能力。（2）舊脊-丘束或脊-網(wǎng)-丘束也是由背角的軸突組成，交叉后沿脊髓丘腦側(cè)束的內(nèi)側(cè)部 上行。在上行途中多數(shù)纖維終止在腦干的內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等處，再經(jīng)中間神經(jīng)元的多級轉(zhuǎn)換 傳遞而達(dá)到丘腦的髓板內(nèi)核群等結(jié)構(gòu)，與疼痛伴隨強

7、烈情緒反應(yīng)和內(nèi)臟活動密切相關(guān)。頭面部的痛覺通路頭面部痛覺第一級神經(jīng)元細(xì)胞體位于三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)，其軸突終止于三叉神經(jīng)感 覺主核和三叉神經(jīng)脊束核。由此換元發(fā)出纖維越過對側(cè)，組成三叉丘系，投射到丘腦腹后 內(nèi)側(cè)核（VPM）。自VPM發(fā)出的纖維，經(jīng)內(nèi)囊枕部投射至大腦皮質(zhì)的中央后回（3、1、2區(qū)）下 1/3 處。內(nèi)臟痛通路內(nèi)臟痛的傳入途徑比較分散，即一個臟器的傳入纖維可經(jīng)幾個節(jié)段的脊髓進(jìn)入中樞， 而一條脊神經(jīng)又可含幾個臟器的傳入纖維，因此內(nèi)臟痛往往是彌散的，定位不夠明確。三、痛覺的調(diào)制在神經(jīng)系統(tǒng)中不僅有痛覺信息的傳遞系統(tǒng)，而且有痛覺信息的調(diào)制系統(tǒng)，實際上這兩 者密切聯(lián)系，相互作用，不可截然分開。（一）

8、脊髓水平的調(diào)制20世紀(jì)60年代，提出了 “閘門控制”學(xué)說。刺激皮膚發(fā)生的傳入神經(jīng)沖動進(jìn)入脊髓后， 被引進(jìn)三個系統(tǒng)：閘門控制系統(tǒng)；中樞控制系統(tǒng)；作用系統(tǒng)?？傊袠型ㄟ^一個 閘門控制系統(tǒng)來接受有關(guān)傷害性的信息。閘門控制學(xué)說把來自外周和中樞的沖動對痛覺傳 遞的調(diào)制和痛覺傳遞本身結(jié)合在一起進(jìn)行綜合考慮，有力地推動了痛覺生理學(xué)的爭鳴和發(fā) 展。在脊髓背角膠質(zhì)區(qū)，存在著大量的GABA能的中間神經(jīng)元，其軸突及含囊泡的樹突與傳 入神經(jīng)C纖維末梢形成突觸聯(lián)結(jié)。GABA受體類型中，GABAb主要集中在背角I、II層，C纖 維末梢上存在著這類受體。用GABAB受體激動劑baclofen，可對背角神經(jīng)元的傷害性反應(yīng)產(chǎn)

9、 生長時程的抑制作用。在背角膠質(zhì)區(qū)，還有大量的阿片肽能（包括腦啡肽和強啡肽）中間神經(jīng)元及各類阿片受 體存在。脊髓鞘內(nèi)注入微量嗎啡或阿片肽則鎮(zhèn)痛作用明顯，提示阿片肽參與背角痛覺信息 的調(diào)制，既有突觸前機制，也有突觸后機制。（二）內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)60年代研究嗎啡鎮(zhèn)痛作用的機制時，我國學(xué)者鄒岡和張昌紹首先發(fā)現(xiàn)在兔第三腦室周 圍灰質(zhì)內(nèi)注入微量嗎啡能夠持久地抑制光熱刺激所引起的痛反應(yīng)。隨后有許多工作證明從 第三腦室尾端開始，沿中腦導(dǎo)水管到第四腦室頭端為止的周圍結(jié)構(gòu)內(nèi)注射微量嗎啡均有鎮(zhèn) 痛作用，一般認(rèn)為最有效區(qū)在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）的腹外側(cè)部。以后有人發(fā)現(xiàn)腦刺激 鎮(zhèn)痛與注射嗎啡的有效鎮(zhèn)痛區(qū)是完全

10、一致的。1973年國際上報道了腦內(nèi)存在著阿片受體。1975年又首次發(fā)現(xiàn)了甲硫腦啡肽和亮腦啡 肽。關(guān)于阿片肽與鎮(zhèn)痛關(guān)系的研究取得重大進(jìn)展，證明阿片受體的分布與嗎啡鎮(zhèn)痛及腦刺 激鎮(zhèn)痛的有效部位十分一致，阿片肽在體內(nèi)參與鎮(zhèn)痛過程。在總結(jié)大量實驗資料的基礎(chǔ)上，70年代中有人提出了內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)的概念。內(nèi) 源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)，一般是以PAG為核心，聯(lián)結(jié)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(RVM)，通過下行 抑制通路對脊髓背角的痛覺初級傳入活動進(jìn)行調(diào)節(jié)。下行抑制系統(tǒng)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)PAG是內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)中起核心作用的重要結(jié)構(gòu)。它在痛覺調(diào)制中的重要性在于凡 是由激活更高級中樞所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，大多數(shù)都被證明是通

11、過它才得以實現(xiàn)的。PAG的鎮(zhèn) 痛作用是由于激活了下行抑制系統(tǒng)的結(jié)果，而在切斷脊髓背外側(cè)索(DLF)后消失。延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中縫脊髓系統(tǒng)：中縫大核的5-羥色胺能神經(jīng)元是PAG下行抑制的重要轉(zhuǎn)遞站。盡管PAG 含有大量腦啡肽能神經(jīng)元，但是它們不投射到NRM，許多實驗表明PAG主要通過神經(jīng)降壓素 (neurotensin)激活NRM中神經(jīng)元的活動。中縫旁脊髓系統(tǒng)：主要包括大白鼠的網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核(RPG)；外側(cè)網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核 (Rpgl);Rpg腹側(cè)的網(wǎng)狀巨細(xì)胞核的a部分(Rgca)。這些核團的去甲腎上腺素能、腦啡 肽能能、5-羥色胺能的下行纖維，都經(jīng)DLF終止于脊髓背角，是痛覺下行抑制的重要組

12、成 部分。在延髓，除7RVM，延髓尾部的外側(cè)網(wǎng)狀核(LRN)和藍(lán)斑核(LC)也是下行抑制系統(tǒng)中的 一個重要結(jié)構(gòu)，去甲腎上腺素是LC和LRN下行抑制的主要神經(jīng)遞質(zhì)?？傊趨R集腦的高級部位的各種傳出活動對脊髓痛覺信號的傳導(dǎo)起調(diào)制影響時，PAG和 RVM起著最后驛站或共同通路的作用。下行易化系統(tǒng)90年代初，下行易化系統(tǒng)的激活是通過降低痛閾值來提高機體對傷害性刺激的反應(yīng)能 力。這可能在某些生理及病理狀態(tài)下有著一定的意義。間腦和端腦的調(diào)制丘腦丘腦既是各種軀體感覺信息進(jìn)入大腦皮質(zhì)之前的最重要的傳遞中樞，也是重要的整合 中樞如髓板內(nèi)核群包括中央核(CM)、中央外側(cè)核(CL)及束旁核(Pf)等。Pf、CL是

13、痛覺沖動 的接受中樞，而CM核可能是一個調(diào)制痛覺的中樞結(jié)構(gòu)。邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)在邊緣系統(tǒng)的某些結(jié)構(gòu)，如扣帶回、海馬和下丘腦等部位也可記錄到痛敏細(xì)胞，這可 能和痛的情緒成分有關(guān)。又有人觀察到，刺激隔區(qū)、視前區(qū)可使動物的痛閾提高，也能緩 解病人的頑痛癥狀。尾核是基底神經(jīng)節(jié)中最大的一個核團。近年來有資料表明，刺激尾核能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用， 臨床上電刺激尾核常?？梢詽M意地緩解癌癥病人的頑痛。大腦皮質(zhì)這是多種感覺信號進(jìn)入意識領(lǐng)域形成感覺的重要部位。因此大腦皮質(zhì)的機能似在于痛 覺的分辨而不是痛覺的感受。四、針刺鎮(zhèn)痛原理針刺鎮(zhèn)痛是我國古代勞動人民在和疾病作斗爭的過程中所創(chuàng)造的。針刺麻醉也是從針 刺能夠止痛這個事

14、實得到啟發(fā)而逐步發(fā)展起來的。針刺信號的傳導(dǎo)途徑針感的外周傳入途徑針感是針刺鎮(zhèn)痛的必要條件，一般認(rèn)為病人能夠接受的針刺強度主要是、A&類纖維 興奮。針刺刺激如果達(dá)到興奮C類纖維的強度，即可能是以一種傷害性刺激的方式來抑制 另一種傷害性刺激的傳入，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。針刺信號的脊髓內(nèi)傳導(dǎo)途徑針刺引起的神經(jīng)沖動進(jìn)入脊髓后，主要交叉到對側(cè)脊髓腹外側(cè)索上行，與痛溫覺的傳 導(dǎo)途徑相似。針刺信息可激活腦內(nèi)各級中樞發(fā)放下行抑制沖動來實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這種抑制 沖動主要沿脊髓背外側(cè)索下行到達(dá)脊髓背角。（二）針刺鎮(zhèn)痛的中樞神經(jīng)整合機制我國學(xué)者張香桐首先提出一種假說，針刺鎮(zhèn)痛是針刺信號與疼痛信號這兩種不同感覺 傳入在中樞神

15、經(jīng)系統(tǒng)的各級水平相互作用并進(jìn)行整合的結(jié)果。以后大量的研究資料表明， 這種假說是正確的。脊髓水平的整合針刺信號沿著神經(jīng)進(jìn)入脊髓，和來源于疼痛部位的傷害性信號發(fā)生相互作用。當(dāng)針刺 的部位和傷害性刺激部位的傳入纖維到達(dá)相同的或相近的脊髓節(jié)段，則針刺的抑制作用就 比較明顯。腦內(nèi)的整合針刺信號沿著腹外側(cè)索進(jìn)入腦內(nèi)，在RVM、PAG、丘腦等部位針刺信息與傷害性信息可 會聚于同一核團、同一細(xì)胞，經(jīng)過兩種信號的相互作用，傷害性刺激引起的反應(yīng)受到抑制。 這可能是中醫(yī)傳統(tǒng)的遠(yuǎn)隔疼痛部位取穴的作用基礎(chǔ)之一。針刺激活腦內(nèi)一些有關(guān)的痛覺調(diào)制結(jié)構(gòu)損毀腦內(nèi)的某些結(jié)構(gòu)如尾核頭部、丘腦中央中核、中腦中央灰質(zhì)及中縫背核等，對動

16、物的痛閾無明顯影響，但卻顯著地減弱了針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)。針刺穴位或用中等強度電流刺激 外周神經(jīng)，可影響上述核團的細(xì)胞電活動。邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（如海馬、隔區(qū)、視前區(qū)、下丘腦 等）均參與針刺鎮(zhèn)痛，成為減弱痛的情緒反應(yīng)的生理基礎(chǔ)。此外，大腦皮質(zhì)的一些區(qū)域也參 與了針刺鎮(zhèn)痛的過程。（三）針刺鎮(zhèn)痛的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)阿片肽針刺鎮(zhèn)痛時，腦內(nèi)阿片肽釋放增加，其中B-內(nèi)啡肽和腦啡肽在腦內(nèi)具有很強的鎮(zhèn)痛效 應(yīng)，腦啡肽與強啡肽在脊髓內(nèi)有鎮(zhèn)痛作用。經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)針刺鎮(zhèn)痛時，腦內(nèi)5-羥色胺的合成、釋放和利用都增加，合成超過利用，因此腦內(nèi)5- 羥色胺含量增加。激活腦內(nèi)去甲腎上腺素能上行投射系統(tǒng)，對抗針刺鎮(zhèn)痛；激活低位腦干 發(fā)出的去甲腎上腺素能下行投射系統(tǒng)則加強針刺鎮(zhèn)痛。針刺對腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)的激活則 削弱或?qū)贯槾替?zhèn)痛。中樞乙酰膽堿能系統(tǒng)被激活時也加強針刺鎮(zhèn)痛。其他還有一些神經(jīng)肽如神經(jīng)降壓素、催產(chǎn)素、加壓素等也參與針刺鎮(zhèn)痛。八肽膽囊收