基于CISS分型的早期干預(yù)

1、基于缺血性卒中病因和發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略徐安定，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院On behalf of Stroke International Academy 中國(guó)缺血性卒中診斷分型 China Ischemic Stroke Subclassification (CISS)缺血性卒中的病因分型缺血性卒中（Ischemic Stroke)動(dòng)脈粥樣硬化性心源性小微血管病其他原因原因不明缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制分型缺血性卒中（Ischemic Stroke)動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈粥樣硬化穿支閉塞動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞低灌注栓子清除障礙心源性小微血管病其他原因原因不明不能查明原因能夠原因不能歸類基于缺血性卒中的

2、病因和發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略“早期” 干預(yù)，代替“急性期”的概念 “早期”干預(yù)在一定程度和范疇上與二級(jí)預(yù)防重疊強(qiáng)調(diào)盡早開始二級(jí)預(yù)防急性缺血性卒中早期干預(yù)中有確鑿循證醫(yī)學(xué)證據(jù)早期溶栓早期阿司匹林基于病因/發(fā)病機(jī)制早期干預(yù)的證據(jù)相對(duì)缺乏，尚需要更多的研究基于缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略依據(jù)循證醫(yī)學(xué)(EBM)+ 個(gè)體化治療原則(case -based care, CBA)結(jié)合病因/發(fā)病機(jī)制分型的理論基礎(chǔ)，就幾個(gè)針對(duì)性問(wèn)題提出基于證據(jù)的推薦意見具有針對(duì)性的參考性治療建議介紹一些最新動(dòng)態(tài)，趨勢(shì)，甚至是爭(zhēng)議不涉及具有廣泛共性的治療，如院前、診斷、SU、康復(fù)、并發(fā)癥、合并癥處理，等 早期

3、再通治療急性缺血性卒中早期干預(yù)中有確鑿循證證據(jù)的措施靜脈rt-PA溶栓！1） 靜脈溶栓 急性缺血性卒中的靜脈rt-PA的主要臨床研究 NINDS-I, II: The National Institute of Neurological Disorders And Stroke rt-PA stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581-7Intravenous rt-PA : within 3 hours Positive！ECASS-

4、I, II: European Cooperative Acute Stroke Study: JAMA. 1995;274:10171025; Lancet. 1998;352:12451251Intravenous rt-PA : within 6 hours: ATLANTIS Part A： rt-PA 6 h Stroke 2000; 31:81116. Part B： rt-PA 5 h JAMA 1999; 282: 201926The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators. Lancet 2004;

5、 363: 76874Thrombolytic Therapy (i.v. rtPA) Risk and outcome from 6,483 patients of the SITS-Most treated with iv-rtPA within a 3 hour time window11: Wahlgren N et al.: Lancet (2007) 369:275-826個(gè)rt-PA溶栓研究分析治療獲益所需要例數(shù)（NNTB）治療有害所需例數(shù)（NNTH）每治療100例病人的獲益和有害人數(shù)NNTB 28人 21人 16人 6人 90min 90min-3h 3-4.5h 4.5h-6

6、hNNTH 1人 2人 4人 7人 進(jìn)一步證實(shí)3h靜脈溶栓的益處，提示3-4.5h靜脈溶栓的潛在益處，但是依據(jù)這 6個(gè)研究仍然未能得到3-4.5h靜脈溶栓的A級(jí)證據(jù)ECASS-3： 4.5h獲益直接證據(jù)Positive啟動(dòng)靜脈rt-PA溶栓?。↖,A)雖然ASA2007，ESO2008指南尚未推薦，但即將被修改 時(shí)間就是大腦！ASA 2007 guideline 開展多模式影像學(xué)檢查不應(yīng)延遲急診處理（III,C)起病3h內(nèi)的急性缺血性卒中，不應(yīng)因?yàn)殚_展血管影像學(xué)檢查而延誤治療。新的推薦，III，B 發(fā)病時(shí)間3 h，BA閉塞仍可考慮靜脈溶栓（III B）。3)ASA200725,NINDS排除標(biāo)

7、準(zhǔn))ASA: Caution should be exercised in treating a patient with major deficits關(guān)于單獨(dú)評(píng)價(jià)心源性腦栓塞患者的溶栓的研究較少NINDS研究中納入了115例AF患者，結(jié)果顯示卒中后3個(gè)月溶栓組神經(jīng)功能康復(fù)優(yōu)于安慰劑組A. 以AF為代表的心源性腦栓塞是否溶栓？早期再通中基于分型的特殊問(wèn)題 Molina等72例病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)CE溶栓后早期再通率明顯增高，梗塞體積更??；雖ICH也增高，但3個(gè)月時(shí)生活獨(dú)立能力明顯高于安慰劑組。1)韓國(guó)155例回顧性分析：CE Vs non CE: 臨床預(yù)后較差，ICH增高，是溶栓后不完全再通、對(duì)

8、rt-PA反應(yīng)不佳、臨床預(yù)后不良和顱內(nèi)出血的預(yù)測(cè)因素.2)A. 以AF為代表的心源性腦栓塞是否溶栓？以AF為代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌癥。在符合現(xiàn)有溶栓指針前提下積極開展溶栓。但應(yīng)注意排除一些特定病因者（如細(xì)菌性栓塞）。 1.Molina CA, et al. 2001, 32(12): 2821-2827.2. Hyo Suk Nam, et al. Stroke, 2008, 39(2): 598. 早期再通中基于分型的特殊問(wèn)題 CISS中的小/微血管病變 = 經(jīng)典“腔隙性梗死”穿支小動(dòng)脈的血管壁增厚，小動(dòng)脈中膜的發(fā)生透明變性，HE染色可見小動(dòng)脈中膜均質(zhì)性紅染。小動(dòng)脈內(nèi)膜的內(nèi)彈力膜

9、破裂伴纖維增生，同時(shí)可見血管外膜的纖維組織增生。VirchowRobin空隙的增大，偶見小的粥樣斑塊伴有血栓形成。主要危險(xiǎn)因素：高血壓，與腦出血相關(guān)性更為密切可能很輕神經(jīng)功能缺損: ASA指南: The neurological signs should not be minor and isolated.溶栓獲益否？B. CISS中的小/微血管病變是否溶栓？早期再通中基于分型的特殊問(wèn)題 經(jīng)典溶栓研究并未將腔隙性梗死排除在外，整體獲益目前可供分析的資料罕見早期因?yàn)闀r(shí)間窗關(guān)系，無(wú)法確定基底節(jié)或腦橋的小梗死是動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支，還是真正的小/微血管病變值得挑戰(zhàn)和將來(lái)關(guān)注的問(wèn)題：隨著現(xiàn)代影像學(xué)發(fā)展

10、，如斯坦福大學(xué)的高分辨率MR從主動(dòng)脈弓到顱內(nèi)的快速掃描模塊B. CISS中的小/微血管病變是否溶栓？在時(shí)間窗內(nèi)，符合溶栓指針者，啟動(dòng)溶栓，而不必考慮是否真正的微/小血管病！早期再通中基于分型的特殊問(wèn)題 動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞；動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子清除障礙（傳統(tǒng)分水嶺梗死）：？原位血栓?：溶栓！ C. CISS中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的溶栓問(wèn)題1) 在時(shí)間窗內(nèi)，符合前述溶栓治療者，啟動(dòng)溶栓，不必考 慮其病因或發(fā)病機(jī)制分型。2) 非溶栓者，對(duì)低灌注和栓子清除障礙者，可探索早期血 管內(nèi)成形/支架術(shù)的應(yīng)用。早期抗血小板治療 阿司匹林 早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循證醫(yī)學(xué)A級(jí)證據(jù)的治療

11、措施1997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d)入選對(duì)象：所有急性缺血性卒中，包括心源性腦梗死主要效益：減少早期復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)（雖然其純效益不夠理想），而不是降低殘疾和改善神經(jīng)功能。溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危險(xiǎn)因素非溶栓的所有急性缺血性卒中，應(yīng)將盡早使用阿司匹林（160-325mg/d）視為抗血小板藥物的基石。溶栓者，應(yīng)在溶栓后24h開始使用。 急性缺血性卒中抗血小板藥物的研究現(xiàn)狀 標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林阿司匹林+負(fù)荷量氯吡格雷負(fù)荷劑量氯吡格雷常規(guī)劑量氯吡格雷VSno trial now FASTERno trial now阿昔單抗失敗西洛他唑CAISTCH

12、ANCE trial starts this year!早期抗血小板治療 氯吡格雷單用 氯吡格雷的二級(jí)預(yù)防效果優(yōu)于阿司匹林，特別是動(dòng)脈粥樣硬化高危患者氯吡格雷單用尚無(wú)任何正式早期用于急性缺血性卒中的研究其藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，要求其使用負(fù)荷劑量ASA2007指南推薦對(duì)其進(jìn)行研究CLASS-CHINA預(yù)研究：71例開放、多中心、隨機(jī)對(duì)照負(fù)荷劑量 Vs 常規(guī)劑量；非心源性卒中/TIA，48h 徐安定，曾進(jìn)勝，等. 中國(guó)神經(jīng)與精神疾病雜志，2008,34(11):658-662 未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題三個(gè)雙盲RCT研究（IST，CAST，瑞典阿司匹林進(jìn)展卒中研究中）阿司匹林組遠(yuǎn)期死亡或依賴率：30.5%-63.

13、5%。腦梗死患者負(fù)荷劑量與 主要終點(diǎn)常規(guī)劑量氯吡格雷療效比較 徐安定，曾進(jìn)勝，等. 中國(guó)神經(jīng)與精神疾病雜志，2008,34(11):658-662 早期抗血小板治療 氯吡格雷單用 正式研究:Clopidogrel of loading dosage to treat acute ischaemic stroke in China（CLASS-CHINA）：ISRCTN07057952入選標(biāo)準(zhǔn)：修訂為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死08-2-28啟動(dòng) 在獲得進(jìn)一步證據(jù)前，除非研究，對(duì)所有急性缺血性卒中目前不推薦用氯吡格雷單用代替阿司匹林，即使是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死。早期抗血小板治療氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用

14、 提示缺血性卒中早期二者聯(lián)合干預(yù)的初步證據(jù)FASTER：預(yù)研究，早期干預(yù)LOAD：預(yù)研究，早期干預(yù)CARESS研究，二級(jí)預(yù)防研究MATCH研究，二級(jí)預(yù)防研究整體不支持聯(lián)合應(yīng)用，增加嚴(yán)重出血并發(fā)癥亞組分析： 40 years + TIA or minor IS (NIHSS 3) within 12 hours after symptoms onset and who must not be candidate for thrombolytic or anticoagulant therapyLancet Neurol 2007; 6: 96169早期二級(jí)預(yù)防指標(biāo)！2 x 2 Factorial

15、 DesignFollow-up 90 daysAll patients receiving ASADiagnosis acute TIA or minor stroke within 24 hours (window extended initially 12 hours)n=500, multiple-centerClopidogrel300mg at DO, then 75 mg dailySimvastatin placeboClopidogrel placeboSimvastatin placeboClopidogrel300mg at DO, then 75 mg dailySim

16、vastatin 40mg dailyClopidogrel placeboSimvastatin 40mg dailyLancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTERPilot Phase DesignFast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER Lanc

17、et Neurol 2007; 6: 96169Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER 氯吡格雷 安慰劑 RR(95%CI) ARR(95%CI) P卒中 14 (71%) 21 (108%) 07(0312) -38%(-9419) 019 Lancet Neurol 20

18、07; 6: 96169Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTERInterpretation: Immediately after TIA or minor stroke, patients are at high risk of stroke, which might be

19、reduced by using clopidogrel in addition to aspirin. The haemorrhagic risks of the combination of aspirin and clopidogrel do not seem to off set this potential benefit. This aggressive prevention approach merits further study.Lancet Neurol 2007; 6: 96169LOAD: A Pilot Study of the Safety of Loading o

20、fAspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Strokeand Transient Ischemic Attack 單中心，美國(guó)休斯敦，開放，非隨機(jī)對(duì)照，2005年開始 資料是回顧性的，非知情同意；研究資料分析：預(yù)先設(shè)定主要入選標(biāo)準(zhǔn)：18y以上，非溶栓或急性再通病人，急性缺血性卒中/TIA2） J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17(1):26-29 評(píng)價(jià)：幾乎不能作為證據(jù)的研究LOAD: A Pilot Study of the Safety of Loading ofAspirin and Clopidogrel in

21、 Acute Ischemic Strokeand Transient Ischemic Attack J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17(1):26-29 觀察組：40例無(wú)ICH病史基線NIHSS 0 6 (15%)1-5 18 (45%)6-10 9 (22%)11-15 4 (10%)16-20 1 (3%)20 2 (5%) mean: 6對(duì)照組：39例 LOAD: A Pilot Study of the Safety of Loading ofAspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Strokeand T

22、ransient Ischemic Attack 觀察組：觀察期內(nèi)：無(wú)影像學(xué)證實(shí)的ICH，無(wú)sICH1例43h后sICH（梗死1/3MCA區(qū)域） 24h內(nèi)無(wú)一例惡化，15/40有神經(jīng)功能改善7天或出院時(shí)：39/40例 無(wú) 惡化，23/40例好轉(zhuǎn)In this pilot study, loaded patients were significantly less likely to experience neurologic deterioration with antiplatelet loading (odds ratio 17.2; P0.002) compared with match

23、ed control subjects. 結(jié)論: 安全，可能降惡化，值得進(jìn)一步研究J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008, 17(1):26-29 評(píng)價(jià)：幾乎不能作為證據(jù)的研究The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis trialSummary of study designo.d. indicates once daily230 pts with recently symptomatic ( 50% carotid stenosis Screeni

24、ng Transcranial doppler ultrasound for 1h Inclusion (n=110 48%) 1 microembolic signal (MES) 二級(jí)預(yù)防研究針對(duì)大血管病變動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞 Circulation 2005;111:2233-2240 Circulation 2005;111:2233-2240The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis trialSummary of study design 主要排除標(biāo)準(zhǔn)Clinica

25、l and/or brain CT findings compatible with hemorrhagic transformation; Recent strokes with focal hypodensity in33% of corresponding MCA territory on initial CT scan or NIHSS22 阿司匹林 阿司匹林 +氯吡格雷 單用 Qualifying event within 7 days 19 (37.3) 23 (42.6) 0.686 Circulation 2005;111:2233-2240The Clopidogrel an

26、d Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis trialprimary endpoint Day 7 RRR 37.3% (9.7 - 56.5) p=0.01124 hr RRR 25.2% (-1.0 - 44.7%) p=0.078 Circulation 2005;111:2233-2240The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis trialSecondary Endpoint

27、 - Rate of embolisation 59.337.122.114.4010203040506024 hrDay 7ERR: 62.7%p 15）Danaparoid iv gtt X 7 d；7天時(shí)良好率 34 VS 28, p0.01； 90d時(shí)為陰性結(jié)果 預(yù)后良好*顱內(nèi)出血復(fù)發(fā) 治療組 75.2 83.0 對(duì)照組 73.7 1 2.9 * 預(yù)后良好：BI: 12-20；Glasgow：1-2分亞組分析：心源性腦栓塞、腔隙性腦梗死無(wú)益，可降低DVT發(fā)生 對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化患者可能有潛在益處預(yù)后良好率：68.1 VS 54.7 （P= 85: NS次要終點(diǎn)事件：mRS 01 VS 2

28、6LAD: Fraxiparin better than ASAnon-LAD: ASA better than Fraxiparin陰性結(jié)果，如果當(dāng)時(shí)將mRS作為主要終點(diǎn)，陽(yáng)性結(jié)果！幾個(gè)小規(guī)模超早期抗凝研究的提示：超早期抗凝存在獲益的可能Lancet Neurol 2007; 6: 40713早期抗凝治療AHA2007推薦意見（III，A） 不推薦對(duì)急性缺血性卒中使用抗凝，以預(yù)防早期復(fù)發(fā)、防止惡化或改善預(yù)后。如果額外的證據(jù)表明超早期抗凝治療心源性栓塞或大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死有效，這個(gè)推薦可能改變。不推薦用抗凝代替溶栓。對(duì)中度和嚴(yán)重缺血性卒中，不推薦抗凝，因?yàn)樵黾訃?yán)重ICH并發(fā)癥（III, A

29、). 對(duì)不溶栓的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，且非嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙和出血轉(zhuǎn)換者，可以進(jìn)一步開展超早期抗凝的的臨床研究。對(duì)心源性栓塞，目前不推薦早期抗凝。早期他汀治療 卒中急性期中斷他汀治療對(duì)預(yù)后的影響 主要終點(diǎn)：3個(gè)月時(shí)死亡或功能殘疾（修改等級(jí)評(píng)分mRS2） 次要終點(diǎn)：早期神經(jīng)功能減退（END）及47天時(shí)的梗死范圍24小時(shí)內(nèi)急性缺血性卒中（n=215）未使用他?。╪=126）使用他汀（n=89）突然停用他?。╪=46）確診后3天，隨機(jī)立普妥20mg/日（n=43）一次分析二次分析Neurology. 2007;69:904910中斷他汀治療組 Vs 繼續(xù)他汀治療組 不利結(jié)局 有利結(jié)局 Neurolog

30、y. 2007;69:904910P0.043P0.0001P=0.002二次分析：與未使用他汀者相比，中斷他汀治療預(yù)后更差43.51mL增加Neurology. 2007;69:904910 早期神經(jīng)功能減退(END)的患者比例：中斷他汀治療組未使用他汀組P2的患者比率： 兩組無(wú)顯著差異（58.7% vs42.1%，p=0.059）中斷他汀治療組與未使用他汀組相比：BackgroundAtorvastatin (80mg) reduces stroke recurrence by 16%1Simvastatin (40mg) reduces risk of vascular events i

31、n patients with prior stroke, and of stroke in patients with other vascular disease (RR 0.76)2ARR for statin treatment is low (NNT 112-143 for 1 year)1Statin withdrawal at the acute stage of stroke may be harmful3High Cholesterol1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-5592: Heart Protectio

32、n Study: Lancet (2002) 360:7-223: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10早期他汀治療 目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分證據(jù)小規(guī)模臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示急性缺血性卒中他汀獲益有研究提示急性缺血性卒中中斷他汀可能有害從穩(wěn)定斑塊的角度，以及大量冠心病的臨床研究，提示早期強(qiáng)化他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞及栓子清除障礙者可能更多獲益 推薦對(duì)急性缺血性卒中早期使用他汀開展臨床研究；對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，特別是動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、栓子清除障礙型或其他伴易損斑塊證據(jù)的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，建議盡早使用強(qiáng)化他汀。其他

33、非心源性腦梗死，盡早按照二級(jí)預(yù)防策略開始使用他汀。 擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療 整體看，目前缺乏支持對(duì)一般急性缺血性卒中擴(kuò)容/血漿稀釋療法、誘導(dǎo)高血壓的充分證據(jù)AHA2007：The goal is to improve cerebral blood flow to hyperperfuse potentially viable brain tissue supplied by leptomeningeal collaterals in an attempt to perfuse the ischemic penumbra. 近年一系列研究，包括多中心RCT，未能降低4周時(shí)死亡或明顯降低死

34、亡/依賴；降低3-6個(gè)月死亡、DVT、PE的趨勢(shì)。但并不明顯增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)。但這些研究并不是基于低血流動(dòng)力學(xué)改變的機(jī)制而入選 擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療 AHA2007：不推薦使用血漿稀釋，包括高血容量(擴(kuò)容)或等血容量。The only possible exception for the use of hemodilution is in stroke patients with severe polycythemia. Maintenance of a normal circulating blood volume with regulation of metabolic para

35、meters within physiological ranges is desirable.相關(guān)研究，如應(yīng)用白蛋白的國(guó)際多中心研究仍在進(jìn)行中 擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療 急性缺血性卒中的理想血壓，包括對(duì)高血壓的處理依然是有爭(zhēng)議的話題，對(duì)合并高血壓的推薦意見為GCP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持誘導(dǎo)高血壓來(lái)治療急性腦梗死一系列小規(guī)模臨床研究及初步臨床研究：藥物誘導(dǎo)的高血壓對(duì)于選擇性的急性腦梗死病人（如排除溶栓、嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重梗死相關(guān)腦水腫、近期腦出血，嚴(yán)重高血壓，等），可以改善預(yù)后。誘導(dǎo)時(shí)間：1-6天不等血壓較基線升高20-30% 擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療 NeuroFlow Cath Prom

36、ises to Save Ischemic Brains Filed under: Neurology , Radiology , Vascular Surgery 5 擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療 ASA2007：In exceptional cases, a physician may prescribe vasopressors to improve cerebral blood flow. If druginduced hypertension is used, close neurological and cardiac monitoring is recommended (Class I, Level of Evidence C) Drug-induced hypertension, outside the setting of clinical trials, is not recommended for treatment of most patients