病生第十二講肝功能不全教學(xué)課件

1、肝臟的功能 物質(zhì)代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。 分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。 參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié) 免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；處理抗原、抗體等 生物轉(zhuǎn)化: 藥物、毒物、激素等。肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病 肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy，HE)概念嚴(yán)重肝臟疾病引起的神經(jīng)精神綜合征。 繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病。 分為 4期： 同時(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE；第一期：輕微的性格及行為異常 記憶力下降，學(xué)習(xí)、定向障礙(前驅(qū)期)分

2、期與臨床表現(xiàn)第二期：嗜睡期，精神錯(cuò)亂、肌張力增高、撲翼樣震顫 (昏迷前期)肝性腦病第三期第三期：昏睡期，精神錯(cuò)亂、易怒、暴躁(昏睡期)第四期：神志喪失、不能喚醒(昏迷期) 嚴(yán)重肝病(severe liver diseases) 腦病(encephalopathy)？病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘探索HE發(fā)病機(jī)制HE發(fā)病機(jī)制 氨中毒學(xué)說 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 氨基酸失衡學(xué)說 r-氨基丁酸（GABA)學(xué)說 綜合學(xué)說氨中毒學(xué)說(ammonia intoxication)正常情況下，血氨的來源和去路保持動(dòng)態(tài)平衡腸道

3、細(xì)菌對(duì)含氮 物質(zhì)的分解 鳥氨酸循環(huán) 腎 臟 泌 氨 入肝 尿素 腎機(jī)體代謝脫氨 排出 NH3 NH4+pHpH入血排出上消化道出血高蛋白飲食血氨升高腸道細(xì)菌產(chǎn)氨增加肝硬化門靜脈淤血腎臟產(chǎn)氨肌肉腺苷酸分解代謝增強(qiáng)一、血氨增高的原因（一）氨生成增加 NH3 NH4+pHpH入血排出1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物 , ATP , 酶活性2. 門-體分流 氨繞過肝臟（二）血氨清除減少 proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liv

4、er failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation門- 體分流Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Circulation門- 體分流NH3二、氨對(duì)腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn) 1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸

5、鏈遞氫受阻；ATP產(chǎn)生（3）ATP消耗過多。（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿NH3-氨基丁酸NH32.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)成分改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常興奮性遞質(zhì): 谷氨酸、乙酰膽堿抑制性遞質(zhì): 谷氨酰胺、氨基丁酸腦功能抑 制3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbing membrane ion transport)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干擾Na+-K+-ATPase活性K+、Na+分布異常 神經(jīng)沖動(dòng)的形成、傳導(dǎo)障礙NH3中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙

6、假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙維持意識(shí)的基礎(chǔ) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 False neurotransmitter hypothesis假性神經(jīng)遞質(zhì) (false neurotransmitter, FNT) 與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可被神經(jīng)元攝取、貯存、釋放（與正常神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)），但其功能卻遠(yuǎn)比正常神經(jīng)遞質(zhì)弱的一類物質(zhì)(遞質(zhì))。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octo

7、paminegutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸 苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOLiver Failure肝衰竭Shunting門- 體分流Tyraminephenylethylamine 酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine 酪胺苯乙胺Liver failure 肝衰竭Shunting門- 體分流Tyrosine tyraminephenylalamine phenylethylamine 酪氨酸苯丙氨

8、酸酪胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)神志異常，昏迷紋狀體撲翼樣震顫提出依據(jù) 肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2) 糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善 血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasma amino acid imbalance hypothesis 血漿氨基酸分類 支鏈氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino aci

9、d, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸Healthy：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸失衡的機(jī)制(pathogenesis of AA imbalance)胰島素骨骼肌利用 BCAA 血BCAAliverfailure肝衰竭AAA降解 血 AAA胰高血糖素 分解代謝 AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA: 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障 假性神經(jīng)遞質(zhì) 血漿氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)

10、展。氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)：1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝?。o腦?。┗颊連CAA/AAA也降低；3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善。提出依據(jù)肝性腦病家兔神經(jīng)元突觸后膜上GABA受體密度增加急性肝

11、衰患者血清GABA水平比正常人高10倍 GABA學(xué)說（GABA hypothesis）主要論點(diǎn) GABA是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。 主要來源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成。肝衰時(shí)，腦內(nèi)GABA，與突觸后神經(jīng)元GABA受體結(jié)合氯離子通道開放氯離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的靜息電位處于超極化狀態(tài)突觸后抑制肝性腦病Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖1. 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短鏈脂肪酸-抑制腦能量代謝、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼

12、吸其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用當(dāng)前觀點(diǎn)（綜合學(xué)說） 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制 各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要綜合學(xué)說血氨增高胰高血糖素胰島素谷氨酰胺GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)加重氨基酸失衡FNT、5-HT正常遞質(zhì)腦內(nèi)GABA+谷氨酸肝性腦病的誘發(fā)因素 上消化道出血 高蛋白飲食 止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉劑使用不合理 輸血、感染 便秘、外科手術(shù) 氮質(zhì)血癥、酗酒 炎癥、施行門腔分流術(shù)上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？1氮的負(fù)荷過度血腦屏障通透性增強(qiáng)TNF-：血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組IL-6、高碳酸血癥、脂肪酸、飲酒鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、止痛藥腦敏感性增高嚴(yán)重肝病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂也致腦敏感性增高 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 防止便秘防治 : (一)去除誘因 (Eliminating of precipitating fa