《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)青光眼》教學(xué)課件

1、青光眼的視神經(jīng)保護(hù)第1頁，共32頁。 問題的提出 青光眼治療的最終目的在于阻止視神經(jīng)損害，保護(hù)視功能。而目前所有的青光眼治療都是針對(duì)降低眼壓進(jìn)行的。治療的靶組織僅是小梁網(wǎng)、睫狀肌和睫狀突，而忽視了視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞及視神經(jīng)。因而有相當(dāng)一部分人，雖然眼壓降到正常水平或更低，但未能阻止視神經(jīng)損害的進(jìn)展，最終失明。因此視神經(jīng)保護(hù)成了近幾年青光眼研究的熱點(diǎn)問題。第2頁，共32頁。視神經(jīng)保護(hù)的概念它是一種不考慮原發(fā)因素的情況下阻斷視神經(jīng)損傷反應(yīng)的通路和增強(qiáng)視神經(jīng)存活機(jī)制兩方面來實(shí)現(xiàn)的。即阻斷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）凋亡的途徑和增強(qiáng)RGCs存活能力。其最大優(yōu)點(diǎn)是即使病因還不清楚也可實(shí)施。第3頁，共32頁。一

2、、青光眼視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞損傷的機(jī)制（一）青光眼RGCs死亡特點(diǎn) 大量研究顯示RGCs的死亡方式是凋亡。青光眼的視神經(jīng)損害是一個(gè)慢性長期發(fā)展的過程。臨床上，青光眼病人隨著病程發(fā)展其視野缺損是特征性發(fā)展的。由此可以推測(cè)，青光眼RGCs的死亡不是所有的節(jié)細(xì)胞同時(shí)發(fā)生的一種慢性變性，而且在某一特定階段的一群細(xì)胞死亡的累加的結(jié)果，即選擇性受損過程。這正符合細(xì)胞凋亡是一種以細(xì)胞致密收縮的特征，而另一種細(xì)胞死亡類型壞死則是以細(xì)胞膨脹崩解為特征的。第4頁，共32頁。二 青光眼RGCs凋亡的機(jī)制1、機(jī)械性損傷 進(jìn)行性視杯擴(kuò)大是青光眼的主要臨床特征，他提示RGCs的死亡可能由于RGCs軸受到了損害。眼壓升高篩板區(qū)細(xì)胞

3、軸漿流受阻ATP利用障礙軸蛋白生成減少細(xì)胞正常代謝受損死亡；眼壓升高篩板組織變形篩板區(qū)軸突阻斷靶組織營養(yǎng)減少RGCs凋亡；由于非黃斑區(qū)神經(jīng)纖維進(jìn)入視神經(jīng)時(shí)靠近周邊，眼壓升高時(shí)承受壓力較大而最先受累，因而導(dǎo)致典型的青光眼視野損害。第5頁，共32頁。2、視乳頭循環(huán)障礙血液流變學(xué) 實(shí)踐證明原發(fā)開角型青光眼（POAG）和正常眼壓青光眼（NTG） 的視神經(jīng)血流速度減慢，紅細(xì)胞聚集能力增加導(dǎo)致視乳頭局部毛細(xì)血管網(wǎng)的血粘度增高從而使視乳頭、視網(wǎng)膜血流灌注減少，引起局部缺血導(dǎo)致青光眼性視神經(jīng)損害。脈絡(luò)膜循環(huán)障礙 葛堅(jiān)等通過FFA、多普勒證實(shí)，POAG患者存在脈絡(luò)膜和睫狀后短動(dòng)脈血循環(huán)障礙 第6頁，共32頁。3

4、、過量有毒物質(zhì)的產(chǎn)生興奮性毒素谷氨酸 谷氨酸毒性是青光眼RGCs死亡的密切相關(guān)因子，Dreyer報(bào)道青光眼患者的玻璃體中谷氨酸濃度是白內(nèi)障患者的2倍。在正常狀態(tài)下很快被酶降解或神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞重新攝取而清除，不會(huì)引起毒性，但在缺血缺氧、機(jī)械損傷情況下則過量產(chǎn)生，導(dǎo)致RGCs凋亡。第7頁，共32頁。一氧化氮(NO)與內(nèi)皮素(ET)NO能夠舒張微循環(huán)血管，調(diào)節(jié)眼血管的血流，參與視網(wǎng)膜的生理與病理過程。又被稱為血管舒張因子；ET是縮血管多肽，又被稱為血管收縮因子，它對(duì)青光眼視神經(jīng)損害的機(jī)理是使局部血管痙攣造成缺血性病變。正常情況下，NO與ET處于動(dòng)態(tài)平衡，一但這種平調(diào)被打破，就造成視網(wǎng)膜微循環(huán)的自主調(diào)

5、節(jié)的障礙。第8頁，共32頁。NO的主要生理作用是細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞間信息的傳遞，即第二信使；其次是舒張血管，調(diào)節(jié)血管緊張性；抑制血小板的聚集與粘附，還可作用炎癥介質(zhì)導(dǎo)致血管通透性增加。另外低濃度下(fmol,pmol水平時(shí))，NO對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用，而高濃度(nmol水平時(shí))NO對(duì)細(xì)胞有毒性損傷作用。NO對(duì)青光眼視網(wǎng)膜的保護(hù)作用表現(xiàn)在（1）舒張眼內(nèi)平滑?。ń逘羁v行?。⑿×壕W(wǎng)、Schlemm氏管，從而降低房水循環(huán)阻力，降低眼壓。(2)舒張血管，增加血管流量，降低血管阻力。（3）通過舒張毛細(xì)血管，疏通視網(wǎng)膜微循環(huán)。反之，過量的NO卻因在代謝中產(chǎn)生的自由基破壞細(xì)胞的呼吸鏈、耗竭ATP、損傷DNA，導(dǎo)致RG

6、Cs凋亡。ET與NO失衡，過量的ET使視網(wǎng)膜微血管收縮，視網(wǎng)膜缺血，也會(huì)使RGCs凋亡 第9頁，共32頁。4、神經(jīng)營養(yǎng)因子的剝奪在神經(jīng)組織生長發(fā)育過程中，大多數(shù)神經(jīng)元是依賴生長因子存活的，這些因子是小的肽類，分為神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞分裂因子（生長因子）。與RGCs關(guān)系密切的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)，它們對(duì)RGCs的生長發(fā)育起到了不同程度的營養(yǎng)作用。RGCs通過軸突與外側(cè)膝狀體進(jìn)行突觸聯(lián)系，攝取BDNF并由逆向軸漿流將其轉(zhuǎn)運(yùn)回視網(wǎng)膜，這時(shí)RGCs發(fā)生分子變化，變成必須終生依賴BDNF才能存活。升高的眼壓對(duì)軸漿流轉(zhuǎn)運(yùn)造成干擾，妨礙了BDNF流向視網(wǎng)膜，從而激發(fā)了R

7、GCs凋亡。第10頁，共32頁。CNTF是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的營養(yǎng)因子，能促進(jìn)軸突切斷后RGCs的存活。CNTF和BDNF主要促進(jìn)大RGCs的存活。CNTF和BDNF都能減少軸突切斷后RGCs的退變，促進(jìn)軸突再生和功能恢復(fù)。第11頁，共32頁。5、RGCs凋亡的基因調(diào)控由于RGCs凋亡主要是由基因調(diào)控的自主性死亡。與RGCs有關(guān)的基因是Bcl-2基因、bcl-x基因、bax基因、p53基因。bcl-2基因和bcl-x基因抑制細(xì)胞凋亡， bax基因促進(jìn)細(xì)胞凋亡。p53能抑制bcl-2的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)bax的轉(zhuǎn)錄，因而認(rèn)為p53象一個(gè)開關(guān)通過調(diào)節(jié)bcl-2和bax平衡而控制RGCs的存亡 第12頁，共32頁。

8、6、RGCs的自動(dòng)免疫作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與其它系統(tǒng)一樣在受到原發(fā)或繼發(fā)損傷后可以激發(fā)自身修復(fù)機(jī)制。目前論證T細(xì)胞通過提供神經(jīng)激素而起到視神經(jīng)保護(hù)作用，加強(qiáng)抗CNS的自身抗原的T細(xì)胞的免疫作用可有效地阻止RGCs的繼發(fā)死亡。第13頁，共32頁。青光眼的視神經(jīng)保護(hù)治療 靶眼壓盡管眼壓在某種意義上說已不能作為青光眼的定性指標(biāo)，但它畢竟是青光眼診斷、治療、預(yù)后的重要指標(biāo)。之所以不把它作定性指標(biāo)，是因?yàn)樗^的“正常眼壓”不能準(zhǔn)確代表每個(gè)人的視神經(jīng)對(duì)眼壓的耐受水平 概念 ： 能夠適合個(gè)體視神經(jīng)耐受的閾値眼壓稱之謂靶眼壓。第14頁，共32頁。靶眼壓的確定 眼壓是一個(gè)變量。個(gè)體視神經(jīng)對(duì)眼壓耐受性不同，

9、故不易確定其合適的眼壓水平，而應(yīng)密切觀察視乳頭和視野損害是否有進(jìn)展，不斷調(diào)整達(dá)到的眼壓水平。為便于臨床工作，按我多年的臨床經(jīng)驗(yàn)提一個(gè)方案供參考：第15頁，共32頁。高眼壓癥：靶眼壓可以設(shè)定為從基礎(chǔ)眼壓降低20%-35%；初期原發(fā)性開角型青光眼（POAG）：靶眼壓應(yīng)從基礎(chǔ)眼壓降低30%-35%，至少需要控制在1517mmHg，對(duì)于進(jìn)展期POAG：目前建議降至1113mmHg；第16頁，共32頁。正常眼壓性青光眼和那些視杯增大十分明顯的患者，則建議把靶眼壓設(shè)定為810mmHg。慢性閉角型青光眼最好控制在18mmHg以下第17頁，共32頁。只有把眼壓降低至靶眼壓以下才能停止或減輕視野缺損的進(jìn)一步進(jìn)展

10、，即使正常眼壓性青光眼，眼壓仍是影響視野進(jìn)展的關(guān)鍵因素 第18頁，共32頁。具有視神經(jīng)保護(hù)作用的降眼壓藥倍他洛爾（貝特舒,betaxolol,betoptics）:一種只阻滯1受體的受體阻滯劑，對(duì)呼吸系統(tǒng)無影響。阿法根（brimonidine,alphagan）:最新研制出的興奮劑。其降壓機(jī)制是抑制房水生成和增加葡萄膜、鞏膜外流。滴藥后4小時(shí)產(chǎn)生最大降壓效果，無明顯付作用。前列腺素（prostaglandins）：可產(chǎn)生持續(xù)24小時(shí)的顯著降壓效果，每晚滴1次，可使基礎(chǔ)眼壓下降20%40%。 第19頁，共32頁。RGCs的保護(hù)與再生治療青光眼的視神經(jīng)損害本質(zhì)為RGCs的凋亡及丟失?，F(xiàn)代研究證明，

11、RGCs的凋亡是可以阻止的，受損的RGCs軸可以再生并重新恢復(fù)功能。青光眼的RGCs保護(hù)主要從以下幾方面進(jìn)行：阻止凋亡的發(fā)生，包括中和凋亡激發(fā)因素及基因調(diào)控凋亡途徑；外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的應(yīng)用，如BDNF等；促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫功能；視神經(jīng)的再生或移植。第20頁，共32頁。阻止凋亡的發(fā)生1、谷氨酸拮抗劑：谷氨酸與RGCs表面的受體結(jié)合介導(dǎo)了RGCs的凋亡。消除谷氨酸對(duì)RGCs的毒性包括抑制谷氨酸的施放、抑制RGCs對(duì)谷氨酸的攝取及阻斷谷氨酸與RGCs的結(jié)合位點(diǎn)。 第21頁，共32頁。NMDA受體拮抗劑:NMDA受體拮抗劑可有效保護(hù)RGCc，青光眼/視網(wǎng)膜缺血的RGCs的損害可以被MK-80

12、1、美金剛(Memantine)、氟吡?。╢lupirtine）等顯著改善。HU-211能阻斷NMDA所激發(fā)的Ca+內(nèi)流并清除自由基；NBQX及DBQX能有效地保護(hù)RGCs。 氟吡汀、美金剛已用于臨床。鈉通道阻斷劑:代表藥物：阻斷電壓依賴性鈉通道可防止細(xì)胞內(nèi)鈉離子的蓄積，既可減少缺血后谷氨酸的釋放，還可通過Na+Ca+交換機(jī)制使鈣離子內(nèi)流減少，從而有利于RGCs存活。代表藥物：619C89。第22頁，共32頁。2、一氧化氮NO在內(nèi)科早已用于治療各種缺血性疾病，但不同NO合酶催化生成的NO對(duì)視網(wǎng)膜有雙重作用，因此NO應(yīng)用起來較復(fù)雜，不作介紹。復(fù)方樟柳堿治療缺血性眼病效果不錯(cuò)，應(yīng)用還簡單 第23頁

13、，共32頁。3、鈣通道阻滯劑:鈣通道阻滯劑通過抑制鈣離子通道和細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放而阻斷谷氨酸介導(dǎo)的培養(yǎng)RGCs的毒性反應(yīng)，同時(shí)還具有抑制自由基,增加血流和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。Bose等臨床觀察14例正常眼壓青光眼患者口服尼莫地平，發(fā)現(xiàn)空間對(duì)比敏感度明顯優(yōu)于對(duì)照組。第24頁，共32頁。4、自由基清除劑抗氧化劑自由基清除劑包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等內(nèi)源性酶系統(tǒng)及VC、VE等抗氧化的維生素。第25頁，共32頁。（二）增強(qiáng)RGCc的活力補(bǔ)充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)生長因子可刺激視神經(jīng)軸的再生，同時(shí)它們還具有神經(jīng)保護(hù)作用。目前已知的對(duì)RGCs作用肯定的神經(jīng)營養(yǎng)因子有BDNF、NGF、NF-4/5、CD

14、NF、CNTF等，以BDNF作用最強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)：單一劑量的BDNF在視神經(jīng)切斷后能挽救27%RGCs,如能將其與自由基清除劑一起使用，可挽救68%RGCs。第26頁，共32頁。（三）免疫接種Kipnis等研究發(fā)現(xiàn)一種異分子聚合物COP-1能主動(dòng)或被動(dòng)喚起T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。應(yīng)用與CNS自身抗原相似的合成多肽進(jìn)行視神經(jīng)的自身免疫，達(dá)到保護(hù)視神經(jīng)的功能，將成為視神經(jīng)保護(hù)性治療的重要方法。第27頁，共32頁。四 熱休克蛋熱休克蛋白（HSP）能提高神經(jīng)細(xì)胞的存活及增加神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受，特別是HSP70具有神經(jīng)保護(hù)功能，其功能是提高RGCs對(duì)不良刺激的耐受性，清除細(xì)胞內(nèi)變性蛋白，維持RGCs自

15、身穩(wěn)定，從而達(dá)到阻止RGCs凋亡的作用。 第28頁，共32頁。（五）視神經(jīng)的修復(fù)及干細(xì)胞移植現(xiàn)代研究證實(shí)，在一定條件下，變性的RGCs可被誘導(dǎo)產(chǎn)生新軸，新軸突無需外來物質(zhì)的干預(yù)可以自身恢復(fù)與CNS的聯(lián)結(jié)，從而恢復(fù)視神經(jīng)功能，這個(gè)過程稱為視神經(jīng)的再生及修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明可以通過神經(jīng)干細(xì)胞移植來修復(fù)受損的視神經(jīng)細(xì)胞，以代替變性的RGCs，支持RGCs的功能。不久的將來，干細(xì)胞的移植就可被用于青光眼或其它損傷性視神經(jīng)病變的治療。第29頁，共32頁。（六）基因治療 基因治療是將外源性基因?qū)肽康募?xì)胞并使其表達(dá)，從而達(dá)到治療的目的。前已述及bcl-2等“抗死亡”基因能阻止RGCs的凋亡。反映了bcl-2有潛在的治療價(jià)值 第30頁，共32頁。我們知道青光眼濾過性手術(shù)失敗的關(guān)鍵在于成纖維細(xì)胞的增殖，濾過泡瘢痕化。而轉(zhuǎn)錄因子E2F抑制與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因，如能通過轉(zhuǎn)基因的方式，轉(zhuǎn)入E2F因子于濾過泡中，則可以期望較成功的抑制濾過泡瘢痕化。還有目前通過對(duì)一些類型的青光眼分子遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)原發(fā)性先天性青光眼基因突變位點(diǎn)，如明確了基因突變的位點(diǎn)后，對(duì)高危人群行產(chǎn)前診斷，如有相關(guān)基因異常，就可通過相關(guān)的基因修復(fù)或基因替代治療，達(dá)到徹底治愈的目的，防止了青光眼患兒的出生?？傊?，隨著基因