從作用機(jī)制看LTR課件

1、從作用機(jī)制看LTRA在兒童哮喘治療中的地位07-2014-RESP-1041175-0001第1頁，共23頁。主要內(nèi)容1 白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，激素治療難以有效抑制白三烯的作用2 孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合，抑制白三烯的作用3 孟魯司特單藥或聯(lián)合治療應(yīng)用于兒童哮喘患者的療效評估第2頁，共23頁。氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因感冒病毒運動變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見哮喘癥狀: 1喘息 呼吸困難咳嗽 夜間覺醒 癥狀氣道炎癥Global Strategy for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger

2、(updated 2009).Claesson HE, et al. J Intern Med 1999; 245(3): 205-227.第3頁，共23頁。白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì)GINA 2011 指出3：半胱氨酰白三烯哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生是強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì)3. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available fr

3、om: /.).第4頁，共23頁。白三烯在哮喘氣道炎癥中的作用減少粘液運輸4. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304309.氣道上皮細(xì)胞增加粘液分泌陽離子蛋白(上皮細(xì)胞損傷)增加速激肽釋放感覺神經(jīng)C纖維平滑肌收縮和擴(kuò)張支氣管炎癥細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞)血管水腫白三烯嗜酸性粒細(xì)胞聚集第5頁，共23頁?？诜に刂委熾y以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯(n=14,2周過敏原刺激，強(qiáng)的松60*3，40*3，2083)0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治療前治療后(2w)治療前治療后(2w) 支氣管肺泡灌洗液

4、中含量, pg/ml5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953959.研究設(shè)計：一項研究共納入14名過敏性哮喘患者，患者在入組前2個月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時使用受體激動劑?；颊呓邮苓^敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強(qiáng)的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強(qiáng)的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個肺的支氣管肺泡灌洗液，過敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評估激素對花

5、生四烯酸通路的影響。一項納入14名過敏性哮喘患者的研究顯示：第6頁，共23頁?？诜に刂委熾y以有效抑制哮喘患者體內(nèi)的白三烯過敏原灌注前0.050.10.150.20.250.3(n=9) 過敏原灌注后尿中LTE4, ng/mg肌酐5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953959.對照組強(qiáng)的松* 與過敏原灌注前相比，p0.05第7頁，共23頁。ICS治療難以有效抑制哮喘患者的白三烯水平(n=11,AS,14天2欽 BID)18.720161284018.4安慰劑氟替卡松尿中LTE4, ng/mg肌酐6. OShaughnes

6、sy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.P=NS研究設(shè)計：一項隨機(jī)、雙盲、交叉研究共納入11名輕度過敏性哮喘患者，研究由2個為期14天的治療期組成，2個治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個治療期中，患者隨機(jī)接受每日2次，每次2撳ICS或安慰劑治療14天，在服用完最后一劑藥物后1小時，進(jìn)行支氣管過敏原激發(fā)。4小時后收集尿液以測定LTE4含量，第1次過敏原激發(fā)后6小時進(jìn)行第2次激發(fā)。第8頁，共23頁。哮喘炎癥治療的雙通道白三烯是哮喘的重要炎癥介質(zhì)3糖皮質(zhì)激素難以有效阻斷哮喘炎癥中的白三烯通道5-7所以，哮喘炎癥治療涉及2種通道，即白三烯通

7、道和激素敏感型介質(zhì)通道8本片由人工繪制.糖皮質(zhì)激素白三烯通道激素敏感型介質(zhì)通道3. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention (updated 2010).5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953959.6. OShaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.7. Csoma Z, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:13451349.

8、8. Peters-Golden M, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42.第9頁，共23頁。LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)中指出： 白三烯調(diào)節(jié)劑能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和支氣管痙攣LTRA可單獨應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒LTRA=白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist)9. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.

9、中華兒科雜志.2008;46:745-53.第10頁，共23頁。孟魯司特單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的發(fā)作頻率（12月4-5mg,12月）PREVIA研究12.Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.孟魯司特組(n=265)安慰劑組(n=257)研究設(shè)計：一項隨機(jī)、雙盲、平行對照研究，共納入549名2-5歲由上呼吸道感染而引起的輕度哮喘患兒，研究旨在評估孟魯司特對于由病毒誘發(fā)的間歇性哮喘患兒的療效。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機(jī)接受安慰劑（n=271）或孟魯司特4-5mg（n=278）治療12個月。主

10、要研究終點為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)。哮喘急性發(fā)作定義為：連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀且每天至少使用2次受體激動劑，或1天的口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘急性發(fā)作而住院。P0.00132%第11頁，共23頁。孟魯司特單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒吸入糖皮質(zhì)激素的使用PREVIA研究P0.02432%P0.02740%P0.36812.Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.第12頁，共23頁。孟魯司特單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒哮喘急性發(fā)作PREVIA研究 一月 二月 三月 四月 五月 六月 七月 八

11、月 九月 十月 十一月 十二月月份（按北半球標(biāo)準(zhǔn)）孟魯司特 4 mg安慰劑冬季春季夏季秋季510015哮喘急性發(fā)作的患者比例 (%)12.Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.P0.017第13頁，共23頁。孟魯司特單藥治療12周，顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒癥狀（n=131,5mg*3月）13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 2011;6(4):245-249.日間癥狀評分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動受限，各個癥狀從輕至重分為05分6個等級。夜間癥狀評分包括咳嗽、夜間覺醒次數(shù)，癥狀從輕至重分為

12、04分5個等級。研究設(shè)計：一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒，研究旨在評估孟魯司特單藥治療5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機(jī)接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg（n=89）治療12周。記錄患兒日間及夜間哮喘癥狀評分，PEF值，每周短效2受體激動劑的使用頻率，因哮喘急性加重而需計劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。*與基線相比，P0.05與安慰劑組相比，P0.05*與基線相比，P0.05與安慰劑組相比，P0.05一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示：第14頁，共23頁。孟魯司特單藥治療

13、12周，顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能*與基線相比，P0.05與安慰劑組相比，P0.05PEF：最大呼氣峰流速13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 2011;6(4):245-249.一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示：第15頁，共23頁。孟魯司特單藥治療12周，顯著減少5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒SABA的使用次數(shù)*與基線相比，P0.05與安慰劑組相比，P0.05SABA：短效2受體激動劑13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 2011;6(4):245-249.一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究

14、顯示：第16頁，共23頁。孟魯司特與ICS聯(lián)用，全面抗炎孟魯司特聯(lián)合ICS，顯著減少哮喘患兒的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù) (n=642,16周治療期0.120.100.080.060.040.020安慰劑倍氯米松200孟魯司特+倍氯米松193孟魯司特201嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（較基線改變 x 103/L）15. Laviolette M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.研究設(shè)計：一項多中心、隨機(jī)、平行分組研究包含了為期4周的單盲導(dǎo)入期（1期）和為期16周的雙盲治療期（2期），共納入642名患者，隨機(jī)接受孟魯司特+倍氯米松（n=193）

15、，倍氯米松（n=200），孟魯司特（n=201）和安慰劑治療。首要療效終點為FEV1和患者報告的日間哮喘癥狀。其他預(yù)設(shè)終點為每日按需使用的吸入性受體激動劑的變化，早晨和晚上PEFR，夜間覺醒嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。第17頁，共23頁。孟魯司特鈉不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似12.Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.P=NS第18頁，共23頁。孟魯司特不影響兒童生長速率18. Becker AB, et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800-807.研究設(shè)計：一項兩個階段、

16、包括16周安慰劑導(dǎo)入期和56周雙盲治療期的研究，360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘患兒接受以下治療中的1種：孟魯司特咀嚼片5mg每日一次，吸入性倍氯米松200g每日2次，或安慰劑。主要研究終點為線性生長率（線性生長率是指相對于原身高的生長變化）。P=NS P0.001* 第19頁，共23頁。小結(jié)白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，激素治療難以有效抑制白三烯的作用，孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合強(qiáng)效抗炎國內(nèi)外指南一致推薦，白三烯受體拮抗劑為兒童輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑孟魯司特單藥或聯(lián)合治療兒童哮喘療效顯著孟魯司特具有良好耐受性，不影響兒童的生長速率孟魯司特一天一次口服，兒童依從性更好 全球兒科哮喘控制藥

17、物銷售第一品牌a自1998年來在全球處方的兒童患者數(shù)達(dá)58,000,000名ba IMS Health, MIDAS Prescribing Insights, MAT December 2011, IMS Health Incorporated. All rights reserved.b 3rd party analysis of IMS data including ages 6 months to 18 years. IMS Midas Sales, IMS National Disease and Therapeutic Index (NDTI) and Thomson Reuter

18、s MedStat, IMS data accessed June 2011. All rights reserved.第20頁，共23頁。順爾寧(孟魯司特鈉):口服劑型，一天一次第21頁，共23頁。順爾寧 (孟魯司特)簡明處方資料僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀通用名稱 孟魯司特鈉顆粒；孟魯司特鈉咀嚼片規(guī)格 顆粒劑型：0.5g:4mg(以孟魯司特計)。咀嚼片劑：5mg，4mg (以孟魯司特計)。適應(yīng)癥 適用于1歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀(2歲至14歲兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎)用法用量 顆粒劑：1歲至2歲兒童哮喘患者以及2歲至5歲兒童哮喘和/或過敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。咀嚼片：2至5歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(4mg)；6至14歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(5mg)。藥物相互作用 本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物